נוגדנים לקרדיוליפין - Anticardiolipin antibodies

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
נוגדנים לקרדיוליפין
Anticardiolipin antibodies
מעבדה	אימונולוגיה
תחום	סרולוגיה, מחלות אוטואימוניות, קרישיות-יתר
טווח ערכים תקין	רמה נוגדנים מסוג IgG הנמוכה מ-23 מיקרוגרם למיליליטר, או רמת נוגדנים מסוג IgM ו-IgA הנמוכה מ-11 מיקרוגרם למיליליטר, נחשבים תקינים. בשיטת המיהול תחום ערכי הנורמה הוא כדלקמן: לגבי אימונוגלובולינים מסוג IgG או IgA מיהול שווה או נמוך מ-1:15, נחשבת תוצאה שלילית; מיהול בין 1:15-1:40, התוצאה נחשבת חיובית חלשה; מיהול בין 1:40-1:80, התוצאה נחשבת חיובית; מיהול הגבוה מ-1:80, התוצאה נחשבת חיובית חזקה. לגבי IgM - מיהול נמוך או שווה ל-1:10, התוצאה נחשבת שלילית; מיהול שבין 1:10-1:40, התוצאה נחשבת חיובית חלשה; מיהול שבין 1:40-1:80, התוצאה נחשבת חיובית; מיהול שמעל 1:80, התוצאה נחשבת חיובית חזקה.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

מדידת נוגדני אנטי-קרדיוליפין (בעיקר מסוג IgG ו-IgM) מתבצעת כדי לסייע בהבנת הנטייה לקרישיות-יתר, להבנת הסיבה להפלות חוזרות, או כחלק מהבירור של התסמונת האנטי-פוספוליפידית. בדיקת נוגדנים לקרדיוליפין יכולה להידרש בהופעת תסמינים המרמזים לאירוע פקקתי, כגון נפיחות וכאב בגפיים התחתונות העלולה להתפרש כ-DVT, קוצר נשימה העלול להתפרש כתסחיף ריאתי, או כאבי ראש בלתי מוסברים. בדיקה זו היא חלק מפאנל של בדיקות לבירור הפרעות פריון באישה, פרה-אקלמפסיה, פיגור התפתחותי של העובר, אירוע בלתי מוסבר של לידת תינוק מת, והיא מתבצעת ביחד עם בחינת לופוס אנטיקואגולנט כמעקב במקרים של תוצאה של מבחן PTT מוארך, או מקרים של תרומבוציטופניה. בדיקת נוגדנים לקרדיוליפין יכולה להידרש בנבדק שהתקבלה אצלו תוצאה חיובית של מבחן VDRL/PRP לנוכחות עגבת. הריאגנטים המשמשים למבחן עגבת מכילים פוספוליפידים ויכולים לגרום לתוצאה חיובית כוזבת באלה עם נוגדנים לקרדיוליפין.

בסיס פיזיולוגי

תסמונת נוגדנים לפוספוליפידים (APLA או antiphospholipid antibodies)

נוגדנים לפוספוליפידים הם נוגדים עצמיים הפועלים נגד הפוספוליפידים של הגוף (שהם חלק מקרום התא) או נגד חלבונים הנקשרים לפוספוליפידים. שני הנוגדנים הידועים ביותר הם נוגדנים לקרדיוליפין ו-lupus anticoagulant, אך גם נוגדנים אנטי בטא-2-גליקופרוטאין. נוגדים לפוספוליפידים יכולים להימצא ב-50% מילדים עם SLE, אך הם מתגלים גם במחלות אוטואימוניות אחרות, בזיהומים שונים וכן באחוז קטן של ילדים ללא כל מחלה אחרת. חלק ממקרי הפקקת בעיקר בגיל הצעיר, נגרמים עקב הנוגדנים נגד-פוספוליפיד. לעיתים ניתן לבצע גם בדיקת נוגדנים כנגד פוספטידיל-סרין, בנוסף לנוגדנים כנגד הפוספוליפידים האחרים כדי לקבל מידי חיוני נוסף.

נוגדנים אלה מגבירים את הנטייה לקרישה בתוך כלי הדם, והם קשורים למספר מפגעים תרומבוטיים בעורקים ו/או הורידים, תרומבוציטופניה, כאבי ראש מיגרנוטיים, אפילפסיה, וכתמים סגולים בעור-Livedo reticularis. הופעת הקרישים שכיחה במוח, ויכולה לגרום לאירוע מוחי. אזורים אחרים בהם הקרישים שכיחים הם ורידי הרגליים והכליות. כשמופיע קריש בגוף יחד עם מציאת נוכחות נוגדן לפוספוליפידים, המצב נקרא "תסמונת אנטי-פוספוליפידית".

נוכחות נוגדנים לפוספוליפידים חשובה במיוחד בנשים הרות, כי הם מפריעים לתפקוד השליה. קרישים אשר מתפתחים בכלי הדם של השליה יכולים לגרום להפלה מוקדמת (ספונטאנית), גדילה איטית בעובר, פרה-אקלמפסיה ולידת עובר מת. חלק מהנשים עם נוגדנים לפוספוליפידים מתקשות להרות. מרבית הילדים עם נוגדנים לפוספוליפידים אינם סובלים מאירוע תרומבוטי. כאשר קובעים את האבחנה של תסמונת אנטיפוספוליפידית (בילדים שעברו אירוע של פקקת) הטיפול העיקרי הוא בדילול הדם בשיטה המקובלת על ידי קומאדין, בתלות בחומרת התופעות וסוג הפקקת, בעורק או בווריד.

תסמונת הנוגדנים לפוספוליפידים (להלן APS) נחשבת לגורם חשוב ומרכזי לסיבוכים של פקקת ותסחיפים בהיריון, אך גם לתרחישים קליניים אחרים. בשנת 1999 התפרסמו "הקריטריונים של Sapporo" לזיהוי מעבדתי של תסמונת זו, שעודכנו בשנת 2006 במה שקרוי ה"קריטריונים של Sydney", ובשנת 2009 עודכנו קריטריונים אלה פעם נוספת.

פוספוליפידים המכילים שיירי פוספאט שמקנים להן מטען שלילי, הם בעיקר מרכיבים ממברנאליים הנמצאים בכל תאי הגוף, אך גם קשורים לחלבוני מערכת הקרישה. כמו במצבים אוטואימוניים בהם מערכת החיסון העצמי תוקפת רכיבים נורמאלים של הגוף, נוצרים בתסמונת ה- APS נוגדנים כנגד פוספוליפידים, שעלולים לגרום לקרישיות-יתר משום שהם פוגעים בתפקוד החלבונים המנטרלים את גורמי הקרישה, אך גם יכולים להאריך את משך פעולת גורמי הקרישה. אם תופעה זו מבודדת ועצמונית ואינה מהווה חלק ממחלה אוטואימונית כללית, היא תוגדר כתסמונת אנטיפוספוליפיד ראשונית, אך כאשר התופעה היא חלק מתחלואה סיסטמית אחרת, ההתייחסות אליה היא כאל תסמונת APS משנית.

תסמונת הנוגדנים לפוספוליפידים היא מחלה אוטואימונית, אך למרות שמציאות נוגדנים עצמיים אלה תוארה לראשונה בשנת 1983 ב-British Medical Journal על ידי Hughes, עדיין יש התלבטויות לגבי סוגי בדיקות המעבדה שיש לבצע. מרתק לעבור על ההתפתחות ההיסטורית של גילוי APS, ולבחון את התצפיות המוקדמות שתוארו קודם הופעת מאמרו של Hughes.

בשנת 1907 היה זה Wasserman שפיתח את שיטה אימונולוגית (complement fixation) לגילוי עגבת, שיטה הקרויה על שמו, תוך שהוא השתמש בתור אנטיגן שהוא כינה reagin, מפוספוליפידים שהוא הפיק מתמצית saline של כבדי עוברים שהשיג מהפלות כתוצאה ממחלת עגבת מוּלדת (congenital syphilis). וסרמן לא ידע בשעתו שה-reagin בו השתמש לא היה אלא פוספוליפיד אניוני, עובדה שפורסמה רק ב-1941, ואז גם קיבל פוספוליפיד זה את הכינוי cardiolipin, כיוון שהוא בּודד גם מרקמת שריר הלב של בקר.

כיוון שבאותן שנים התבצעו טסטים סרולוגיים רבים לגילוי עגבת שהייתה נפוצה אז, התברר שהייתה תת-אוכלוסייה של נבדקים, שחלקם אובחנו בטעות כחולים בעגבת, אם כי איש מהם לא הראה בפועל את הסימנים הקליניים של המחלה. בשנת 1952 פרסמו Moore ו-Mohr ב-JAMA מאמר שזכה לתהודה רבה, בו דווחו על כך שאותם נבדקים שזוהו בטעות כחולים בעגבת, לקו או במחלות מידבקות אחרות ללא כל קשר לעגבת, או כאלה שאובחנו בדיעבד עם לופוס (SLE), או עם מחלות אוטו-אימוניות אחרות.

באותה עת (1952) פרסמו קונולי והרטמן תצפית לפיה בדמם של מספר חולים עם לופוס נמצא חומר מעכב לא ספציפי שהאריך את זמן הקרישה, ובשנת 1959 העלה Loeliger את ההשערה שהגורם בדמם של אלה עם זמן קרישה ארוך מהרגיל הוא בכלל פקטור II או פרותרומבין. מאמר מכונן של Bowie התפרסם בשנת 1963, ובו הם תארו לראשונה את הקשר הפרדוקסאלי בין אותו חומר-נוגד-קרישה (anticoagulant) דווקא עם מצבים המעודדים יצירת פקקת (thrombosis) ולאו דווקא עם מצבי דימום-יתר, לכאורה דבר והיפוכו. בשנת 1969 היה זה Lechner שתיאר "מעכב קרישה מסוג חדש" שדווקא קשור להופעת פקקת ומוות תוך רחמי של עוברים. אך רק בשנת 1972 היו אלה Feinstein ו-Rapaport שטבעו את המושג "Lupus anticoagulant" לגבי "מעכב המכוון כנגד פוספוליפידים השייכים למערכת קרישת הדם".

כאן צריך לסייג ולציין שרוב האנשים שבדמם נמצא אותו lupus anticoagulant, כלל לא סבלו מ-lupus, ולכן שם זה אינו מדויק, והוא השתייר בתודעה בעיקר מסיבות היסטוריות, בעוד שהשם הנכון יותר הוא אמנם "נוגדנים אנטי פוספוליפידים", אך חשוב יותר להדגיש שפעילותם האנטי-קואגולנטית של נוגדנים אלה היא תופעה המודגמת in vitro, כאשר הם מאריכים את זמן ה-PTT או את זמן ה-PT, בעוד שבגוף האדם (in vivo) הם דווקא מפריעים לתפקוד של חלבונים המשמשים "בלמים" של מערכת הקרישה, וכך הם מטים אותה לכיוון של קרישה מוגברת. בשנת 1983 פיתח Harris שיטת RIA לזיהוי נוגדנים כנגד cadiolipin, ובשנת 1985 הוא פיתח שיטת ELISA לאותה מטרה.

שימוש בשיטות אלה בבדיקת אוכלוסיות גדולות של חולים עם SLE, הראה שאותן תת-קבוצות בקרב חולי לופוס, שנמדדה אצלם רמה גבוהה יותר של נוגדנים לקרדיוליפין, היו גם אלה עם שיעור גבוה יותר של מקרי פקקת או של אירועים קשים בהיריון. ממצאים אלה הובילו לתיאור הראשון של תסמונת אנטיקרדיוליפין, שבהמשך ההתייחסות אליה הייתה כאל "תסמונת אנטי פוספוליפידים".

אחד הממצאים המפתיעים ביותר בנושא זה בתחילת שנות ה-90, היה זה שפעילות הנוגדן לקרדיוליפין ברוב אלה עם תסמונת הנוגדנים לפוספולידים תלויה בנוכחות של חלבון המשמש כקו-פקטור. נמצא שהנוגדנים לקרדיוליפין אינם מכוונים רק כנגד קרדיוליפין, אלא גם כנגד חלבון חד- שרשרתי במשקל מולקולארי של 50 אלף דלטון, שיש לו נטייה להיקשר לפוספוליפידים אניוניים, והידוע כ-β2GPI או β2 glycoprotein I (וכן כ-apolipoprotein H). מחקרים מאוחרים יותר גילו שלא כל הנוגדנים לקרדיוליפין היו תלויים ב-β2GPI, וממילא שההשפעה נוגדת הקרישה של נוגדנים לקרדיוליפין במבחנים in vitro, הייתה תלויה בנוכחות β2GPI רק באלה מהנבדקים הסובלים ממחלה אוטואימונית, בה בשעה שבנבדקים עם מחלות מידבקות הפעילות האנטי-קואגולנטית של הנוגדנים לקרדיוליפין, אינם תלויים ב-β2GPI.

הסיבה האמיתית להופעת APS אינה ברורה באופן מוחלט והיא נובעת כנראה ממגוון גורמים. תסמונת APS יכולה להיות קשורה לרקמות ואיברים רבים בגוף, והיא מאופיינת על ידי נוכחות של אוכלוסיות הטרוגניות של נוגדנים כנגד חלבונים הקושרים פוספוליפידים. APS מאובחנת במחלות אוטואימוניות שונות, אך גם במטופלים המקבלים תרופות אנטי אפילפטיות, או תרופות לטיפול בהפרעת קצב דוגמת פרוקאינאמיד, או תרופה אנטי פסיכוטית ותיקה דוגמת כלורפרומאזין. לעיתים מגלים APS בילדים שעברו לאחרונה מחלה נגיפית, במבוגרים עם מחלות זיהומיות דוגמת HIV, מלריה, הפטיטיס, תסמינים של נגיפי parvo, או עגבת, באנשים עם מחלות ממאירות, ובאלה עם מחלה אוטואימונית סיסטמית כגון לופוס. אך בהחלט לא נדיר למצוא נוגדנים לפוספוליפידים לעיתים בנבדקים ללא כל תסמינים ולכאורה בריאים.

בשנת 1999 התפרסמו כאמור הקריטריונים שהתפרסמו בעקבות כינוס Sapporo ביפן, אך בשנת 2006 הוצע בסידני עדכון הקריטריונים לאבחנת תסמונת אנטי פוספוליפידית. לפי עקרונות סידני תסמונת אנטי פוספוליפידית מוגדרת כאשר מתקיימים לפחות קריטריון קליני אחד וקריטריון מעבדתי אחד, כאשר הקריטריונים הקליניים מתחלקים לשניים:

1. אפיזודה קלינית אחת או יותר של פקקת עורקית, ורידית או של כלי דם קטן בכל רקמה או איבר, המוכחת על ידי הדמיה או בהיסטופתולוגיה.
2. תחלואה הריונית-מיילדוּתית שבאה לביטוי באחת מהתרחישים הבאים:
   1. מות עובר אחד לפחות בעל מורפולוגיה תקינה בשבוע 10 או לאחר מכן.
   2. לידה מוקדמת אחת לפחות של יילוד בעל מורפולוגיה תקינה לפני השבוע ה-34 כתוצאה מאקלמפסיה (רעלת היריון)חמורה או אי ספיקה שלייתית.
   3. שלוש ויותר הפלות עצמוניות לא מוסברות לפני השבוע העשירי (כאשר נשללו סיבות אנטומיות, הורמונאליות, או כרומוזומליות אימהיות/אבהיות).

הקריטריונים המעבדתיים מתחלקים לאלו

1. נוכחות לופוס אנטיקואגולנט לפחות בשתי בדיקות בהפרש של 12 שבועות.
2. נוגדני אנטיקרדיוליפין (aCL) מסוג IgG ו/או IgM בטיטר בינוני-גבוה (מעל 40 יחידות או מעל אחוזון 99) בשתי בדיקות לפחות, בהפרש של לפחות 12 שבועות, שנמדדו בשיטת ELISA.
3. נוכחות נוגדנים מסוג IgG או IgM כנגדβ2GPI, בטיטר בינוני-גבוה (מעל אחוזון 99) בשתי בדיקות בהפרש של לפחות 12 שבועות, שנמדדו בשיטת ELISA.

נוכחות של נוגדנים כנגד פוספוליפידים ללא קרישי דם או עדות לסיבוכי היריון אינה מצביעה בהכרח על קיום התסמונת, שכן הנוגדנים האמורים מופיעים גם באוכלוסייה בריאה, בשיעורים שבין 1%-2%. השיעור עולה עם הגיל ולכן אין בודקים נוכחות הנוגדנים האלה ללא סיבה קלינית.

בדיקת הנוגדנים, תעשה בכל מקרה בתרחישים הבאים

1. חולים ללא גורמי סיכון שפיתחו פקקת ורידים עמוקה - DVT.
2. חולים עם אירועים חוזרים של DVT, אף אם יש להם גורמי סיכון.
3. אלה שעברו אירוע מוחי מעל גיל 50 שנה להם בעיה עורקית היקפית.
4. כל אדם המאובחן עם זאבת (לופוס).
5. כל אישה שבדיעבד התברר שעברה בעבר 3 הפלות רצופות, ויש אף בודקים גם כל אישה שעברה הפלה אחת בעבר בשל המודעות הרבה יותר לתסמונת הזו.

מבחן Lupus anticoagulant

זהו מבחן המשתמש בלפחות שני מבחני קרישה הרגישים לפוספוליפיד, שהרי קיימת הטרוגניות רבה בנוגדנים העצמיים במחלה כנגד החלבונים הנקשרים לפוספוליפיד. באופן כללי, הפציינט מציג בתמונה ההתחלתית aPTT ארוך (Activated Partial Thromboplastin Time), ויש לבחון האם הסיבה לכך היא הנוגדן לפוספוליפיד או שמא חוסר בפקטור קרישה. כדי לבחון זאת, מערבבים את הנסיוב של החולה עם פלזמה תקינה שמכילה את כל פקטורי הקרישה ביחס של 1:1 - אם ה-aPTT עדיין ארוך, נראה שאין בעיה בפקטורי הקרישה, ולכן יש להוכיח שהעיכוב בקרישת הדם נובע מנוגדן לפוספוליפיד. לצורך זאת מוסיפים פוספוליפיד, ואם בעקבות הוספתו יתקצר זמן ה-aPTT, יש אבחנה חיובית ל- APLA. הנוגדן lupus anticoagulant מנבא אירועים קרישתיים-פקקתיים יותר מאשר anti cardiolipin- ככל שטיטר הנוגדנים של החולים יותר גבוה כך עולה הסיכון לאירוע פקקתי.

ניתן להזמין בדיקת נוגדנים לקרדיוליפין ביחד עם בדיקת לופוס אנטיקואגולנט, לסייע בבירור הסיבה לתוצאה של aPTT מוארך, בעיקר אם הנתונים הקליניים מצביעים על אפשרות שלנבדק יש SLE או מפגע אוטואימוני אחר. אם תוצאות מבחנים אלה מתקבלים תקינים, אך הממצאים הקליניים עדיין קיימים, יש לבצע בדיקת נוגדנים מסוג IgA אנטי-קרדיליפין. אם לעומת זאת, מתגלה רמה מוגברת של אחד או יותר מסוגי האימונוגלובולינים לקרדיוליפין, יש לחזור על הבדיקה כעבור 6 שבועות, כדי לבחון את סטאטוס נוגדנים אלה. אם בנבדק עם מחלה אוטואימונית ידועה, דוגמת SLE, לא נמצאים נוגדנים לקרדיוליפין, יש לחזור על הבדיקה מקץ חודשים אחדים שכן נוגדנים אלה יכולים להתפתח בהדרגה. אפשרות אחרת לחסר בנוגדנים לקרדיוליפין בנבדקים האמורים, היא מצב של דלקת או השפעה תרופתית שעלולים למנוע הופעת נוגדנים אלה.

תסמיני התסמונת האנטי-פוספולידית

מעבר לסיבוכים שהוזכרו לגבי תסמונת אנטי-פוספוליפידית, בהיווצרות קרישי דם או בסיבוכי היריון, נמצא מקרים של פקקת של ורידים עמוקים - DVT ותסחיף ריאתי(PE), וכן אירועי שבץ כתוצאה מפקקת עורקים. כן עלולים למצוא באלה עם APS מחלת לב מסתמית הכוללת וגטציות, שהם קשריר (nodule) המורכב מפיברין וטסיות-דם, המופיעים על האנדוקרדיום או על מסתמי הלב, ומפריעים בתפקודם, מצב שכיח בתסמונת אנטי פוספוליפידית גם ללא קשר ללופוס. ממצאים שכיחים נוספים (למרות שאינם מהווים חלק מההגדרה של תסמונת זו) הם תרומבוציטופניה השכיחה יותר בנוכחות לופוס, אנמיה המוליטית, מחלות לב מסתמיות, ו- livedo reticularis (תסמונת עורית המופיע כשרטוט סגלגל של כלי דם נימיים בעיקר על פני הגפיים התחתונות), וכן פגיעה כלייתית בגלל קרישי דם קטנים בכליה. לחלק מהמטופלים יש כאבי ראש ומיגרנות, ונגעים של החומר הלבן במוח (הנצפים ב- MRI) העלולים להביא לירידה בתפקוד הקוגניטיבי.

ברבות מההפרעות הקרישה הגנטיות, הפרעת הקרישה ספציפית לכלי דם מסוימים, בעוד שב-APS הפרעת הקרישה אינה ספציפית, ויכולה להיות עורקית או וורידית. מחקרים אחדים הראו כי הנוגדנים מפריעים למרכיבים רבים מאד של מערכת הקרישה: סביר להניח כי הנוגדן כנגד β2GPI יוצר דימרים ומפעיל פקטורים שונים של מערכת הקרישה, באמצעות קישור לאנדותל, לטסיות, מרכיבי מערכת הקרישה ושפעול של מערכת המשלים, מה שיכול להסביר את הפתוגנזה של הפלות חוזרות.

באופן כללי, הקשר בין APS להפלות חוזרות יכול להיות מוסבר במספר מנגנונים

1. הנוגדנים פועלים על גורמי קרישה או על תאים אנדותליאלים ובכך מחישים יצירת פקקת בכליה הדם בשליה;
2. הנוגדנים פועלים ישירות על תאים טרופובלסטים ומעכבים את תהליך ההשרשה;
3. הנוגדנים מהווים רק סמנים לתהליכים אימונולוגיים אחרים המזיקים למהלך ההיריון.

כאמור הנוגדנים האנטי פוספוליפידים הם בעלי מספר השפעות מעודדות קרישה, בהיקשרם לחלבוני פלזמה מסוימים, דוגמת C ,protein S protein, prothrombin ו-annexin, שהם עצמם קשורים לפוספוליפידים אניוניים. חלבונים אלה מעורבים בבקרת תהליך קרישת הדם, וקישורם על ידי נוגדנים לפוספוליפידיים מעכב פעילות זו. הנוגדנים הפוספוליפידיים אחראים, נוסף על כך, לשפעול תאי אנדותל וכן לשפעול וצימות של טסיות. נוגדנים לקרדיוליפין נכרכו גם עם רמות מופחתות של prostacyclin, הידוע בפעולתו המעכבת צימות של טסיות.

טיפול בתסמונת APS

לאנשים עם תסמונת זאת מומלץ להימנע מהמצבים הבאים: שכיבה ממושכת, טראומה, ניתוחים, טיסות ממושכות, עשן סיגריות, השמנת יתר, נטילת גלולות למניעת היריון, ונטילת הורמונים חלופיים. הטיפול הרפואי ניתן על פי נתונים קליניים ונתוני מעבדה: כללית, באלה להם טיטר גבוה של נוגדנים, אך ללא תסמינים קליניים אין המלצה גורפת לטיפול בקומאדין, אולם קיימת המלצה לטיפול מונע בהפארין קטן- מולקולארי (LMWH) כגון קלקסן לקראת פרוצדורות ניתוחיות כדי למנוע אירועים פקקתיים. יש הממליצים לטפל באספירין כאשר טיטר הנוגדנים גבוה, אך לכך אין הסכמה כללית שכן לא הוכח שהוא מונע אירועים פקקתיים. פרט לכך, קיימת המלצה להוריד גורמי סיכון, כגון הפסקת נטילת גלולות למניעת היריון, הפסקת עישון, וטיפול מונע לפני עליה למטוס (קלקסן). גם טיפול על ידי פרדניזון משמש לדיכוי הפעילות החיסונית והדלקתית במטופלים עם APS. אלה מהם עם SLE ותסמונת נוגדנים אנטי-פוספולידים, יש המטפלים ב-Hydroxychloroquine המספק על פי דיווחים אחדים הגנה בפני יצירת קרישי דם.

לעומת זאת, באלה עם תסמינים קליניים בהם נמצאו נוגדנים בטיטר גבוה, קיים סיכון גבוה לאירוע קרישה נוסף, ולכן על החולה ליטול טיפול אנטי- קואגולנטי באופן קבוע, כאשר מתחילים בהפארין עוברים לנטילת קומאדין עד הגעה ל- INR מקובל. אם על אף הטיפול מתרחשים אירועי פקקת נוספים, מטפלים באספירין בנוסף. באלה עם הצורה הקטסטרופאלית של המחלה, ניתנים נוגדי קרישה, סטרואידים או מבצעים החלפת פלזמה (פלזמפרזיס) על מנת להמעיט את רמת הנוגדנים. מטופלים עם התסמונת בהם מאובחנת תרומבוציטופניה, לא מטופלים כל זמן שספירת הטסיות היא מעל 50,000 לממ"ק, אך אם היא יורדת מתחת ל-50,000- טסיות מטפלים בסטרואידים, עירוי של אימונו-גלובולינים לווריד (IVIg), נותנים תרופות המדכאות את מערכת החיסון דוגמת ציקלוספורין או אימוּרן, ולעיתים אף מתבצעת כריתה של הטחול.

היבטים של תסמונת אנטי פוספוליפידים בהיריון

סקירת מטה-אנליזה שכללה יותר מ-13,000 נשים הראתה כי נוגדנים אנטי פוספוליפידיים שכיחים יותר בקרב נשים עם הפלות חוזרות מאשר בנשים בריאות (20% לעומת 5%, בהתאמה). ממצאים פתולוגיים שמקורם בשליות של נשים עם תסמונת אנטי פוספוליפידית, תומכים בדעה שפקקת ובעקבותיה מצב של אי ספיקה שלייתית, הוא המנגנון העיקרי האחראי לסיבוכי ההיריון הקשורים בתסמונת זו.

נמצא קשר בין רמות נמוכות של החלבון annexin v בסיסי השלייה בנשים עם תסמונת זו להפלות חוזרות. החלבון annexin v נקשר לפוספוליפידים אניוניים, ומנטרל אלמנטים המסייעים לקרישה על פניהם. נוגדנים אנטי פוספוליפידיים יכולים לגרום להפחתה ברמות Annexin v, ועל ידי כך להגביר נטייה לפקקת בסיסי השליה. אך יש מנגנונים אחרים העשויים להיות מעורבים בפתוגנזה, כמו האפשרות שנוגדנים אנטי פוספוליפדיים עשויים להפריע לתהליך ההשרשה, ביניהם עיכוב הפרשת human human chorionic gonadotropin או hCG.

התנהלות הריונות עם תסמונת אנטי פוספוליפידית - נשים עם תסמונת APS חוששות לקראת ההיריון מתוך ידיעת הסיבוכים האפשריים. ייעוץ טרום הריוני צריך להדגיש שהתנהלות נכונה מביאה לסבירות של עד 80% להיריון ולידה תקינים, תוך הדגשה שאכן קיימת עלייה בסיכון לסיבוכים כרעלת היריון, לידה מוקדמת וסיבוכי פגות, וכן אירועי פקקת בהיריון ובמשכב הלידה. צריך להקפיד לקחת פרופיל אנטי פוספוליפידי מלא כולל בדיקות חוזרות לפחות לאנטי קרדיוליפין וללופוס אנטי-קואגולנט עוד לפני ההיריון. במהלך ההיריון מומלץ מעקב מוקדם במסגרת מרפאת היריון בסיכון גבוה, ולבצע ניטור תכוף של לחץ דם ורמת חלבון בשתן, בעיקר החל בטרימסטר שני, כמו גם ניטור עוברי תכוף ומעקב גדילה. דופלר של עורקי הרחם בין שבועות 20–24 הוכח כיעיל לחיזוי סיבוכי היריון כרעלת היריון ואי ספיקה שלייתית. במשכב הלידה ולאחריו הסיכון לתסחיף פקקתי הוא מוגבר. יש לחדש טיפול באספירין וב-LMWH, החל מ-12 שעות לאחר הלידה, למשך 6 שבועות. אישה שטופלה קודם להיריון בקומאדין, אמורה לחדש את הטיפול במקביל לטיפול ב-LMWH עד להשגת INR=1.5.

הטיפול בתסמונת אנטי פוספוליפידית במהלך היריון

מטבע הדברים אינספור מאמרים התפרסמו בנושא חיוני זה, כאשר המסקנות לגבי טיפולים המומלצים כמו גם המינונים שונים, רבות. אם לסכם בזהירות המלצות אלו, הרי שאם הייתה רק הפלה אחת לפני שבוע 10, גם אם לאישה נוגדנים חיוביים, אין הצדקה לטיפול, אם כי במקרים רבים ניתן אספירין. אם לעומת זאת היו מספר הפלות חוזרות לפני שבוע 10, ניתן קלקסן במינון מניעתי ואספירין, כאשר הטיפול ממשיך עד 6 שבועות לאחר הלידה (הטיפול מעלה את שיעור לידות החי ב־80% בערך). אם האישה סבלה בעבר מהפלות חוזרות יחד עם אירועי פקקת, יינתן במהלך ההיריון clexane במינון תרפויטי ואספירין, ולאחר ההיריון תטופל האישה בקומאדין. ובאישה עם רקע של פקקות אך ללא הפלות קודמות, יינתן טיפול בקלקסן במהלך ההיריון שיבוא במקום קומאדין שניתן לה קודם לכן.

הטיפולים התרופתיים השונים בהיריון במקרים של :APS במספר מחקרים קליניים בתחילת שנות ה-90 השוו אספירין כטיפול יחיד לפלצבו בהריונות עם תסמונת אנטי פוספוליפידית. לא הודגם יתרון לאספירין על פני אינבו. לעומת זאת, במחקר משנת 1996 השוו אספירין 81 מ“ג כטיפול יחיד לטיפול משולב באספירין והפארין שלם (unfractionated heparin), ונצפה יתרון לטיפול המשולב. בעבודות אלה ניתן הפארין במינון של 5,000 יחידות פעמיים ביום.

אכן המקרים האמורים, הביאו לבחירת הטיפול המשולב בהפארין ובאספירין במינון נמוך כטיפול הבחירה בנשים עם תסמונת אנטי פוספוליפידית בהיריון. מנגנוני פעולה שהועלו לגבי השפעת הפארין בטיפול בהפחתת אובדני היריון בנשים עם תסמונת אנטי פוספוליפידית, כוללים את היותו נוגד קרישה (אנטי-תרומבין), ומפחית את יכולת קישור של הנוגדנים האנטי פוספוליפידיים, וכן את השפעתו כנוגד דלקת, ותומך בהשרשה. במקרים מעטים, כגון הפלות נשנות שאינן מגיבות על טיפול נוגד קרישה, יש מקום לשקול טיפול מווסת מערכת חיסון, כלומר טיפול שמטרתו שינוי ריכוז הנוגדנים נגד הפוספוליפידים והשפעתם. מטרה זו עשויה להיות מושגת בחלק מן המקרים בטיפול של עירוי נוגדנים לתוך הווריד-IVIG, אם כי מחקרים אחרונים לא מצביעים על יתרון לטיפול ב-IVIG בהשוואה לטיפול באספירין והפארין.

פענוח תוצאות הבדיקה

טיטר מוגבר של נוגדנים לפוספוליפידים מוצאים לעיתים קרובות במפגעים אוטואימוניים, דוגמת לופוס (SLE) (ב-50% עד 60% מהמקרים), וכן הם יופיעו ביחד עם נוגדנים אנטי-פוספולידים אחרים כמו לופוס אנטיקואגולנט. ניתן למצוא נוגדנים לקרדיוליפין באופן זמני בנבדקים עם מחלות אוטואימוניות כמו דלקת מפרקים שגרונתית, סקלרודרמה ומחלת Behçet, בנבדקים עם הדבקות בקטריאליות (דוגמת עגבת) או נגיפיות חריפות דוגמת הפטיטיס, נשאי HIV/חולי AIDS, הדבקות טפיליות כמלריה, במצבים ממאירים אחדים, או בטיפולים תרופתיים אחדים כמו ב-phenytoin ,quinine ,hydralazine ,cocaine‏ ,penicillin ו-procinamide. כן ניתן למצוא רמה מוגברת של נוגדנים לקרדיוליפין באופן אסימפטומתי ב-2% מהאוכלוסייה הכללית, וב-3-4% בנבדקים בגיל המתקדם. לעיתים מוצאים נוגדנים מוגברים לפוספוליפידים בנבדקים עם כאבי ראש מיגרנוטיים, וכן בצורה פחות שכיחה של דלקת של מערכת העצבים, Transverse myelitis.

הוראות לביצוע הבדיקה

אין צורך בהכנות מיוחדות או בצום. יש לקחת דם במבחנה כימית פקק אדום או צהוב), או במבחנה PT (מבחנת ציטראט עם פקק תכול).

ראו גם

• חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה
• בדיקות מעבדה - מחלות אוטו-אימוניות

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)