כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "YKL- 40"
| (4 גרסאות ביניים של אותו משתמש אינן מוצגות) | |||
| שורה 1: | שורה 1: | ||
{{בדיקת מעבדה | {{בדיקת מעבדה | ||
|שם עברי={{רווח קשיח}} | |שם עברי={{רווח קשיח}} | ||
| − | |שם לועזי= YKL-40 | + | |שם לועזי= YKL-40 |
|קיצור=Chitinase-3-like protein 1, CHI3L1 | |קיצור=Chitinase-3-like protein 1, CHI3L1 | ||
|תמונה= | |תמונה= | ||
| שורה 11: | שורה 11: | ||
|יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]] | |יוצר הערך=[[משתמש:בן עמי סלע|פרופ' בן-עמי סלע]] | ||
|אחראי הערך= | |אחראי הערך= | ||
| − | }} | + | }} |
==YKL-40== | ==YKL-40== | ||
| − | הגליקו-פרוטאין המופרש | + | הגליקו-פרוטאין המופרש YKL-40 הידוע גם כ-chitinase-3 like protein 1, הוא בעל משקל מולקולארי של 39,000 דלטון, ומקודד על ידי הגן CHI3L1 הממוקם על כרומוזום 1 בעמדה 203.18 – 203.19 (על פי Hakala וחב' ב-J Biol Chem משנת 1993, ו-Rehli וחב' ב-Genomics משנת 1997). על פי Johansen וחב' ב-Cancer Epidemiol Biomarkers Prev משנת 2006 הגן ממוקם ב-1q31-q32. תואר כבר המבנה הגבישי של YKL-40 (על פי Fusetti וחב' ב-J Biol Chem משנת 2003). השם YKL-40 נובע משלוש חומצות האמינו בקצה ה-N טרמינאלי של החלבון, טירוזין (Y), ליזין (K) ולאוצין (L).{{כ}} YKL-40 מבוטא ומופרש על ידי סוגי תאים שונים כולל מקרופאגים וכונדרוציטים, תאים סינוביאלים דמויי-פיברובלסטים, תאי שריר חלקים בדופן כלי הדם, ותאים דמויי-כוכב (stellate cells) בכבד. התפקיד הביולוגי של YKL-40 עדיין אינו מובן, כיוון שלא נמצא קולטן לחלבון זה. עם זאת, מתווה הביטוי של YKL-40 כרוך בתהליכים פתוגניים הקשורים למצבי דלקת, [[לייפת]] (fibrosis), שינויים ברקמות חוץ-תאיות וכן במצבי [[אסתמה]] (Ober וחב' ב-N Eng J Med משנת 2008) וקרצינומות סולידיות (Kazakova ו-Sarafian ב-Folia Medica משנת 2009). |
| − | האנזימים ממשפחת ה-chitinase מקטלזים את ההידרוליזה של chitin, שהוא גליקו-פולימר נפוץ בשלד החיוני של חרקים ותאי שמר. הגליקופרוטאין YKL-40 משולל פעילות של chitinase והוא מופרש כאמור על ידי מקרופאגים, כונדרוציטים (Hu וחב' ב-J Biol Chem משנת 1996), | + | האנזימים ממשפחת ה-chitinase מקטלזים את ההידרוליזה של chitin, שהוא גליקו-פולימר נפוץ בשלד החיוני של חרקים ותאי שמר. הגליקופרוטאין YKL-40 משולל פעילות של chitinase והוא מופרש כאמור על ידי מקרופאגים, כונדרוציטים (Hu וחב' ב-J Biol Chem משנת 1996), נויטרופילים ותאי סינוביום. היעדר פעילות chitinase ב-YKL-40 באדם מיוחסת למוטציות באתר הפעיל של החלבון שהוא רצף של 8 חומצות אמינו: Asp-Gly-Leu-Asp-Leu-Ala-Trp-Leu. על פי Renkema וחב' ב-Bichemistry משנת 1998, ו-Fusetti וחב' ב-J Biol Chem משנת 2003, חוסר פעילות ה-chitinase נובעת מכך ששייר חומצה גלוטמית שהופיע במקור ברצף של 8 חומצות האמינו שוחלף על ידי שייר לאוצין. |
==מנגנון הפעולה של YLK-40== | ==מנגנון הפעולה של YLK-40== | ||
| − | YLK-40 נכרך עם השפעול של המסלול האנטי-אפופטוטי של Akt. האנזים | + | YLK-40 נכרך עם השפעול של המסלול האנטי-אפופטוטי של Akt. האנזים protein kinase B הידוע גם כ-Akt, הוא פרוטאין קינאזה הספציפי לחומצות האמינו serine/threonine ומשחק תפקיד מפתח בתהליכים תאיים מגוונים כמו מטבוליזם של גלוקוזה, אפופטוזיס, התרבות תאים, שעתוק (transcription) ונדידת תאים. במשפחת Akt שלושה חלבונים, Akt2 Akt1 ו-Akt3. החלבון החשוב מבין השלושה, Akt1, קשור למסלולי הישרדות תאיים על ידי עיכוב תהליך האפופטוזיס. Akt1 יכול להשרות מסלולי סינתזת חלבונים, ואמנם עכברים טרנסגניים בהם חסר לחלוטין Akt1 מוצאים הגברה של אפופטוזיס ספונטאני באיברים כמו אשכים ובלוטת ההרת (thymus) ועיכוב בגדילה. כיוון ש-Akt1 יכול לחסום אפופטוזיס ולסייע להישרדות התא, יוחס לו תפקיד עיקרי בשגשוג תאי סרטן. |
| − | החלבון Akt2 | + | החלבון Akt2 היא מולקולה מאותת חשובה במסלול האיתות ל[[אינסולין]], ואכן עכברים החסרים Akt2 מתנהגים כעכברים סוכרתיים בהיותם עמידים לאינסולין. התפקיד של Akt3 פחות ברור, אם כי נראה שהוא מבוטא בעיקר במוח. שלושת האיזופורמים של Akt מבוטאים באופן נמרץ יותר בגידולים סרטניים באדם, וברמה הגנומית הם מוגברים ב[[אדנוקרצינומה של הקיבה]] (Akt1), וב[[סרטן השחלות]], [[סרטן השד]] ו[[סרטן הלבלב]] (Akt2). החלבון YKL-40 מעודד angiogenesis דרך מסלולים התלויים ושאינם תלויים בגורם הגדילה VEGF כפי שנמצא בגידול מסוג גליובלסטומה על ידי Francescone וחב' ב-J Biol Chem משנת 2011. תכונה נוספת המיוחסת ל-YKL-40 שהוא מעודד את הגורמים הגרעיניים NFIX-3 ו-STAT3 הקשורים לנדידה של תאים מוחיים כגון אסטרוציטים ותאי גליומה (Singh וחב' ב-J Biol Chem משנת 2011). |
==הקשר בין תפקוד YKL-40 וממאירות== | ==הקשר בין תפקוד YKL-40 וממאירות== | ||
| − | החלבון CHI3l1 מושרה על ידי מגוון תאי סרטן ובנוכחות החלבון semaphorin 7A הוא מסוגל לעכב את התגובה החיסונית כנגד תאי הסרטן. ההשערה היא של-YKL-40 תפקיד בשגשוג של תאי סרטן, בהישרדות שלהם, בחודרנות שלהם ובוויסות האינטראקציה של תאים סרטניים עם המשתית (matrix) החוץ-תאית. יש סברה ש-YKL-40 הוא סמן הכרוך בממצאים קליניים חמורים יותר בתת-קבוצות של גידולים סרטניים שונים עם רקע גנטי שונה. הוכנס שימוש במדידת רמת YKL-40 להתנהלות הקלינית השגרתית אם כי באופן מוגבל (Kazakova ו-Sarafian ב-Folia Medica משנת 2009). | + | החלבון CHI3l1 מושרה על ידי מגוון תאי סרטן ובנוכחות החלבון semaphorin 7A הוא מסוגל לעכב את התגובה החיסונית כנגד תאי הסרטן. ההשערה היא של-YKL-40 תפקיד בשגשוג של תאי סרטן, בהישרדות שלהם, בחודרנות שלהם ובוויסות האינטראקציה של תאים סרטניים עם המשתית (matrix) החוץ-תאית. יש סברה ש-YKL-40 הוא סמן הכרוך בממצאים קליניים חמורים יותר בתת-קבוצות של גידולים סרטניים שונים עם רקע גנטי שונה. הוכנס שימוש במדידת רמת YKL-40 להתנהלות הקלינית השגרתית אם כי באופן מוגבל (Kazakova ו-Sarafian ב-Folia Medica משנת 2009). |
| − | מחקר של Høgdall וחב' ב-BMC Cancer משנת 2009 בחן את הביטוי הרקמתי של YKL-40 וכן את רמתו בפלזמה של חולות בסרטן השחלות, ואילו Bernardi וחב' מדדו את רמות YKL-40 בנסיוב של חולים שעברו ניתוח כריתה של [[גליובלסטומה]] (J Neurooncol משנת 2012), ומסקנתם הייתה ש-YKL-40 הוא ציטוקין המסייע לתאי Th2, שרמתו גבוהה בסביבות הגידול הסרטני כמו גם בנסיוב של חולי סרטן. באשר לגליובלסטומה, YKL-40 מגביר את ההישרדות של תאי סרטן זה לאחר טיפולים בקרינת γ (על פי Francescone וחב' ב-J Biol Chem משנת 2011). שימוש בנוגדנים המנטרלים את YKL-40 נמצא יעיל בחסימת אנגיוגניות והתפשטות | + | מחקר של Høgdall וחב' ב-BMC Cancer משנת 2009 בחן את הביטוי הרקמתי של YKL-40 וכן את רמתו בפלזמה של חולות בסרטן השחלות, ואילו Bernardi וחב' מדדו את רמות YKL-40 בנסיוב של חולים שעברו ניתוח כריתה של [[גליובלסטומה]] (J Neurooncol משנת 2012), ומסקנתם הייתה ש-YKL-40 הוא ציטוקין המסייע לתאי Th2, שרמתו גבוהה בסביבות הגידול הסרטני כמו גם בנסיוב של חולי סרטן. באשר לגליובלסטומה, YKL-40 מגביר את ההישרדות של תאי סרטן זה לאחר טיפולים בקרינת γ (על פי Francescone וחב' ב-J Biol Chem משנת 2011). שימוש בנוגדנים המנטרלים את YKL-40 נמצא יעיל בחסימת אנגיוגניות והתפשטות הגידול glioblastoma multiforme במודלים של חיות (Faibish וחב' ב-Mol Cancer Ther משנת 2011). רמות מוגברות של YKL-40 נמצאות במתאם חזק עם שלב ודרגת גידולים מסוגים שונים, מה שעשוי להביא לשימוש ב-YKL-40 כסמן לחומרת המחלה (Johansen וחב' ב-Breast Cancer Res Treat משנת 2003), במחקר בו נמצא מתאם בין רמות YKL-40 בנסיוב לבין הישנות סרטן השד ופרוגנוזה לא-מבטיחה. |
| − | בשנת 2014 פרסמו Ye וחב' ב-Clin Lab על המשמעות הקלינית של מדידה משולבת של YKL-40 ו-CEA בסרטן המעי הגס: על מנת לחקור את הערך המעשי של מדידה יחידנית של YKL-40, לעומת מדידה משולבת של YKL-40 ביחד עם CEA ו-CA19.9 כעזר אבחוני לגילוי של הישנות סרטן המעי הגס, גויסו 120 מטופלים מאובחנים עם סרטן המעי הגס. במדגם זה, 56 איש עברו אבחון ראשוני של המחלה, 42 איש כבר עברו ניתוח להסרת הגידול ובעוד 22 משתתפי המחקר הייתה הישנות של המחלה. קבוצת הביקורת כללה 36 מתנדבים בריאים, ועוד 43 איש עם מחלה שפירה של המעי הגס. | + | בשנת 2014 פרסמו Ye וחב' ב-Clin Lab על המשמעות הקלינית של מדידה משולבת של YKL-40 ו-CEA בסרטן המעי הגס: על מנת לחקור את הערך המעשי של מדידה יחידנית של YKL-40, לעומת מדידה משולבת של YKL-40 ביחד עם CEA ו-CA19.9 כעזר אבחוני לגילוי של הישנות סרטן המעי הגס, גויסו 120 מטופלים מאובחנים עם סרטן המעי הגס. במדגם זה, 56 איש עברו אבחון ראשוני של המחלה, 42 איש כבר עברו ניתוח להסרת הגידול ובעוד 22 משתתפי המחקר הייתה הישנות של המחלה. קבוצת הביקורת כללה 36 מתנדבים בריאים, ועוד 43 איש עם מחלה שפירה של המעי הגס. |
| − | תוצאות ניסוי זה היו כדלקמן: רמת YKL-40 בפלזמה של הנבדקים בקבוצת הסרטן הייתה משמעותית גבוהה יותר מאשר רמתו בקבוצת המחלה השפירה או בקבוצת המתנדבים הבריאים, כאשר הרמות הממוצעות היו 145.4 ננוגרם/מ"ל, 107.7 ננוגרם/מ"ל ו-51.3 ננוגרם/מ"ל, בהתאמה (p<0.05). כאשר ריכוז YKL-40 של 72 ננוגרם/מ"ל נקבע כערך סף, הרגישות והספציפיות של מדד זה באבחון סרטן המעי הגס נמצאו כ-73.2% ו-66.7%, בהתאמה. בנבדקים בשלב מוקדם של המחלה מדד YKL-40 נמצא חיובי ב-73% מהמקרים, גבוה משמעותית בהשוואה למדד CEA (חיובי ב-50%, ו-CA19.9 שנמצא חיובי ב-32% מהמקרים (p<0.05). כאשר בדיקת YKL-40 שולבה עם בדיקת CEA, אחוז המקרים החיוביים באבחון סרטן המעי הגס עלה ל-82.1%, ומדידה משולבת של YKL-40 עם CA19.9 העלתה את אחוז המקרים החיוביים ל-80.3%. | + | תוצאות ניסוי זה היו כדלקמן: רמת YKL-40 בפלזמה של הנבדקים בקבוצת הסרטן הייתה משמעותית גבוהה יותר מאשר רמתו בקבוצת המחלה השפירה או בקבוצת המתנדבים הבריאים, כאשר הרמות הממוצעות היו 145.4 ננוגרם/מ"ל, 107.7 ננוגרם/מ"ל ו-51.3 ננוגרם/מ"ל, בהתאמה (p<0.05). כאשר ריכוז YKL-40 של 72 ננוגרם/מ"ל נקבע כערך סף, הרגישות והספציפיות של מדד זה באבחון סרטן המעי הגס נמצאו כ-73.2% ו-66.7%, בהתאמה. בנבדקים בשלב מוקדם של המחלה מדד YKL-40 נמצא חיובי ב-73% מהמקרים, גבוה משמעותית בהשוואה למדד CEA (חיובי ב-50%, ו-CA19.9 שנמצא חיובי ב-32% מהמקרים (p<0.05). כאשר בדיקת YKL-40 שולבה עם בדיקת CEA, אחוז המקרים החיוביים באבחון סרטן המעי הגס עלה ל-82.1%, ומדידה משולבת של YKL-40 עם CA19.9 העלתה את אחוז המקרים החיוביים ל-80.3%. |
| − | על ידי אנליזה של עקומת ROC של קבוצת הנבדקים עם הגידול החוזר, בהשוואה לקבוצת הנבדקים בהם לא הייתה הישנות של הגידול, השטח מתחת לעקומה (AUC) עבור YKL-40, CEA ו-CA19.9 נמצאו כ-0.907, 0.714 ו-0.759, בהתאמה. תוך התבססות על סולם דרוג המחלה של Dukes לשלבים C, A/B ו-D, נקבעו ערכי YKL-40 ממוצעים של 120.1 ננוגרם/מ"ל, 131.7 ננוגרם/מ"ל ו-226.8 ננוגרם/מ"ל, בהתאמה ( p<0.008). רמת YKL-40 בפלזמה עלתה בהדרגה עם התקדמות המחלה. הערכים הממוצעים של YKL-40בקבוצות גידולי המעי הגס בדרגת התמיינות (differentiation) גבוהה, בינונית ונמוכה נמצאה כ-96.8 ננוגרם/מ"ל, 127.5 ננוגרם/מ"ל ו-225.7 ננוגרם/מ"ל, בהתאמה (p=0.004). ככל שדרגת ההתמיינות של הגידול הסרטני גבוהה יותר, הממאירות שלו נמוכה יותר. | + | על ידי אנליזה של עקומת ROC של קבוצת הנבדקים עם הגידול החוזר, בהשוואה לקבוצת הנבדקים בהם לא הייתה הישנות של הגידול, השטח מתחת לעקומה (AUC) עבור YKL-40, CEA ו-CA19.9 נמצאו כ-0.907, 0.714 ו-0.759, בהתאמה. תוך התבססות על סולם דרוג המחלה של Dukes לשלבים C, A/B ו-D, נקבעו ערכי YKL-40 ממוצעים של 120.1 ננוגרם/מ"ל, 131.7 ננוגרם/מ"ל ו-226.8 ננוגרם/מ"ל, בהתאמה ( p<0.008). רמת YKL-40 בפלזמה עלתה בהדרגה עם התקדמות המחלה. הערכים הממוצעים של YKL-40בקבוצות גידולי המעי הגס בדרגת התמיינות (differentiation) גבוהה, בינונית ונמוכה נמצאה כ-96.8 ננוגרם/מ"ל, 127.5 ננוגרם/מ"ל ו-225.7 ננוגרם/מ"ל, בהתאמה (p=0.004). ככל שדרגת ההתמיינות של הגידול הסרטני גבוהה יותר, הממאירות שלו נמוכה יותר. |
| − | אין הבנה מוחלטת לגבי המשמעות של YKL-40 ומחלת הסרטן (Schultz ו-Johansen ב-Cancers משנת 2010). נראה שלחלבון זה תפקיד כלשהו בשגשוג ובהתמיינות של תאים סרטניים בין השאר על ידי הגנתם מפני apoptosis. נמסר בין היתר בסקירה של Shao ב-Frontiers in Physiol משנת 2013, ש- YKL-40 מעודד angiogenesis. בסקירה זו הודגם ש-YKL-40 שבודד מתאי סרטן ומתאי שריר חלק במהלך אנגיוגניות המסייעת להתפתחות הגידול, נמצא ש-YKL-40 הוא גורם אנגיוגני פוטנטי המסוגל לעודד וסקולריזציה של הגידול המסתייעת על ידי תאי אנדותל, ומשמר את השְׁלֵמוּת של כלי הדם הנתמכים על ידי תאי שריר חלק. בנוסף, YKL-40 משרה איתות תוך תאי במסלול FAK-MAPK ומשדרג את הביטוי של הקולטן של VEGF על פני תאי אנדותל. כמו כן נמצא שהנוגדן maY המכוון כנגד YKL-40 מנטרל את פעילותו האנגיוגנית. | + | אין הבנה מוחלטת לגבי המשמעות של YKL-40 ומחלת הסרטן (Schultz ו-Johansen ב-Cancers משנת 2010). נראה שלחלבון זה תפקיד כלשהו בשגשוג ובהתמיינות של תאים סרטניים בין השאר על ידי הגנתם מפני apoptosis. נמסר בין היתר בסקירה של Shao ב-Frontiers in Physiol משנת 2013, ש- YKL-40 מעודד angiogenesis. בסקירה זו הודגם ש-YKL-40 שבודד מתאי סרטן ומתאי שריר חלק במהלך אנגיוגניות המסייעת להתפתחות הגידול, נמצא ש-YKL-40 הוא גורם אנגיוגני פוטנטי המסוגל לעודד וסקולריזציה של הגידול המסתייעת על ידי תאי אנדותל, ומשמר את השְׁלֵמוּת של כלי הדם הנתמכים על ידי תאי שריר חלק. בנוסף, YKL-40 משרה איתות תוך תאי במסלול FAK-MAPK ומשדרג את הביטוי של הקולטן של VEGF על פני תאי אנדותל. כמו כן נמצא שהנוגדן maY המכוון כנגד YKL-40 מנטרל את פעילותו האנגיוגנית. |
| − | + | [[קובץ:YKL40-1.jpg|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|YKL-40 משרה אנגיוגניות בתאי אנדותל: YKL-40 משרה את הקואורדינציה שלsyndecan-1 (S1) ו-integrin αVβ3 על ידי התקשרות לשרשרות heparan sulfate ((HS של S1 על פני התאים. מסלול האיתות התוך-תאי כולל pFAK861 ושני ה-MAP kinases, Erk 1 ו-Erk 2, מה שמוביל לתגובות אנגיוגניות. Flk-1 המשודרג בתגובה, משפעל את ה-cascade של מעבר האיתות לתהליך האנגיוגני, ייתכן שמסלול P13K-AKT משתתף אף הוא באנגיוגניות בתאי אנדותל המושרה על ידי YKL-40.]] | |
| − | [[קובץ:YKL40-1.jpg|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|YKL-40 משרה אנגיוגניות בתאי אנדותל: YKL-40 משרה את הקואורדינציה שלsyndecan-1 | ||
| + | שפע של מחקרים הראו שרמות YKL-40 בנסיוב היו מוגברות במטופלים עם סוגי סרטן שונים כמו סרטן השד (Jensen וחב' ב-Clin Cancer Res משנת 2003), סרטן המעי הגס (Cintin וחב' ב-Br J Cancer משנת 1999), סרטן השחלות (Hogdall וחב' ב-Oncol Rep משנת 2003), סרטן הערמונית (Kucur וחב' ב-Urol Oncol), סרטן המוח (Pelloski וחב' ב-Cancer Res משנת 2005), וסרטן הדם AML (Bergmann וחב' ב-Clin Cancer Res משנת 2005). רמות מוגברות אלו של YKL-40 היו כרוכות בפרוגנוזה גרועה יותר של חולי סרטן השד (Johansen וחב' ב-Breast Cancer Res Treat משנת 2003), כמו גם באלה עם קרצינומה של המעי הגס (Cintin וחב' ב- Cancerמשנת 2002). נתונים אלה מצביעים על YKL-40 כסמן פרוגנוסטי אפשרי במחלות סרטניות (Johansen וחב' ב-Future Oncol משנת 2009). | ||
| − | + | בדומה ל-CEA גם YKL-40 אינו יכול לשמש כמדד סריקה יחיד לאבחון של סרטן המעי הגס, שכן רק ב-26% מהמאובחנים עם סרטן זה רמת YKL-40 בנסיוב מוגברת בעת הניתוח. לפיכך, Cintin וחב' בחנו את רמת YKL-40 בנסיוב של 324 מטופלים עם סרטן המעי הגס, לפני ואחרי ניתוח להסרת הגידול (Cancer משנת 2002). כל המטופלים נבדקו אחת ל-6 חודשים לרמת YKL-40 לאורך תקופת המעקב שנמשכה 82 חודש בממוצע. במהלך תקופת המעקב נפטרו מהמחלה 146 מטופלים. | |
| − | |||
| − | בדומה ל-CEA גם | ||
תוצאות מחקר זה היו כדלקמן: רמת YKL-40 בנסיוב פחתה משמעותית בדגימת הדם הראשונה שנלקחה לאחר הניתוח ב-62% מהמטופלים עם רמה גבוהה של YKL-40 שנמדדה לפני הניתוח. בנוסף, אלה עם רמות גבוהות של YKL-40 שנמדדו 6 חודשים לאחר הניתוח, היו בעלי תקופת הישרדות קצרה משמעותית (p=0.0002) וכן חוו פחות תקופות הישרדות ללא הישנות המחלה (p=0.004) בהשוואה למנותחים בהם רמות YKL-40 פחתו לאחר הניתוח. מחקר זה הראה שרמה מוגברת של YKL-40 לאחר ניתוח להסרת הגידול מהמעי הגס, הם בעלי סיכון מוגבר פי-9.6 בממוצע למות במהלך 6 חודשים לאחר הניתוח, בהשוואה לאלה בהם חזרו רמות מדד זה לתחום הנורמה (p<0.0001). אנליזה רב-משתנית כולל מדדים כגיל, מגדר, מיקום הגידול ודירוגו במדרג Duke, וכן רמת YKL-40 בפרוסות הזמן שלאחר הניתוח, קובעת שהוא עשוי לשמש מדד פרוגנוסטי בלתי-תלוי להישרדות עם HR=8.5. | תוצאות מחקר זה היו כדלקמן: רמת YKL-40 בנסיוב פחתה משמעותית בדגימת הדם הראשונה שנלקחה לאחר הניתוח ב-62% מהמטופלים עם רמה גבוהה של YKL-40 שנמדדה לפני הניתוח. בנוסף, אלה עם רמות גבוהות של YKL-40 שנמדדו 6 חודשים לאחר הניתוח, היו בעלי תקופת הישרדות קצרה משמעותית (p=0.0002) וכן חוו פחות תקופות הישרדות ללא הישנות המחלה (p=0.004) בהשוואה למנותחים בהם רמות YKL-40 פחתו לאחר הניתוח. מחקר זה הראה שרמה מוגברת של YKL-40 לאחר ניתוח להסרת הגידול מהמעי הגס, הם בעלי סיכון מוגבר פי-9.6 בממוצע למות במהלך 6 חודשים לאחר הניתוח, בהשוואה לאלה בהם חזרו רמות מדד זה לתחום הנורמה (p<0.0001). אנליזה רב-משתנית כולל מדדים כגיל, מגדר, מיקום הגידול ודירוגו במדרג Duke, וכן רמת YKL-40 בפרוסות הזמן שלאחר הניתוח, קובעת שהוא עשוי לשמש מדד פרוגנוסטי בלתי-תלוי להישרדות עם HR=8.5. | ||
==רמות YKL-40 באנשים עם מחלות לא-ממאירות המאופיינות על ידי דלקת, remodeling רקמתי ולייפת (fibrosis)== | ==רמות YKL-40 באנשים עם מחלות לא-ממאירות המאופיינות על ידי דלקת, remodeling רקמתי ולייפת (fibrosis)== | ||
| − | רמות מוגברות של YKL-40 נמצאות בתרחישי דלקת, remodeling מוגבר של רקמות חוץ-תאיות, ופיברוזיס. ניתן להגדיר YKL-40 כ-acute phase protein שכן גירוי דלקתי מביא לעלייה של 25% ברמתו בפלזמה. לכן, יש רואים ב-YKL-40 סמן של מצבי דלקת כרוניים וחריפים (Johansen ב-Dan Med Bull משנת 2006, ו-Lee ו-Elias ב-Allergy Asthma Immunolo Res משנת 2010). בניגוד ל-CRP בנסיוב הנוצר בכבד על ידי הפאטוציטים בתגובה לרמות מוגברות של IL-6, הרי ש-YKL-40 נוצר באופן מקומי ברקמות עם דלקת כמו על ידי מקרופאגים ונויטרופילים. רמות גבוהות של YKL-40 היו כרוכות ביחס נמוך של CD4:CD8, כמו גם עם תמותה מכל סיבה, באופן בלתי-תלוי במגדר, עישון, BMI, או מחלות כרוניות. בסקר של 482 נבדקים ללא מחלה קרדיו-וסקולרית או סוכרת type 2, רמות YKL-40 בפלזמה ניבאו תמותה מסיבה קרדיו-וסקולרית או מכל סיבה אחרת (Rathcke וחב' ב-Int J Cardiol משנת 2009). | + | רמות מוגברות של YKL-40 נמצאות בתרחישי דלקת, remodeling מוגבר של רקמות חוץ-תאיות, ופיברוזיס. ניתן להגדיר YKL-40 כ-acute phase protein שכן גירוי דלקתי מביא לעלייה של 25% ברמתו בפלזמה. לכן, יש רואים ב-YKL-40 סמן של מצבי דלקת כרוניים וחריפים (Johansen ב-Dan Med Bull משנת 2006, ו-Lee ו-Elias ב-Allergy Asthma Immunolo Res משנת 2010). בניגוד ל-CRP בנסיוב הנוצר בכבד על ידי הפאטוציטים בתגובה לרמות מוגברות של IL-6, הרי ש-YKL-40 נוצר באופן מקומי ברקמות עם דלקת כמו על ידי מקרופאגים ונויטרופילים. רמות גבוהות של YKL-40 היו כרוכות ביחס נמוך של CD4:CD8, כמו גם עם תמותה מכל סיבה, באופן בלתי-תלוי במגדר, עישון, BMI, או מחלות כרוניות. בסקר של 482 נבדקים ללא מחלה קרדיו-וסקולרית או סוכרת type 2, רמות YKL-40 בפלזמה ניבאו תמותה מסיבה קרדיו-וסקולרית או מכל סיבה אחרת (Rathcke וחב' ב-Int J Cardiol משנת 2009). |
| − | ==מחלות | + | ==מחלות מידבקות ו-YKL-40== |
נמצא ש-YKL-40 ממוקם בגרנולות ספציפיות בנויטרופילים (Volck וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 1998), | נמצא ש-YKL-40 ממוקם בגרנולות ספציפיות בנויטרופילים (Volck וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 1998), | ||
| − | וכן שמקרופאגים מייצרים YKL-40 (על פי Rehli וחב' ב-Genomics משנת 1997, Rehli וחב' ב-J Biol Chem משנת 2003 ו-Renkema וחב' ב-Eur J Biochem משנת 1998). במטופלים עם פנאומוניה סטרפטוקוקלית, עם בקטרמיה או עם ספסיס, רמות YKL-40 בפלזמה גבוהות בערך פי-10 מרמותיו באנשים בריאים (Kronborg וחב' ב-Scand J Infect Dis משנת 2002, ו-Hattori וחב' ב-Shock משנת 2009). במצבים של אנדו-טוקסמיה עם רמות גבוהות של TNFα ו-IL-6, מוגברות רמות של YKL-40 בפלזמה (Johansen וחב' ב-Clin Exp Immunol משנת 2005). ריכוזי YKL-40 בפלזמה וב-CSF נמצאים במתאם חיובי עם חומרת הזיהום החיידקי והפרוגנוזה (Ostergaard וחב' ב-Clin Diagn Lab Immun משנת 2002). רמות YKL-40 חוזרות מהר יותר לתחום הנורמה שלו בהשוואה ל-CRP כאשר המחלה מתפוגגת. | + | וכן שמקרופאגים מייצרים YKL-40 (על פי Rehli וחב' ב-Genomics משנת 1997, Rehli וחב' ב-J Biol Chem משנת 2003 ו-Renkema וחב' ב-Eur J Biochem משנת 1998). במטופלים עם פנאומוניה סטרפטוקוקלית, עם בקטרמיה או עם ספסיס, רמות YKL-40 בפלזמה גבוהות בערך פי-10 מרמותיו באנשים בריאים (Kronborg וחב' ב-Scand J Infect Dis משנת 2002, ו-Hattori וחב' ב-Shock משנת 2009). במצבים של אנדו-טוקסמיה עם רמות גבוהות של TNFα ו-IL-6, מוגברות רמות של YKL-40 בפלזמה (Johansen וחב' ב-Clin Exp Immunol משנת 2005). ריכוזי YKL-40 בפלזמה וב-CSF נמצאים במתאם חיובי עם חומרת הזיהום החיידקי והפרוגנוזה (Ostergaard וחב' ב-Clin Diagn Lab Immun משנת 2002). רמות YKL-40 חוזרות מהר יותר לתחום הנורמה שלו בהשוואה ל-CRP כאשר המחלה מתפוגגת. |
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | + | ==מחלות קרדיו-וסקולריות ו-YKL-40== | |
| + | נמצא ש-YKL-40 מבוטא על ידי מקרופאגים ברבדים (plaques) טרשתיים (Boot וחב' ב-Arteriosclr Thromb Vasc Biol משנת 1999). בתנאי in vitro נמצא ש-YKL-40 מיוצר על ידי מקרופאגים בשלבי התמיינות מאוחרים שלהם, על ידי תאי שריר חלק שעברו התמיינות (Millis וחב' ב-J Cell Physiol משנת 1986, Malinda וחב' ב-Exp Cell Res משנת 1999, ו-Nishikawa ו-Millis באותו כתב עת משנת 2003, וכן YKL-40 מיוצר על ידי תאי אנדותל (Johansen וחב' ב-Arthritis Rheum משנת 1999). מחקרים מאוחרים מציעים ש-YKL-40 יכול להיות סמן פוטנציאלי באנשים עם מחלה קרדיו-וסקולרית (Nojgaard וחב' ב-Coron Artery Dis משנת 2008, Wang וחב' ב-Scand Card J משנת 2008, Zheng וחב' ב-Arteriosclerosis משנת 2010, Henningsen וחב' ב-Inflamm Res משנת 2010, Kastrup וחב' ב-Eur Heart J משנת 2009, Rathcke וחב' ב-Scand Cardivasc J משנת 2009 ו-Hedegaard וחב' ב-Scand J Lab Clin Invest משנת 2010). | ||
| − | + | רמות YKL-40 בפלזמה מוגברות באנשים לאחר AMI, והן נמצאות במתאם חיובי עם מספר העורקים הכליליים החסומים המתבררים בצנתור, כמו גם עם רמת האנזים CPK MB. רמות YKL-40 מוגברות בפלזמה של חלק מאלה עם פרפור פרוזדורים. מחקר שכלל 4,298 מטופלים מחלה כלילית יציבה, מצא שרמה מוגברת של YKL-40 ניבאה באופן בלתי-תלוי תמותה מסיבות קרדיו-וסקולריות ומסיבות כלשהן. | |
| − | במטופלים עם סוכרת type 2 נמצאו רמות גבוהות יותר של YKL-40 בפלזמה בהשוואה לאלה עם תגובה נורמלית לגלוקוזה או להשמנת-יתר | + | ==סוכרת ו-YKL-40== |
| + | במטופלים עם סוכרת type 2 נמצאו רמות גבוהות יותר של YKL-40 בפלזמה בהשוואה לאלה עם תגובה נורמלית לגלוקוזה או להשמנת-יתר (Rathcke וחב' ב-Inflamm Res משנת 2007, ו-Nielsen וחב' ב-Diabetes משנת 2008). באלה עם סוכרת tyoe 1 רמות YKL-40 בפלזמה מוגברות בהשוואה לאנשים בריאים, וכן היו מוגברות ביחס ל-רמות מוגברות של אלבומין בשתן (Rathcke וחב' ב-Diabetes Care משנת 2009). אכן Rathcke וחב' הציעו ב-Cardiovasc Diabetol משנת 2009 ש-YKL-40 בפלזמה, הוא סמן הולך ומסתמן של מטופלים עם מחלת לב וסוכרת. | ||
| − | מחלות ריאומטיות ו-YKL-40 | + | ==מחלות ריאומטיות ו-YKL-40== |
| − | + | YKL-40 מיוצר על ידי כונדרוציטים בתרחישי arthritis (על פי Volck וחב' ב-Osteoarthr Cartil משנת 2001, ו-Johansen וחב' ב-Arthritis Rheum משנת 2001). כמו כן YKL-40 מיוצר על ידי סינוביציטים ותאי סינוביום דמויי-פיברובלסטים (Nyirkos ו-Golds ב-Buochem J משנת 1990, ו-Dasuri וחב' ב-Arthritis Res TRher משנת 2004) ועל ידי מקרופאגים ברקמות סינוביאליות דלקתיות (Baeten וחב' ב-Arthritis Rheum משנת 2000). במטופלים עם rheumatoid arthritis (להלן RA) מבוטא YKL-40 במונוציטים מסוג +CD16, כאשר באלה עם RA מאוד פעיל, רמות YKL-40 בפלזמה מוגברות משמעותית זאת בהשוואה לאנשים בריאים או לאלה עם מחלה לא פעילה (Johansen וחב' ב-Rheumatology משנת 1999, Harvey וחב' ב-J Rheumatol משנת 2000, Vos וחב' ב-Ann Rheum Dis משנת 2000, Peltomaa וחב' ב-Rheumatol Int משנת 2001, Matsumoto וחב' ב-Clin Exp Rheumatol משנת 2001, Knudsen וחב' ב-Scand J Rheumatol משנת 2006 ו- Johansenוחב' ב-Rheumatology משנת 1999). | |
| − | YKL-40 מיוצר על ידי כונדרוציטים בתרחישי arthritis (על פי Volck וחב' ב-Osteoarthr Cartil משנת 2001, ו-Johansen וחב' ב-Arthritis Rheum משנת 2001). כמו כן YKL-40 מיוצר על ידי סינוביציטים ותאי סינוביום דמויי-פיברובלסטים (Nyirkos ו-Golds ב-Buochem J משנת 1990, ו-Dasuri וחב' ב-Arthritis Res TRher משנת 2004) ועל ידי מקרופאגים ברקמות סינוביאליות דלקתיות (Baeten וחב' ב-Arthritis Rheum משנת 2000). במטופלים עם rheumatoid arthritis (להלן RA) מבוטא YKL-40 במונוציטים מסוג +CD16, כאשר באלה עם RA מאוד פעיל, רמות YKL-40 בפלזמה מוגברות משמעותית זאת בהשוואה לאנשים בריאים או לאלה עם מחלה לא פעילה | ||
רמת YKL-40 בפלזמה נמצאת במתאם טוב עם ההתקדמות בהרס המפרק. YKL-40 מבוטא על ידי מקרופאגים ועל ידי giant cells בכלי-דם ארתריטיים, ובאלה הסובלים מ-giant cell arteritis מוצאים רמות גבוהות שלו בפלזמה בעת אבחון התרחיש, אך במהלך טיפול בגלוקו-קורטיקואידים רמות YKL-40 בפלזמה לא תאמו את דרגת הפעילות של המחלה או את רמת CRP. | רמת YKL-40 בפלזמה נמצאת במתאם טוב עם ההתקדמות בהרס המפרק. YKL-40 מבוטא על ידי מקרופאגים ועל ידי giant cells בכלי-דם ארתריטיים, ובאלה הסובלים מ-giant cell arteritis מוצאים רמות גבוהות שלו בפלזמה בעת אבחון התרחיש, אך במהלך טיפול בגלוקו-קורטיקואידים רמות YKL-40 בפלזמה לא תאמו את דרגת הפעילות של המחלה או את רמת CRP. | ||
| − | מחלות ריאה ו-YKL-40 | + | ==מחלות ריאה ו-YKL-40== |
| + | YKL-40 מבוטא במקרופאגים בביופסיות הנלקחות מסמפונות הריאה או מה-lavage הברונכו-אלבאולרי של חולי אסתמה (Chupp וחב' ב-N Eng J Med משנת 2007), ושל חולים עם COPD (על פי Letuve וחב' ב-J Immunol משנת 2008), כמו גם מנגעים הסרקואידיים באלה עם sarcoidosis של הריאות (Johansen וחב' ב-Respir Med משנת 2005). YKL-40 מוגברים משקפים חסימה של מעבר אוויר ופגיעה ביכולת הדיפוזיה בריאות. רמות YKL-40 בפלזמה ובנוזל ה-lavage הברונכו-אלבאולרי עולות 24 שעות לאחר האתגור על ידי האלרגן באלה עם אסתמה אלרגית, ונמצאות במתאם טוב עם ספירת האאוזינופילים 24 שעות לאחר אתגור זה (Kuepper וחב' ב-N Eng J Med משנת 2008). במטופלים עם סקלרוזיס סיסטמי. רמות מוגברות בפלזמה של YKL-40 הם בעלי פרוגנוזה גרועה, והתמותה לרוב נגרמת אצלם כתוצאה מתהליכים פיברוטיים חריפים בכלי הדם או ב-interstitium (על פי Montagna וחב' ב-J Rheumatol משנת 2003, ו-Nordenbaek וחב' ב-Scand J Rheumatol משנת 2005). לכן מציעים Ober וחב' בסקירתם ב-Curr OIpin Allergy Clin Immunol משנת 2009, ש-YKL-40 בפלזמה יכול לשמש סמן חדש במטופלים עם מחלות ריאה דלקתיות. | ||
| − | YKL-40 | + | התפקיד הביולוגי של YKL-40 עדיין אינו ברור לפרטיו, אך הודגם ש-YKL-40 הוא גורם גדילה לתאי מערכת החיבור (connective tissue) (על פי Recklies וחב' ב-Arthritis Rheum משנת 2000, ו-De Ceuninck וחב' ב-Biochem Biophys Res Commun משנת 2001), וכן הוא פועל כגורם פעיל בנדידתם של תאי אנדותל (Malinda וחב' ב-Exp Cell Res משנת 1999). יתרה מכך, תבניות הביטוי של YKL-40 במצבי בריאות ומחלה, מרמזים על תפקודו במצבי דלקת או דגרדציה של המשתית החוץ-תאית (ECM) על פי Johansen וחב' ב-Rheumatology משנת 1999, ו-Nordenbaek וחב' ב-J Infect Dis משנת 1999. במערכת in vitro נמצא ש-YKL-40 מופרש בכמויות גדולות על ידי תאי MG63 ממקור אוסטאוסרקומה באדם (Johansen וחב' ב-J Bone Miner Res משנת 1992), והוא מבוטא באופן בררני על ידי גידולים בבלוטות החלב של מכרסמים שמקורן באונקוגנים neu/ras (על פי Morrison ו-Leder ב-Oncogene משנת 1994). הריצוף של הגן של-YKL-40 תואר על ידי Rehli וחב' כפי שפורט ב-Genomics משנת 1997, והאיתור של חלבונים שקודדו על ידי גן זה, הצביע על כך שסוגי סרטן אחדים כולל קרצינומה של המעי הגס מבטאים חלבון זה (Cintin וחב' ב-Br J Cancer משנת 1999). |
| − | + | ==רמות YKL-40 בנסיוב ובנוזל ה-bronchoalveolar lavage מנבאות הישרדות בלייפת ריאתית אידיופטית== | |
| + | לייפת ריאתית אידיופתית (idiopathic pulmonary fibrosis להלן IPF) היא מחלה המתפתחת במהירות המאופיינת על ידי עיצוב מחדש של פרנכימת הריאה. למרות שהאטיולוגיה של IPF עדיין לא ברורה אך נראה שיש כאן מערבות של אי-תפקוד של תאים פניאומוציטים, נדידה של פיברובלסטים ודלקת כרונית (Bringardner וחב' ב-Antioxid Redox Signal משנת 2008, ו-Maher וחב' ב-Eur Respir J משנת 2007 ו-Harari ו-Caminati ב-Allergy משנת 2010). בה בשעה שמשך הממוצע של הישרדות עם המחלה הוא 2.5-3.5 שנים, ההישרדות יכולה להימשך בין חודשים אחדים עד למעלה מ-10 שנים. | ||
| − | + | חלק ניכר מהחלבונים דמויי-chitinase ו-YKL-40 בתוכם, משתתפים בתהליכי דלקת ואסתמה (Elias וחב' ב-J Allergy Clin Immunol משנת 2005). נמצא ש-YKL-40 מעודד שגשוג של פיברובלסטים (Recklies וחב' ב-Biochem J משנת 2002), והוא מוגבר בתהליכי דלקת כמו גם קשור ל-remodeling רקמתי (Bigg וחב' ב-J Biol Chem משנת 2006, ו-Johansen ב-Dan Med Bull משנת 2006, ו-van Bilsen וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 2004). | |
| − | + | ב-2010 הראו ש-YKL-40 מוגבר בנסיוב ובריאות של חולים עם IPF, וצביעה אימונו-היסטוכימית הראתה ש-YKL-40 מבוטא על ידי תאי אפיתל ומקרופאגים אלבאולריים בסמוך לנגעים פיברוטיים בחולים עם IPF (על פי Furuhashi וחב' ב-Respir Med משנת 2010). רמות מוגברות של YKL-40 גם כרוכות עם נגעים פיברוטיים במספר רקמות נוספות כמן בלייפת הכבד (Johansen וחב' ב-J Hepatol, משנת 2000, מחלת קרוהן (Erzin וחב' ב-J Gastroenterol Hepatol משנת 2007) ו-systemic sclerosis (על פי Nordenbaek וחב' ב-Scand J Rheumatol משנת 2005). בנוסף, וריאציות גנטיות בגן CHI3L1 המקודד ל-YKL-40 נכרכו עם הרגישות לאסתמה (Ober וחב' ב-N Eng J Med משנת 2008), ועם ההתרחבות של תהליכי לייפת בכבד (Berres וחב' ב-J Hepatol משנת 2009). | |
| − | + | מחקר רב-מוסדי בהולנד של Korthagen וחב' שהתפרסם ב-Resp Med משנת 2011, נועד לברר את הפוטנציאל של מדידת YKL-40 בנסיוב ו כמדד פרוגנוסטי למידת ההישרדות חולים עם IPF. במחקר נכללו 85 מאובחנים עם IPF ו-126 אנשי ביקורת. תוצאות המחקר היו כדלקמן: רמת YKL-40 בנסיוב ובנוזל ה-alveolar lavage הייתה משמעתית גבוהה יותר מאשר באנשים בריאים (P<0.001). חולי IPF עם רמות YKL-40 מעל 79 ננוגרם/מ"ל או רמות YKL-40 בנוזל alveolar lavage מעל 17 ננוגרם/מ"ל היו בעלי משך הישרדות קצר יותר בהשוואה לאלה עם ערכים נמוכים מערכי הסף האמורים. במטופלים עם IPF בהם ערכי YKL-40 נמוכים בנסיוב והן ב-alveolar lavage לא נרשמה כלל תמותה עקב המחלה. | |
| − | + | ==מחלות מעי דלקתיות ו-YKL-40== | |
| + | במטופלים עם מחלת מעיים דלקתית פעילה מוצאים רמות מוגברות של YKL-40 בפלזמה (Erzin וחב' ב-J Gastroenterol Hepatol משנת 2008, Punzi וחב' ב-Ann Rheum Dis משנת 2003, Vind וחב' ב-Scand J Gastroeeterol משנת 2003 ו-Koutroubakis וחב' ב-J Colorectal Dis משנת 2003). במטופלים עם קוליטיס כיבית רמות YKL-40 היו במתאם טוב עם רמות CRP בנסיוב וכן עם דרגת הפעילות של המחלה. דווקא בחולים עם מחלת Crohn המתאם בין דרגת פעילות המחלה לבין רמת YKL-40 בפלזמה לא היה עקבי. באלה עם מחלת מעי דלקתית ומעובות של המפרקים, נמצאה רמה גבוהה של YKL-40 בהשוואה לאלה ללא מעורבות הפרקים. | ||
| − | + | ==פיברוזיס של הכבד ו-YKL-40== | |
| + | ברקמות של כבד פיברוטי הלקוחות ממטופלים עם מחלת כבד אלכוהולי והדבקה כרונית בהפאטיטיס C, נמצאו ריכוזים גבוהים של YKL-40 (על פי Johansen וחב' ב-J Hepatol משנת 2000). הפאטוציטים אינם מבטאים YKL-40 ולא ניתן למצוא חלבון זה ברקת כבד בריאה פרט למבנים מזנכימליים של הצינור השערי (portal tract). סביר יותר שתאי-כבד דמויי-כוכב (stellate), לויקוציטים ומקרופאגים מייצרים YKL-40 בכבד הפיברוטי. בביופסיות שנלקחו מכבדים נגועים כרונית עם הפטיטיס C, חלבון YKL-40 נמצא באזורים של נמק כבדי, אך לא בלימפוציטים. בסקר שנערך בקרב 8,899 אנשים באוכלוסייה הכללית, רמות מוגברות של YKL-40 נמצאו בצורכים כרוניים של אלכוהול (Johansen וחב' ב-J Clin Oncl משנת 2009). כן נמצא שרמות YKL-40 מוגברות ברוב הנבדקים שחמת כבד או פיברוזיס מתונים עד חריפים, ללא קשר לאטיולוגיה של המחלה, ויש ברמות אלה לסייע בהערכת התהליך הפיברוטי בכבד (Berres וחב' ב-J Hepatol משנת 2009, Zheng וחב' ב-Acta Trop משנת 2005, Tran וחב' ב-Eur J Gastroenterol Hepatol משנת 2000 ו-Nøjgaard וחב' ב-J Hepatol משנת 2003). למרות שרמת YKL-40 בפלזמה יכולה לנבא תהליך צירוטי בנבדקים עם הפאטיטיס C כרונית, אך היא לא נכללה במודל של שלושת המשתנים שהם hyaluronan בנסיוב, רמת TIMP-1 (או tissue inhibitor of metalloproteinases וספירת טסיות הדם (Fontana וחב' ב-Hepatology משנת 2008). בילדים, YKL-40 לא יכול להבדיל בין פיברוזיס מתקדם של הכבד לבין פיברוזיס מתון. | ||
| − | + | ==הוראות לביצוע הבדיקה== | |
| + | דגימות הנסיוב או הפלזמה התקבלו לאחר סרכוז תוך 1-1.5 שעה מנטילת הדם, והנוזל המופרד מהתאים הוקפא מיד בטמפרטורה של C80º-. רמת YKL-40 נקבעה או בשיטת RIA או על ידי ELISA בערכה מסחרית של Quidel מ-San Diego. | ||
| − | + | ==ראו גם== | |
| + | * [[מדריך בדיקות מעבדה|חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה]] | ||
| + | * [[אבחון מחלות שונות|בדיקות מעבדה - אבחון מחלות שונות]] | ||
| + | * [[מחלות ריאומטיות|בדיקות מעבדה - מחלות ריאומטיות]] | ||
| + | * [[סמנים סרטניים|בדיקות מעבדה - סמנים סרטניים]] | ||
| − | |||
| − | + | {{ייחוס בן עמי}} | |
| − | + | [[קטגוריה:בדיקות מעבדה - אבחון מחלות שונות]] | |
| − | + | [[קטגוריה:בדיקות מעבדה: כימיה בדם]] | |
| − | + | [[קטגוריה:בדיקות מעבדה - מחלות ריאומטיות]] | |
| + | [[קטגוריה:בדיקות מעבדה - סמנים סרטניים]] | ||
גרסה אחרונה מ־20:14, 3 בנובמבר 2018
| מדריך בדיקות מעבדה | |
| YKL-40 | |
|---|---|
| שמות אחרים | Chitinase-3-like protein 1, CHI3L1 |
| מעבדה | כימיה בדם |
| תחום | סמן במגוון תרחישים פתולוגיים. |
 | |
| טווח ערכים תקין | פחות מ-80 ננוגרם/ מ"ל. |
| יוצר הערך | פרופ' בן-עמי סלע |
YKL-40
הגליקו-פרוטאין המופרש YKL-40 הידוע גם כ-chitinase-3 like protein 1, הוא בעל משקל מולקולארי של 39,000 דלטון, ומקודד על ידי הגן CHI3L1 הממוקם על כרומוזום 1 בעמדה 203.18 – 203.19 (על פי Hakala וחב' ב-J Biol Chem משנת 1993, ו-Rehli וחב' ב-Genomics משנת 1997). על פי Johansen וחב' ב-Cancer Epidemiol Biomarkers Prev משנת 2006 הגן ממוקם ב-1q31-q32. תואר כבר המבנה הגבישי של YKL-40 (על פי Fusetti וחב' ב-J Biol Chem משנת 2003). השם YKL-40 נובע משלוש חומצות האמינו בקצה ה-N טרמינאלי של החלבון, טירוזין (Y), ליזין (K) ולאוצין (L). YKL-40 מבוטא ומופרש על ידי סוגי תאים שונים כולל מקרופאגים וכונדרוציטים, תאים סינוביאלים דמויי-פיברובלסטים, תאי שריר חלקים בדופן כלי הדם, ותאים דמויי-כוכב (stellate cells) בכבד. התפקיד הביולוגי של YKL-40 עדיין אינו מובן, כיוון שלא נמצא קולטן לחלבון זה. עם זאת, מתווה הביטוי של YKL-40 כרוך בתהליכים פתוגניים הקשורים למצבי דלקת, לייפת (fibrosis), שינויים ברקמות חוץ-תאיות וכן במצבי אסתמה (Ober וחב' ב-N Eng J Med משנת 2008) וקרצינומות סולידיות (Kazakova ו-Sarafian ב-Folia Medica משנת 2009).
האנזימים ממשפחת ה-chitinase מקטלזים את ההידרוליזה של chitin, שהוא גליקו-פולימר נפוץ בשלד החיוני של חרקים ותאי שמר. הגליקופרוטאין YKL-40 משולל פעילות של chitinase והוא מופרש כאמור על ידי מקרופאגים, כונדרוציטים (Hu וחב' ב-J Biol Chem משנת 1996), נויטרופילים ותאי סינוביום. היעדר פעילות chitinase ב-YKL-40 באדם מיוחסת למוטציות באתר הפעיל של החלבון שהוא רצף של 8 חומצות אמינו: Asp-Gly-Leu-Asp-Leu-Ala-Trp-Leu. על פי Renkema וחב' ב-Bichemistry משנת 1998, ו-Fusetti וחב' ב-J Biol Chem משנת 2003, חוסר פעילות ה-chitinase נובעת מכך ששייר חומצה גלוטמית שהופיע במקור ברצף של 8 חומצות האמינו שוחלף על ידי שייר לאוצין.
מנגנון הפעולה של YLK-40
YLK-40 נכרך עם השפעול של המסלול האנטי-אפופטוטי של Akt. האנזים protein kinase B הידוע גם כ-Akt, הוא פרוטאין קינאזה הספציפי לחומצות האמינו serine/threonine ומשחק תפקיד מפתח בתהליכים תאיים מגוונים כמו מטבוליזם של גלוקוזה, אפופטוזיס, התרבות תאים, שעתוק (transcription) ונדידת תאים. במשפחת Akt שלושה חלבונים, Akt2 Akt1 ו-Akt3. החלבון החשוב מבין השלושה, Akt1, קשור למסלולי הישרדות תאיים על ידי עיכוב תהליך האפופטוזיס. Akt1 יכול להשרות מסלולי סינתזת חלבונים, ואמנם עכברים טרנסגניים בהם חסר לחלוטין Akt1 מוצאים הגברה של אפופטוזיס ספונטאני באיברים כמו אשכים ובלוטת ההרת (thymus) ועיכוב בגדילה. כיוון ש-Akt1 יכול לחסום אפופטוזיס ולסייע להישרדות התא, יוחס לו תפקיד עיקרי בשגשוג תאי סרטן.
החלבון Akt2 היא מולקולה מאותת חשובה במסלול האיתות לאינסולין, ואכן עכברים החסרים Akt2 מתנהגים כעכברים סוכרתיים בהיותם עמידים לאינסולין. התפקיד של Akt3 פחות ברור, אם כי נראה שהוא מבוטא בעיקר במוח. שלושת האיזופורמים של Akt מבוטאים באופן נמרץ יותר בגידולים סרטניים באדם, וברמה הגנומית הם מוגברים באדנוקרצינומה של הקיבה (Akt1), ובסרטן השחלות, סרטן השד וסרטן הלבלב (Akt2). החלבון YKL-40 מעודד angiogenesis דרך מסלולים התלויים ושאינם תלויים בגורם הגדילה VEGF כפי שנמצא בגידול מסוג גליובלסטומה על ידי Francescone וחב' ב-J Biol Chem משנת 2011. תכונה נוספת המיוחסת ל-YKL-40 שהוא מעודד את הגורמים הגרעיניים NFIX-3 ו-STAT3 הקשורים לנדידה של תאים מוחיים כגון אסטרוציטים ותאי גליומה (Singh וחב' ב-J Biol Chem משנת 2011).
הקשר בין תפקוד YKL-40 וממאירות
החלבון CHI3l1 מושרה על ידי מגוון תאי סרטן ובנוכחות החלבון semaphorin 7A הוא מסוגל לעכב את התגובה החיסונית כנגד תאי הסרטן. ההשערה היא של-YKL-40 תפקיד בשגשוג של תאי סרטן, בהישרדות שלהם, בחודרנות שלהם ובוויסות האינטראקציה של תאים סרטניים עם המשתית (matrix) החוץ-תאית. יש סברה ש-YKL-40 הוא סמן הכרוך בממצאים קליניים חמורים יותר בתת-קבוצות של גידולים סרטניים שונים עם רקע גנטי שונה. הוכנס שימוש במדידת רמת YKL-40 להתנהלות הקלינית השגרתית אם כי באופן מוגבל (Kazakova ו-Sarafian ב-Folia Medica משנת 2009).
מחקר של Høgdall וחב' ב-BMC Cancer משנת 2009 בחן את הביטוי הרקמתי של YKL-40 וכן את רמתו בפלזמה של חולות בסרטן השחלות, ואילו Bernardi וחב' מדדו את רמות YKL-40 בנסיוב של חולים שעברו ניתוח כריתה של גליובלסטומה (J Neurooncol משנת 2012), ומסקנתם הייתה ש-YKL-40 הוא ציטוקין המסייע לתאי Th2, שרמתו גבוהה בסביבות הגידול הסרטני כמו גם בנסיוב של חולי סרטן. באשר לגליובלסטומה, YKL-40 מגביר את ההישרדות של תאי סרטן זה לאחר טיפולים בקרינת γ (על פי Francescone וחב' ב-J Biol Chem משנת 2011). שימוש בנוגדנים המנטרלים את YKL-40 נמצא יעיל בחסימת אנגיוגניות והתפשטות הגידול glioblastoma multiforme במודלים של חיות (Faibish וחב' ב-Mol Cancer Ther משנת 2011). רמות מוגברות של YKL-40 נמצאות במתאם חזק עם שלב ודרגת גידולים מסוגים שונים, מה שעשוי להביא לשימוש ב-YKL-40 כסמן לחומרת המחלה (Johansen וחב' ב-Breast Cancer Res Treat משנת 2003), במחקר בו נמצא מתאם בין רמות YKL-40 בנסיוב לבין הישנות סרטן השד ופרוגנוזה לא-מבטיחה.
בשנת 2014 פרסמו Ye וחב' ב-Clin Lab על המשמעות הקלינית של מדידה משולבת של YKL-40 ו-CEA בסרטן המעי הגס: על מנת לחקור את הערך המעשי של מדידה יחידנית של YKL-40, לעומת מדידה משולבת של YKL-40 ביחד עם CEA ו-CA19.9 כעזר אבחוני לגילוי של הישנות סרטן המעי הגס, גויסו 120 מטופלים מאובחנים עם סרטן המעי הגס. במדגם זה, 56 איש עברו אבחון ראשוני של המחלה, 42 איש כבר עברו ניתוח להסרת הגידול ובעוד 22 משתתפי המחקר הייתה הישנות של המחלה. קבוצת הביקורת כללה 36 מתנדבים בריאים, ועוד 43 איש עם מחלה שפירה של המעי הגס.
תוצאות ניסוי זה היו כדלקמן: רמת YKL-40 בפלזמה של הנבדקים בקבוצת הסרטן הייתה משמעותית גבוהה יותר מאשר רמתו בקבוצת המחלה השפירה או בקבוצת המתנדבים הבריאים, כאשר הרמות הממוצעות היו 145.4 ננוגרם/מ"ל, 107.7 ננוגרם/מ"ל ו-51.3 ננוגרם/מ"ל, בהתאמה (p<0.05). כאשר ריכוז YKL-40 של 72 ננוגרם/מ"ל נקבע כערך סף, הרגישות והספציפיות של מדד זה באבחון סרטן המעי הגס נמצאו כ-73.2% ו-66.7%, בהתאמה. בנבדקים בשלב מוקדם של המחלה מדד YKL-40 נמצא חיובי ב-73% מהמקרים, גבוה משמעותית בהשוואה למדד CEA (חיובי ב-50%, ו-CA19.9 שנמצא חיובי ב-32% מהמקרים (p<0.05). כאשר בדיקת YKL-40 שולבה עם בדיקת CEA, אחוז המקרים החיוביים באבחון סרטן המעי הגס עלה ל-82.1%, ומדידה משולבת של YKL-40 עם CA19.9 העלתה את אחוז המקרים החיוביים ל-80.3%.
על ידי אנליזה של עקומת ROC של קבוצת הנבדקים עם הגידול החוזר, בהשוואה לקבוצת הנבדקים בהם לא הייתה הישנות של הגידול, השטח מתחת לעקומה (AUC) עבור YKL-40, CEA ו-CA19.9 נמצאו כ-0.907, 0.714 ו-0.759, בהתאמה. תוך התבססות על סולם דרוג המחלה של Dukes לשלבים C, A/B ו-D, נקבעו ערכי YKL-40 ממוצעים של 120.1 ננוגרם/מ"ל, 131.7 ננוגרם/מ"ל ו-226.8 ננוגרם/מ"ל, בהתאמה ( p<0.008). רמת YKL-40 בפלזמה עלתה בהדרגה עם התקדמות המחלה. הערכים הממוצעים של YKL-40בקבוצות גידולי המעי הגס בדרגת התמיינות (differentiation) גבוהה, בינונית ונמוכה נמצאה כ-96.8 ננוגרם/מ"ל, 127.5 ננוגרם/מ"ל ו-225.7 ננוגרם/מ"ל, בהתאמה (p=0.004). ככל שדרגת ההתמיינות של הגידול הסרטני גבוהה יותר, הממאירות שלו נמוכה יותר.
אין הבנה מוחלטת לגבי המשמעות של YKL-40 ומחלת הסרטן (Schultz ו-Johansen ב-Cancers משנת 2010). נראה שלחלבון זה תפקיד כלשהו בשגשוג ובהתמיינות של תאים סרטניים בין השאר על ידי הגנתם מפני apoptosis. נמסר בין היתר בסקירה של Shao ב-Frontiers in Physiol משנת 2013, ש- YKL-40 מעודד angiogenesis. בסקירה זו הודגם ש-YKL-40 שבודד מתאי סרטן ומתאי שריר חלק במהלך אנגיוגניות המסייעת להתפתחות הגידול, נמצא ש-YKL-40 הוא גורם אנגיוגני פוטנטי המסוגל לעודד וסקולריזציה של הגידול המסתייעת על ידי תאי אנדותל, ומשמר את השְׁלֵמוּת של כלי הדם הנתמכים על ידי תאי שריר חלק. בנוסף, YKL-40 משרה איתות תוך תאי במסלול FAK-MAPK ומשדרג את הביטוי של הקולטן של VEGF על פני תאי אנדותל. כמו כן נמצא שהנוגדן maY המכוון כנגד YKL-40 מנטרל את פעילותו האנגיוגנית.
שפע של מחקרים הראו שרמות YKL-40 בנסיוב היו מוגברות במטופלים עם סוגי סרטן שונים כמו סרטן השד (Jensen וחב' ב-Clin Cancer Res משנת 2003), סרטן המעי הגס (Cintin וחב' ב-Br J Cancer משנת 1999), סרטן השחלות (Hogdall וחב' ב-Oncol Rep משנת 2003), סרטן הערמונית (Kucur וחב' ב-Urol Oncol), סרטן המוח (Pelloski וחב' ב-Cancer Res משנת 2005), וסרטן הדם AML (Bergmann וחב' ב-Clin Cancer Res משנת 2005). רמות מוגברות אלו של YKL-40 היו כרוכות בפרוגנוזה גרועה יותר של חולי סרטן השד (Johansen וחב' ב-Breast Cancer Res Treat משנת 2003), כמו גם באלה עם קרצינומה של המעי הגס (Cintin וחב' ב- Cancerמשנת 2002). נתונים אלה מצביעים על YKL-40 כסמן פרוגנוסטי אפשרי במחלות סרטניות (Johansen וחב' ב-Future Oncol משנת 2009).
בדומה ל-CEA גם YKL-40 אינו יכול לשמש כמדד סריקה יחיד לאבחון של סרטן המעי הגס, שכן רק ב-26% מהמאובחנים עם סרטן זה רמת YKL-40 בנסיוב מוגברת בעת הניתוח. לפיכך, Cintin וחב' בחנו את רמת YKL-40 בנסיוב של 324 מטופלים עם סרטן המעי הגס, לפני ואחרי ניתוח להסרת הגידול (Cancer משנת 2002). כל המטופלים נבדקו אחת ל-6 חודשים לרמת YKL-40 לאורך תקופת המעקב שנמשכה 82 חודש בממוצע. במהלך תקופת המעקב נפטרו מהמחלה 146 מטופלים.
תוצאות מחקר זה היו כדלקמן: רמת YKL-40 בנסיוב פחתה משמעותית בדגימת הדם הראשונה שנלקחה לאחר הניתוח ב-62% מהמטופלים עם רמה גבוהה של YKL-40 שנמדדה לפני הניתוח. בנוסף, אלה עם רמות גבוהות של YKL-40 שנמדדו 6 חודשים לאחר הניתוח, היו בעלי תקופת הישרדות קצרה משמעותית (p=0.0002) וכן חוו פחות תקופות הישרדות ללא הישנות המחלה (p=0.004) בהשוואה למנותחים בהם רמות YKL-40 פחתו לאחר הניתוח. מחקר זה הראה שרמה מוגברת של YKL-40 לאחר ניתוח להסרת הגידול מהמעי הגס, הם בעלי סיכון מוגבר פי-9.6 בממוצע למות במהלך 6 חודשים לאחר הניתוח, בהשוואה לאלה בהם חזרו רמות מדד זה לתחום הנורמה (p<0.0001). אנליזה רב-משתנית כולל מדדים כגיל, מגדר, מיקום הגידול ודירוגו במדרג Duke, וכן רמת YKL-40 בפרוסות הזמן שלאחר הניתוח, קובעת שהוא עשוי לשמש מדד פרוגנוסטי בלתי-תלוי להישרדות עם HR=8.5.
רמות YKL-40 באנשים עם מחלות לא-ממאירות המאופיינות על ידי דלקת, remodeling רקמתי ולייפת (fibrosis)
רמות מוגברות של YKL-40 נמצאות בתרחישי דלקת, remodeling מוגבר של רקמות חוץ-תאיות, ופיברוזיס. ניתן להגדיר YKL-40 כ-acute phase protein שכן גירוי דלקתי מביא לעלייה של 25% ברמתו בפלזמה. לכן, יש רואים ב-YKL-40 סמן של מצבי דלקת כרוניים וחריפים (Johansen ב-Dan Med Bull משנת 2006, ו-Lee ו-Elias ב-Allergy Asthma Immunolo Res משנת 2010). בניגוד ל-CRP בנסיוב הנוצר בכבד על ידי הפאטוציטים בתגובה לרמות מוגברות של IL-6, הרי ש-YKL-40 נוצר באופן מקומי ברקמות עם דלקת כמו על ידי מקרופאגים ונויטרופילים. רמות גבוהות של YKL-40 היו כרוכות ביחס נמוך של CD4:CD8, כמו גם עם תמותה מכל סיבה, באופן בלתי-תלוי במגדר, עישון, BMI, או מחלות כרוניות. בסקר של 482 נבדקים ללא מחלה קרדיו-וסקולרית או סוכרת type 2, רמות YKL-40 בפלזמה ניבאו תמותה מסיבה קרדיו-וסקולרית או מכל סיבה אחרת (Rathcke וחב' ב-Int J Cardiol משנת 2009).
מחלות מידבקות ו-YKL-40
נמצא ש-YKL-40 ממוקם בגרנולות ספציפיות בנויטרופילים (Volck וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 1998), וכן שמקרופאגים מייצרים YKL-40 (על פי Rehli וחב' ב-Genomics משנת 1997, Rehli וחב' ב-J Biol Chem משנת 2003 ו-Renkema וחב' ב-Eur J Biochem משנת 1998). במטופלים עם פנאומוניה סטרפטוקוקלית, עם בקטרמיה או עם ספסיס, רמות YKL-40 בפלזמה גבוהות בערך פי-10 מרמותיו באנשים בריאים (Kronborg וחב' ב-Scand J Infect Dis משנת 2002, ו-Hattori וחב' ב-Shock משנת 2009). במצבים של אנדו-טוקסמיה עם רמות גבוהות של TNFα ו-IL-6, מוגברות רמות של YKL-40 בפלזמה (Johansen וחב' ב-Clin Exp Immunol משנת 2005). ריכוזי YKL-40 בפלזמה וב-CSF נמצאים במתאם חיובי עם חומרת הזיהום החיידקי והפרוגנוזה (Ostergaard וחב' ב-Clin Diagn Lab Immun משנת 2002). רמות YKL-40 חוזרות מהר יותר לתחום הנורמה שלו בהשוואה ל-CRP כאשר המחלה מתפוגגת.
מחלות קרדיו-וסקולריות ו-YKL-40
נמצא ש-YKL-40 מבוטא על ידי מקרופאגים ברבדים (plaques) טרשתיים (Boot וחב' ב-Arteriosclr Thromb Vasc Biol משנת 1999). בתנאי in vitro נמצא ש-YKL-40 מיוצר על ידי מקרופאגים בשלבי התמיינות מאוחרים שלהם, על ידי תאי שריר חלק שעברו התמיינות (Millis וחב' ב-J Cell Physiol משנת 1986, Malinda וחב' ב-Exp Cell Res משנת 1999, ו-Nishikawa ו-Millis באותו כתב עת משנת 2003, וכן YKL-40 מיוצר על ידי תאי אנדותל (Johansen וחב' ב-Arthritis Rheum משנת 1999). מחקרים מאוחרים מציעים ש-YKL-40 יכול להיות סמן פוטנציאלי באנשים עם מחלה קרדיו-וסקולרית (Nojgaard וחב' ב-Coron Artery Dis משנת 2008, Wang וחב' ב-Scand Card J משנת 2008, Zheng וחב' ב-Arteriosclerosis משנת 2010, Henningsen וחב' ב-Inflamm Res משנת 2010, Kastrup וחב' ב-Eur Heart J משנת 2009, Rathcke וחב' ב-Scand Cardivasc J משנת 2009 ו-Hedegaard וחב' ב-Scand J Lab Clin Invest משנת 2010).
רמות YKL-40 בפלזמה מוגברות באנשים לאחר AMI, והן נמצאות במתאם חיובי עם מספר העורקים הכליליים החסומים המתבררים בצנתור, כמו גם עם רמת האנזים CPK MB. רמות YKL-40 מוגברות בפלזמה של חלק מאלה עם פרפור פרוזדורים. מחקר שכלל 4,298 מטופלים מחלה כלילית יציבה, מצא שרמה מוגברת של YKL-40 ניבאה באופן בלתי-תלוי תמותה מסיבות קרדיו-וסקולריות ומסיבות כלשהן.
סוכרת ו-YKL-40
במטופלים עם סוכרת type 2 נמצאו רמות גבוהות יותר של YKL-40 בפלזמה בהשוואה לאלה עם תגובה נורמלית לגלוקוזה או להשמנת-יתר (Rathcke וחב' ב-Inflamm Res משנת 2007, ו-Nielsen וחב' ב-Diabetes משנת 2008). באלה עם סוכרת tyoe 1 רמות YKL-40 בפלזמה מוגברות בהשוואה לאנשים בריאים, וכן היו מוגברות ביחס ל-רמות מוגברות של אלבומין בשתן (Rathcke וחב' ב-Diabetes Care משנת 2009). אכן Rathcke וחב' הציעו ב-Cardiovasc Diabetol משנת 2009 ש-YKL-40 בפלזמה, הוא סמן הולך ומסתמן של מטופלים עם מחלת לב וסוכרת.
מחלות ריאומטיות ו-YKL-40
YKL-40 מיוצר על ידי כונדרוציטים בתרחישי arthritis (על פי Volck וחב' ב-Osteoarthr Cartil משנת 2001, ו-Johansen וחב' ב-Arthritis Rheum משנת 2001). כמו כן YKL-40 מיוצר על ידי סינוביציטים ותאי סינוביום דמויי-פיברובלסטים (Nyirkos ו-Golds ב-Buochem J משנת 1990, ו-Dasuri וחב' ב-Arthritis Res TRher משנת 2004) ועל ידי מקרופאגים ברקמות סינוביאליות דלקתיות (Baeten וחב' ב-Arthritis Rheum משנת 2000). במטופלים עם rheumatoid arthritis (להלן RA) מבוטא YKL-40 במונוציטים מסוג +CD16, כאשר באלה עם RA מאוד פעיל, רמות YKL-40 בפלזמה מוגברות משמעותית זאת בהשוואה לאנשים בריאים או לאלה עם מחלה לא פעילה (Johansen וחב' ב-Rheumatology משנת 1999, Harvey וחב' ב-J Rheumatol משנת 2000, Vos וחב' ב-Ann Rheum Dis משנת 2000, Peltomaa וחב' ב-Rheumatol Int משנת 2001, Matsumoto וחב' ב-Clin Exp Rheumatol משנת 2001, Knudsen וחב' ב-Scand J Rheumatol משנת 2006 ו- Johansenוחב' ב-Rheumatology משנת 1999).
רמת YKL-40 בפלזמה נמצאת במתאם טוב עם ההתקדמות בהרס המפרק. YKL-40 מבוטא על ידי מקרופאגים ועל ידי giant cells בכלי-דם ארתריטיים, ובאלה הסובלים מ-giant cell arteritis מוצאים רמות גבוהות שלו בפלזמה בעת אבחון התרחיש, אך במהלך טיפול בגלוקו-קורטיקואידים רמות YKL-40 בפלזמה לא תאמו את דרגת הפעילות של המחלה או את רמת CRP.
מחלות ריאה ו-YKL-40
YKL-40 מבוטא במקרופאגים בביופסיות הנלקחות מסמפונות הריאה או מה-lavage הברונכו-אלבאולרי של חולי אסתמה (Chupp וחב' ב-N Eng J Med משנת 2007), ושל חולים עם COPD (על פי Letuve וחב' ב-J Immunol משנת 2008), כמו גם מנגעים הסרקואידיים באלה עם sarcoidosis של הריאות (Johansen וחב' ב-Respir Med משנת 2005). YKL-40 מוגברים משקפים חסימה של מעבר אוויר ופגיעה ביכולת הדיפוזיה בריאות. רמות YKL-40 בפלזמה ובנוזל ה-lavage הברונכו-אלבאולרי עולות 24 שעות לאחר האתגור על ידי האלרגן באלה עם אסתמה אלרגית, ונמצאות במתאם טוב עם ספירת האאוזינופילים 24 שעות לאחר אתגור זה (Kuepper וחב' ב-N Eng J Med משנת 2008). במטופלים עם סקלרוזיס סיסטמי. רמות מוגברות בפלזמה של YKL-40 הם בעלי פרוגנוזה גרועה, והתמותה לרוב נגרמת אצלם כתוצאה מתהליכים פיברוטיים חריפים בכלי הדם או ב-interstitium (על פי Montagna וחב' ב-J Rheumatol משנת 2003, ו-Nordenbaek וחב' ב-Scand J Rheumatol משנת 2005). לכן מציעים Ober וחב' בסקירתם ב-Curr OIpin Allergy Clin Immunol משנת 2009, ש-YKL-40 בפלזמה יכול לשמש סמן חדש במטופלים עם מחלות ריאה דלקתיות.
התפקיד הביולוגי של YKL-40 עדיין אינו ברור לפרטיו, אך הודגם ש-YKL-40 הוא גורם גדילה לתאי מערכת החיבור (connective tissue) (על פי Recklies וחב' ב-Arthritis Rheum משנת 2000, ו-De Ceuninck וחב' ב-Biochem Biophys Res Commun משנת 2001), וכן הוא פועל כגורם פעיל בנדידתם של תאי אנדותל (Malinda וחב' ב-Exp Cell Res משנת 1999). יתרה מכך, תבניות הביטוי של YKL-40 במצבי בריאות ומחלה, מרמזים על תפקודו במצבי דלקת או דגרדציה של המשתית החוץ-תאית (ECM) על פי Johansen וחב' ב-Rheumatology משנת 1999, ו-Nordenbaek וחב' ב-J Infect Dis משנת 1999. במערכת in vitro נמצא ש-YKL-40 מופרש בכמויות גדולות על ידי תאי MG63 ממקור אוסטאוסרקומה באדם (Johansen וחב' ב-J Bone Miner Res משנת 1992), והוא מבוטא באופן בררני על ידי גידולים בבלוטות החלב של מכרסמים שמקורן באונקוגנים neu/ras (על פי Morrison ו-Leder ב-Oncogene משנת 1994). הריצוף של הגן של-YKL-40 תואר על ידי Rehli וחב' כפי שפורט ב-Genomics משנת 1997, והאיתור של חלבונים שקודדו על ידי גן זה, הצביע על כך שסוגי סרטן אחדים כולל קרצינומה של המעי הגס מבטאים חלבון זה (Cintin וחב' ב-Br J Cancer משנת 1999).
רמות YKL-40 בנסיוב ובנוזל ה-bronchoalveolar lavage מנבאות הישרדות בלייפת ריאתית אידיופטית
לייפת ריאתית אידיופתית (idiopathic pulmonary fibrosis להלן IPF) היא מחלה המתפתחת במהירות המאופיינת על ידי עיצוב מחדש של פרנכימת הריאה. למרות שהאטיולוגיה של IPF עדיין לא ברורה אך נראה שיש כאן מערבות של אי-תפקוד של תאים פניאומוציטים, נדידה של פיברובלסטים ודלקת כרונית (Bringardner וחב' ב-Antioxid Redox Signal משנת 2008, ו-Maher וחב' ב-Eur Respir J משנת 2007 ו-Harari ו-Caminati ב-Allergy משנת 2010). בה בשעה שמשך הממוצע של הישרדות עם המחלה הוא 2.5-3.5 שנים, ההישרדות יכולה להימשך בין חודשים אחדים עד למעלה מ-10 שנים.
חלק ניכר מהחלבונים דמויי-chitinase ו-YKL-40 בתוכם, משתתפים בתהליכי דלקת ואסתמה (Elias וחב' ב-J Allergy Clin Immunol משנת 2005). נמצא ש-YKL-40 מעודד שגשוג של פיברובלסטים (Recklies וחב' ב-Biochem J משנת 2002), והוא מוגבר בתהליכי דלקת כמו גם קשור ל-remodeling רקמתי (Bigg וחב' ב-J Biol Chem משנת 2006, ו-Johansen ב-Dan Med Bull משנת 2006, ו-van Bilsen וחב' ב-Proc Natl Acad Sci USA משנת 2004).
ב-2010 הראו ש-YKL-40 מוגבר בנסיוב ובריאות של חולים עם IPF, וצביעה אימונו-היסטוכימית הראתה ש-YKL-40 מבוטא על ידי תאי אפיתל ומקרופאגים אלבאולריים בסמוך לנגעים פיברוטיים בחולים עם IPF (על פי Furuhashi וחב' ב-Respir Med משנת 2010). רמות מוגברות של YKL-40 גם כרוכות עם נגעים פיברוטיים במספר רקמות נוספות כמן בלייפת הכבד (Johansen וחב' ב-J Hepatol, משנת 2000, מחלת קרוהן (Erzin וחב' ב-J Gastroenterol Hepatol משנת 2007) ו-systemic sclerosis (על פי Nordenbaek וחב' ב-Scand J Rheumatol משנת 2005). בנוסף, וריאציות גנטיות בגן CHI3L1 המקודד ל-YKL-40 נכרכו עם הרגישות לאסתמה (Ober וחב' ב-N Eng J Med משנת 2008), ועם ההתרחבות של תהליכי לייפת בכבד (Berres וחב' ב-J Hepatol משנת 2009).
מחקר רב-מוסדי בהולנד של Korthagen וחב' שהתפרסם ב-Resp Med משנת 2011, נועד לברר את הפוטנציאל של מדידת YKL-40 בנסיוב ו כמדד פרוגנוסטי למידת ההישרדות חולים עם IPF. במחקר נכללו 85 מאובחנים עם IPF ו-126 אנשי ביקורת. תוצאות המחקר היו כדלקמן: רמת YKL-40 בנסיוב ובנוזל ה-alveolar lavage הייתה משמעתית גבוהה יותר מאשר באנשים בריאים (P<0.001). חולי IPF עם רמות YKL-40 מעל 79 ננוגרם/מ"ל או רמות YKL-40 בנוזל alveolar lavage מעל 17 ננוגרם/מ"ל היו בעלי משך הישרדות קצר יותר בהשוואה לאלה עם ערכים נמוכים מערכי הסף האמורים. במטופלים עם IPF בהם ערכי YKL-40 נמוכים בנסיוב והן ב-alveolar lavage לא נרשמה כלל תמותה עקב המחלה.
מחלות מעי דלקתיות ו-YKL-40
במטופלים עם מחלת מעיים דלקתית פעילה מוצאים רמות מוגברות של YKL-40 בפלזמה (Erzin וחב' ב-J Gastroenterol Hepatol משנת 2008, Punzi וחב' ב-Ann Rheum Dis משנת 2003, Vind וחב' ב-Scand J Gastroeeterol משנת 2003 ו-Koutroubakis וחב' ב-J Colorectal Dis משנת 2003). במטופלים עם קוליטיס כיבית רמות YKL-40 היו במתאם טוב עם רמות CRP בנסיוב וכן עם דרגת הפעילות של המחלה. דווקא בחולים עם מחלת Crohn המתאם בין דרגת פעילות המחלה לבין רמת YKL-40 בפלזמה לא היה עקבי. באלה עם מחלת מעי דלקתית ומעובות של המפרקים, נמצאה רמה גבוהה של YKL-40 בהשוואה לאלה ללא מעורבות הפרקים.
פיברוזיס של הכבד ו-YKL-40
ברקמות של כבד פיברוטי הלקוחות ממטופלים עם מחלת כבד אלכוהולי והדבקה כרונית בהפאטיטיס C, נמצאו ריכוזים גבוהים של YKL-40 (על פי Johansen וחב' ב-J Hepatol משנת 2000). הפאטוציטים אינם מבטאים YKL-40 ולא ניתן למצוא חלבון זה ברקת כבד בריאה פרט למבנים מזנכימליים של הצינור השערי (portal tract). סביר יותר שתאי-כבד דמויי-כוכב (stellate), לויקוציטים ומקרופאגים מייצרים YKL-40 בכבד הפיברוטי. בביופסיות שנלקחו מכבדים נגועים כרונית עם הפטיטיס C, חלבון YKL-40 נמצא באזורים של נמק כבדי, אך לא בלימפוציטים. בסקר שנערך בקרב 8,899 אנשים באוכלוסייה הכללית, רמות מוגברות של YKL-40 נמצאו בצורכים כרוניים של אלכוהול (Johansen וחב' ב-J Clin Oncl משנת 2009). כן נמצא שרמות YKL-40 מוגברות ברוב הנבדקים שחמת כבד או פיברוזיס מתונים עד חריפים, ללא קשר לאטיולוגיה של המחלה, ויש ברמות אלה לסייע בהערכת התהליך הפיברוטי בכבד (Berres וחב' ב-J Hepatol משנת 2009, Zheng וחב' ב-Acta Trop משנת 2005, Tran וחב' ב-Eur J Gastroenterol Hepatol משנת 2000 ו-Nøjgaard וחב' ב-J Hepatol משנת 2003). למרות שרמת YKL-40 בפלזמה יכולה לנבא תהליך צירוטי בנבדקים עם הפאטיטיס C כרונית, אך היא לא נכללה במודל של שלושת המשתנים שהם hyaluronan בנסיוב, רמת TIMP-1 (או tissue inhibitor of metalloproteinases וספירת טסיות הדם (Fontana וחב' ב-Hepatology משנת 2008). בילדים, YKL-40 לא יכול להבדיל בין פיברוזיס מתקדם של הכבד לבין פיברוזיס מתון.
הוראות לביצוע הבדיקה
דגימות הנסיוב או הפלזמה התקבלו לאחר סרכוז תוך 1-1.5 שעה מנטילת הדם, והנוזל המופרד מהתאים הוקפא מיד בטמפרטורה של C80º-. רמת YKL-40 נקבעה או בשיטת RIA או על ידי ELISA בערכה מסחרית של Quidel מ-San Diego.
ראו גם
- חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה
- בדיקות מעבדה - אבחון מחלות שונות
- בדיקות מעבדה - מחלות ריאומטיות
- בדיקות מעבדה - סמנים סרטניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)