האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6834 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6834 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "מחלות המטואונקולוגיות - טיפול אימונותרפי ב-Hemato-oncological diseases - immunotherapy with - CAR-T Cell"

מתוך ויקירפואה
 
(42 גרסאות ביניים של 3 משתמשים אינן מוצגות)
שורה 1: שורה 1:
−
{{ערך בבדיקה}}
 
 
{{מחלה
 
{{מחלה
−
|תמונה=
+
|תמונה=CAR T-cell Therapy.svg
 
|כיתוב תמונה=
 
|כיתוב תמונה=
 +
<div style="text-align: left; direction: ltr">
 +
Chimeric Antigen Receptor T Cell production and infusion <br>1. T cells are isolated from a patient's blood<br>2. A new gene encoding a chimeric antigen receptor are incorporated into the T cells<br>3. Engineered T cells now are now specific a desired target antigen<br>4. Engineered T cells are expanded in tissue culture<br>5. Engineered T cells are infused back into the patient
 +
</div>
 
|שם עברי=מחלות המטואונקולוגיות - טיפול אימונותרפי ב-CAR-T Cell
 
|שם עברי=מחלות המטואונקולוגיות - טיפול אימונותרפי ב-CAR-T Cell
−
|שם לועזי=
+
|שם לועזי=Hemato-oncological diseases - immunotherapy with - CAR-T Cell
 
|שמות נוספים=CAR-T Cell Therapy - אימונותרפיה תאית פורצת דרך לטיפול במחלות המטואונקולוגיות
 
|שמות נוספים=CAR-T Cell Therapy - אימונותרפיה תאית פורצת דרך לטיפול במחלות המטואונקולוגיות
 
|ICD-10=
 
|ICD-10=
 
|ICD-9=
 
|ICD-9=
 
|MeSH=
 
|MeSH=
−
|יוצר הערך=פרופסור ארנון נגלר
+
|יוצר הערך=נוצר על ידי פרופסור ארנון נגלר{{ש}}נערך ועודכן בספטמבר 2022 על ידי ד"ר אורי גרינבוים
 
|אחראי הערך=
 
|אחראי הערך=
 
}}
 
}}
−
טכנולוגיית  CAR-T cel{{כ}} (chimeric  antigen receptor T-cell therapy) היא טיפול גנטי המבוסס על הנדסת לימפוציטים מסוג T כך שיביאו לפעילות חיסונית נגד מחלות ממאירות. טכנולוגיה זו היא חידוש בתחום ההמטולוגית כפרט וייתכן שגם בתחום האונקולוגי ככלל.
+
==הקדמה - מהם תאי CAR-T==
 +
תאי Chimeric Antigen Receptor T , בקיצור: CAR-T הם תאי T, אשר עברו שינוי שמאפשר להם לזהות גידולים ולהתקיף אותם. תאי T הם תאים של מערכת החיסון (מקבוצת ה[[ספירת דם - Complete blood count#לימפוציטים (Lymphocytes)|לימפוציטים]]), אשר תפקידם הוא מלחמה בוירוסים, וכן בתאים עם [[סרטן|שינויים סרטניים]]. עם זאת, אצל חולי סרטן, תאי ה T אינם מזהים את תאי הסרטן, או שאינם מסוגלים לחסלם, ומחלת הסרטן ממשיכה להתפתח בגוף.
  
−
השיטה פותחה בעשור הראשון של המאה ה-21 במכון ויצמן. החלבון הראשון שנגדו סונתז CAR-T cells היה 19CD הנמצא על פני תאי B נריאים וממאירים. שני המטופלים הראשונים שטופלו חלו בלוקמיה לימפוציטית כרוגית (CLL{{כ}} - chronic lymphocytic leukemia) וטופלו על ידי פרופ׳ דייוויד ל. פורטר מאוניברסיטת פנסילבניה, 19CD נמצא גם על תאי לוקמיה לימפוציטית חריפה (ALL{{כ}} - (acute lymphocytic leukemia), טופלו מעל 100 מטופלים בהצלחה. בעוד שהפרוגנוזה של ALL טובה בדרך כלל, כ־15% מהמטופלים לא מניבים לטיפול.
+
במהלך ייצור תאי CAR-T, נאספים לימפוציטים, מהמטופל, ואלו עוברים הנדסה גנטית במעבדה. לתאי ה-T מוכנס מקטע [[DNA]]{{כ}} (Deoxyribonucleic Acid) אשר גורם להם לבטא קולטן המזהה את הגידול, וגם כאשר הם מתרבים, תאי הבת מבטאים את הקולטן. כאשר הם מושתלים בחזרה לחולה- הם מתקיפים את הגידול ומחסלים אותו (איור 1).
  
−
ALL נפוצה בעיקר בקרב ילדים ובמחקר בהשתתפות ילדים שלא הגיבו לטיפולים - כמחציתם היו לאחד השחלת מח עצם - הושגו תוצאות מצוינות עם טיפול ב- CAR-T cell, אשר כללו תגובה מלאה בקרב 90 אחוז מהמטופלים ונוכחות תאי T מהונדסים בקרב 68 אחוז מהמטופלים לאחר שישה חודשים, בבדיקה ציטוגנית נמצאו תאי T מהונדסים בדמם של מטופלים שהשיגו תגובה ממושכת אף שנתיים לאחר הטיפול.
+
בתהליך משתמשים בתאי ה-T של החולים, ולכן זהו טיפול מותאם אישית, הדורש ייצור ספציפי של התאים לכל מטופל. עם זאת, הקולטן הוא קולטן כללי, המתאים למטרה שמשותפת בדרל כלל לכל הגידולים מאותו סוג. לדוגמה: קיימים טיפולי CAR-T כנגד [[לימפומה]] ו[[לוקמיה]] של תאי B – המציגים כולם חלבון בשם [[CD19]]. תאי ה CAR-T מציגים קולטן שמזהה את ה-CD19 על הגידול, וכך הם מצליחים לזהות ולהתקיף את תאי הגידול. מאושרים בעולם טיפולי CAR-T כנגד מטרה נוספת: BCMA{{כ}} (B-cell Maturation Antigen), שנמצא על תאי [[מיאלומה נפוצה - Multiple myeloma|מיילומה נפוצה]], ובתהליכי פיתוח סוגים רבים נוספים של קולטנים המכוונים כנגד מטרות שונות על מגוון גידולים.
  
−
במחקרים מאוחרים יותר, טופלו חולים מבוגרים עם לימפומה מפושטת של תאי B גדולים (diffuse large B cell lymphoma) ולימפומה פוליקולרית (transformed follicular lymphoma) אשר מיצו את כל קווי הטיפול האחרים. לטיפול זה הגיבו 70% מהמטופלים ו־40% הגיעה לנסיגה מלאה.
+
התאים פותחו לראשונה על יד צוותו של פרופ' זליג אשחר במכון ויצמן, ובהמשך עבר הפיתוח לארצות הברית, שם התבצעו רוב המחקרים שהובילו לאישור ורישום התכשירים השונים.
  
−
==הטיפולים הסטנדרטיים==
+
[[קובץ:CART 1.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|איור 1.]]
−
קו הטיפול הראשון עבור מחלות הממולוגיות ממאירות הוא כימותרפיה. חלה התקדמות באפשרויות הסיפול ב-ALL כאשר אושרו שתי אימונותרפיות עבור מטופלים שלא הגיבו לכימותרפיה: [[בלינאטומומאב]] (Blinatumomab - Blincyto), נוגדן כימרי עם שחי זרועות, האחת של 3CD והשנייה של 19CD, אשר מקרב את תאי T לתאים הממאירים: ו[[אינוטוזומאב]] (Inotuzumab - Besponza), נוגדן חד-שבט׳ נגד 22CD המצומר לתרופה ציטוטוקסית.
 
  
−
לחולי לוקמיה שאינם מגיבים לטיפולים תרופתיים מומלץ לעבור השתלת מה עצם אלוגנית, שניתן להשלימה עם טיפול ביולוגי או אימונותרפיה. ההשתלה מביאה לתגובה החזקה ביותר של מערכת החיסון נגד הלוקמיה, הקרויה graft-versus-leukcmia effect והיא למעשה נותנת למטופלים מערכת חיסון. עם זאת, על מנת לעבור את ההשתלה, על המטופל להיות בדרגת פעילות נמוכה ככל האפשר של המחלה.
+
==מהלך הטיפול==
 +
התאים שישמשו לייצור CAR-T נאספים במשך מספר שעות על ידי מכונת אפרזיס, ונשלחים למרכזי הייצור (איור 2). הטיפולים המסחריים המאושרים בישראל מיוצרים מחוץ לישראל, אך למספר מרכזים רפואיים קיימת גם מעבדה המאפשרת ייצור עצמי, ללא משלוח מחוץ לישראל, בדרך כלל במסגרת מחקרים קליניים על טיפולים חדשים או התוויות חדשות.
  
−
ניתן להמשיך ולטפל במטופל עם מחלה עמידה לטיפול או תגובה לא מספקת להשתלה על ידי אימונותרפיה עם בלינאטומומאב או אינוטוזומאב, או באמצעות טיפול ב-cell CAR-T. קווי הטיפול בלימפומה דומים, אך בנוסף יש לציין את [[ריטוקסימאב]] (Rituximah - Mabthers), הנוגדן החד שבטי הראשון שעשה מהפכה בטיפול ההמטולוגי, אשר פועל נגד 20CD המבוטא על ידי תאי B.
+
בזמן ההמתנה לייצור התאים, שאורכת (בטיפולים המסחריים) כ-3–4 שבועות, לעיתים יש צורך במתן טיפול מגשר, לשליטה במחלה עד להגעת הטיפול.
  
−
==מנגנון פעולת CAR-T cells==
+
כ-5 ימים לפני הטיפול, המטופל מתאשפז ומקבל [[כימותרפיה]] לשלושה ימים. מטרת הכימותרפיה אינה כנגד הגידול עצמו, אלא לצורך הורדת כמות הלימפוציטים בגופו של המטופל. על ידי כך, מתאפשרת קליטה של תאי ה CAR-T, אשר מתרבים בצורה יעילה עם התאוששות שאר הלימפוציטים בגוף. לאחר יומיים הפסקה מסיום הכימותרפיה, מתבצעת ההשתלה, בה התאים ניתנים בעירוי הדומה למנת דם, במשך כ 15–30 דקות, תוך מעקב וניטור המטופל.
−
טכנולוגיית CAR-T cell היא אימונותרפיה תאית אשר משפיעה רק על התאים המבטאים על פני שטח התא אנטיגן ספציפי. בטיפול זה נעשית השתלת תאי T אוטולוגית. המטופלים עובדים לימפופרזיס. הלימפוציטים מופרדים ומועברים למעבדה, שם תאי ה־ T עוברים במכונה ומודגרים עם וקטור מולקולרי במשך כשלושה שבועות, על מנת להנדס את התאים כך שיבטאו קולטן לאנטיגן כימרי (CAR). לקולטנים אלה אתרים המכוונים לחלבונים ספציפיים, כגון 19CD, 28CD או 4-1BB, אשר מבוטאים על פני שטח תאי B, בריאים וממאירים כאחד. המטופלים עוברים טיפול כימותרפי נגד תאי ה־T הטבעיים שנותרו בנוף ולאחר מכן ניתן עירוי של התאים המהונדסים.
 
  
−
הטיפול תלוי בקו-סטימולציה (co-stimulation), מאחר שתאי T זקוקים לשני סיגנלים על מנת שיתרחש שפעול מלא. הקו-סטימולציה של תאי ה-T המהונדסים מאפשרת ספציפיות גבוהה של תאי המטרה ושגשוג של תאי T, יתרון שנוגדנים (כגון תרופות ביולוגיות ואימונותרפיות) לא יכולים לייצר לבדם. הספציפיות הגבוהה היא שמביאה לנסיגה מלאה של מחלות ממאירות הקשורות לתאי B, ללא פגיעה בתאים שאינם מבטאים את האנטיגן הספציפי נגדו הונדסו תאי ה־T.
+
בהמשך, במשך כ-10 ימים, המטופל נשאר בהשגחה למעקב וטיפול בתופעות הלוואי שעלולות לקרות לאחר הטיפול. הטיפול ב CAR-T בדרך כלל חד פעמי, ואם המטופל מגיב, אין צורך בטיפולים נוספים למחלתו, אלא במעקב בלבד.
  
−
==תופעות לוואי==
+
[[קובץ:CART 2.png|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|איור 2]]
−
טיפול ה־CAR-T cell נקשר למספר תופעות לוואי, בהן ירידה בספיקת הלימפוציטים ובאימונוגלובולינים, מאחר שהטיפול משפיע גם על תאי B בריאים, כמו גם הפרעה נוירולוגית ממקור לא ברור המשפיעה בדרגות 3-4 על כ־15% מהמטופלים.
 
  
−
תופעת הלוואי העיקרית של טיפול ה־CAR-T cell היא תסמונת שחרור ציטוקינים (cytokine release syndrome), תגובה דלקתית מערכתית המתרחשת עקב שפעול ושגשוג תאי T אשר גורמים לעלייה ברמות הציטוקינים, כאשר בתחילה מופרשים הציטוקינים 6-IL ו־TNF. תסמונת זו יכולה להופיע בחומרה קלה עד בינונית ולהתבטא בחום גבוה ובכאבי שרירים, אך בדרגה חמורה התסמונת עשויה לכלול, בין השאר, תת לחץ דם ואי ספיקה נשימתית וכלייתית. בדרגות 4-3 של תסמונת שחרור הציטוקינים, ניחן טיפול בנוגדן ל־6-IL. תסמונת שחרור הציטוקינים הופיעה ברוב המטופלים שקיבלו טיפול ב־CAR-T cell וכרבע מהם פיתחו תגובה חמורה. ככל שהממאירות ההמטולוגית חמורה יותר, כך הסיכוי לתסמונת שחרור הציטוקינים גבוה יותר.
+
==תופעות הלוואי של הטיפול==
 +
לכל סוג CAR-T (המתאפיין בקולטן שהוא מציג), ישנו פרופיל תופעות לוואי מעט שונה. ההסבר להלן מתייחס בעיקר לתאים עם קולטנים המזהים את חלבון ה-CD19 ומשמשים לטיפול בגידולים של תאי B. שתי תופעות הלוואי העיקריות של הטיפול ב CAR-T הן:
  
−
==אישורים ומחקרים==
+
===סערת ציטוקינים (Cytokine Release Syndrome ,CRS)===
−
מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) אישר באוקטובר 2017 את השימוש ביסקרטה (Yescarta - axicabtagene ciloleucel), טיפול CAR-T cell של Kite Pharma, לטיפול בלימפומה של תאי B גדולים. האישור התבסס על מחקר קליני שבו השתתפו למעלה מ-100 מבוגרים עם לימפומה עמידה או חוזרת של תאי B גדולים שלא הגיבו לשני קווי טיפול קודמים. נמצא כי שיעור הנסיגה המלאה לאחר הטיפול עמד על 51%. היה זה האישור השני הניתן אי פעם לטיפול גנטי והראשון הניתן עבור CAR-T cells.
+
כאשר מזהים תאי CAR-T את תאי הגידול, הם מתחילים להתרבות במהירות, תוך שחרור חומרים רבים המעוררים ומגייסים תאים אחרים של מערכת החיסון. חומרים אלו, המכונים ציטוקינים, גורמים לשפעול של תאים נוספים, המפרישים גם הם ציטוקינים, ונוצרת תגובה חיסונית חזקה, ולעיתים סוערת. התגובה מתבטאת כמעט תמיד בחום גבוה, ולעיתים (בדומה לתגובה לזיהום), יכולה אף לגרום לפגיעה נוספת באיברים שונים בגוף. במקרים קשים יותר, תיתכן ירידת לחץ דם או חמצון הדם, הדורשת טיפול אינטנסיבי למניעת נזק בלתי הפיך. קיימים תכשירים שנועדו לחסום את פעולת הציטוקינים, תוך המשך פעולת תאי ה-CAR-T כנגד הגידול. התרופה העיקרית בשימוש היא [[Tocilizumab]] ({{כ}}[[Actemra]]), שגורמת להפחתת סערת הציטוקינים על ידי חסימת Interleukin-6{{כ}} ([[אינטרלויקין 6 Interleukin|IL-6]]), אחד הציטוקינים שמובילים את התגובה החיסונית. במקרה של CRS קשה יותר, נעשה שימוש גם [[סטרואידים|בסטרואידים]], המפחיתים את עוצמת הפעילות של תאי ה T עד לרגיעה בתגובה החיסונית.
  
−
במאי 2018, ה-PDA אישר את השימוש ב[[קימריה]] (Kymriah - tisagenlecleucel) של חברת נוברטיס, טיפול CAR-T cell הפועל על המולקולה 19CD שמבטאים תאי B, עבור מבוגרים עם לימפומה עמידה או חוזרת של תאי B גדולים שלא הגיבו לשני קווי טיפול קודמים. התוויות האישור כוללות לימפומה מפושטת של תאי B גדולים, עמידה, חוזרת או כזו הנובעת מלימפומה פוליקולרית ובנוסף, לימפומה של תאי B בדרגת ממאירות גבוהה. אישור זה התבסס על מחקר קליני שבמהלכו קיבלו המטופלים עירוי אחד של קימריה, אשר הביא לתגובה מלאה וממושכת בקרב כשליש (32%) מהמטופלים. מאחר שזהו טיפול חדשני ומרבית המחקרים שבוצעו כללו מדגם קטן יחסית, האישורים מוגבלים למטופלים שמיצו קווי טיפול קודמים. יש לצפות שעם הזמן והניסיון, CAR-T cell יאושר כקו טיפול מוקרם יותר.
+
===רעילות נוירולוגית (ICANS, {{כ}}Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity syndrome )===
 +
הציטוקינים שמופרשים על ידי התאים, יכולים גם להשפיע על מערכת העצבים המרכזית. במקרה זה, הם עלולים לגרום ל[[בלבול]], [[ירידה בקואורדינציה]] וקושי בכתיבה או [[קושי בריכוז|ריכוז]]. לעיתים רחוקות יותר חלה ירידה במצב ההכרה, ולעיתים נדירות אף הופעת [[פרכוסים]]. הטיפול בתופעות אלו הוא בדרך כלל במתן סטרואידים לזמן קצוב, להורדת הפעילות החיסונית עד לשיפור בתסמינים.
  
−
טיפול CAR-T cell הוא נסיוני בישראל וניתן רק במרכז הרפואי שיבא למטופלים שמיצו קווי טיפול קודמים. הטיפול עדיין מוגדר כגסיוני באירופה ופחות מ־10% מהמחקרים העוסקים בטכנולוגיה זו נערכים באירופה.
+
שתי תופעות אלו- CRS ו-ICANS, נשלטות כמעט תמיד על ידי הטיפול התומך, ונדיר שנגרם נזק בלתי הפיך בגללן. לרוב, התופעות חולפות לאחר מספר ימים, והמטופל משתחרר לביתו.
  
−
;תמונה 1. תגובת מח עצם לטיפול עם CAR-T celLs נגד 19CD במטופל עם לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL).
+
תופעות נוספות בעקבות הטיפול יכולות להיות ירידה מתמשכת בספירות הדם (בעיקר ב[[נויטרופילים]]) עקב הפעילות החיסונית, וכן לעיתים נדירות שפעול-יתר של מערכת החיסון (HLH). גם הסיכון לזיהומים גבוה לאחר טיפול CAR-T ולעיתים קרובות דורש טיפול מונע לזיהומים למשך תקופה ממושכת.
  
−
[[קובץ:CAR-T-1.jpg|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|נאספו שלוש דגימות בביופסיית מח עצם: בקו הבסיס, 23 ימים לאחר הטיפול ושישה חודשים לאחר הטיפול. {{ש}}בתחילה היו מצבורי תאים לימפואידים, אשר היו כ-40% מתאי מח העצם ההיפר-תאי. לאחר 23 ימים חל צמצום ניכר במצבורי התאים הממאירים ולא היתה עדות ל־CLL. {{ש}}לאחר שישה חודשים הושג מח עצם בעל מבנה תקין עם ייצור שלושה קווי תאים וללא עדות ל-CLL.{{ש}}}Chimeric antigen receptor-modified T cells In chronic lymphoid leukomia. N Engl J Med 2011.365(8) 725 733]]
+
==מחקרים ראשונים==
 +
לאחר פיתוח ראשוני במכון ויצמן, עבר המשך הפיתוח והמחקר הקליני לארצות הברית. פותחו דורות מתקדמים יותר של תאים, המסוגלים להתרבות בגוף ביעילות רבה, ואף להישאר פעילים זמן ממושך יותר. הטיפולים ניתנו לראשונה לחולי [[CLL]]{{כ}} (Chronic Lymphocytic Leukemia) ו-[[ALL]]{{כ}} (Acute Lymphocytic Leukemia), ובהמשך ל[[לימפומה שאינה הודג'קין - Non-hodgkin lymphoma|לימפומה של תאי B]], ומיאלומה נפוצה. קיימים מחקרים רבים ברחבי העולם, לסוגי גידולים שונים, מטרות שונות, ואף תאים מתורם זר שיקלו על הייצור והאספקה של התאים.
  
 +
גם בגידולים סולידיים ישנם מחקרים ברחבי העולם בטיפול CAR-T. המחקרים הראשונים לא הראו יעילות משמעותית, ונכון למועד כתיבת מאמר זה, נמצאים בפיתוח ראשוני תאים שיוכלו להתגבר על דחיה חיסונית, ומחסומים שונים של תאי הגידול בפני פעילות תאי CAR-T.
  
−
;תמונה 2. חהליך הטיפול
+
==טיפולים המאושרים בסל הבריאות בישראל==
 +
נכון ל-2022, מאושרים בסל הבריאות בישראל הטיפול וההתוויות הבאות:
 +
*[[Tisagenlecleucel]] ({{כ}}[[t:Kymriah|Kymriah]]): מיוצרת על ידי חברת Novartis. רשומה בסל הבריאות ל[[Large B cell lymphoma|לימפומה של תאי B גדולים]], לקו שלישי, וכן ל[[לויקמיה של תאי B]] אצל ילדים ומבוגרים צעירים (עד גיל 26) לקו שלישי
 +
*[[Axicabtagene ciloleucel]] ({{כ}}[[t:Yescarta|Yescarta]]): מיוצרת על ידי חברת Gilead. רשומה בסל הבריאות ללימפומה של תאי B גדולים, לקו שלישי
 +
*[[Brexucabtagene autoleucel]] ({{כ}}[[t:Tecartus|Tecartus]]): מיוצרת על ידי חברת Gilead. מאושרת ללימפומה של תאי מעטפת ([[Mantle cell lymphoma]]) בקו שלישי
  
−
[[קובץ:CAR-T-2.jpg|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|נאסף דם היקפי מהמטובל. הדגימה נלקחת למעבדה, שם מתבצע בידוד תאי T ושפעולם, לאחר מכן מתרחשת הדגרה עם וקטור להחדרת גן לביטוי CAR ספציפי לאנקיג! הרצוי. לאחר תקופת ההדגרה, התאים המהונדסים משוכפלים!עגברים לתמיסה בריכוז תאי מספח, על מנח שלבסוף ״נת1 למסופל, לאחר ]]
+
הטיפול ב-CAR-T ניתן בישראל במרכזי ההשתלות איכילוב, בילינסון, הדסה, סורוקה, רמב"ם ותל השומר. בחלק מהמרכזים ישנם מחקרים על מתן CAR-T בייצור מקומי שלא בהתוויות המאושרות בסל הבריאות, כגון במיאלומה נפוצה, גידולים אחרים של תאי B, או קווים מוקדמים יותר.
  
−
==סיכום==
+
==הטיפולים המאושרים ב FDA==
−
טכנולוגיה CAR-T cell מהווה פריצת דרך משמעותית בטיפול ההמוטואונקולוגי. טיפולים סטנדרטיים כגון כימותרפיות ואימונותרפיות לא הצליחו להביא לשיעורים גבוהים להפתיע של תגובות מלאות וממושכות כמו טיפול זה, אשר משפיע באופן ניכר על אוכלוסיית מטופלים קשה במיוחד שלא מגיבה לטיפולים הסטנדרטיים. נכון למועד כתיבת מאמר זה, T cell-CAR נבדק כטיפול נסיוני במיאלומה נפוצה (multiple myeloma) ולוקמיה מיאלואידית חריפה (acute myeloid leukemia - AML) ונערכים מחקרים לבדיקת הטיפול בגידולים ממאירים מוצקים, אך עדיין מוקדם לומר האם הטיפול יעיל עבור מחלות אלו.
+
רשות התרופות האמריקאית, ה-FDA, אישרה טיפולים נוספים בטכנולוגית CAR-T. סביר כי רבים מטיפולים אלו יאושרו גם בסל הבריאות הישראלי בשנים הקרובות. הטיפול המאושרים נכון ל-2022 ב-FDA{{כ}} (Food and Drug Administration) הם:{{ש}}
 +
{| class="wikitable"
 +
!שם מסחרי!!שם גנרי!!חלבון המטרה!!התוויה ואוכלוסייה!!קו טיפול
 +
|-
 +
|rowspan="3"|Tisagenlecleucel
 +
|rowspan="3"|Kymriah
 +
|rowspan="3"|CD19
 +
|לויקמיה של תאי B- ילדים ומבוגרים צעירים||3 ומעלה
 +
|-
 +
|לימפומה של תאי B גדולים||3 ומעלה
 +
|-
 +
|לימפומה פוליקולרית||3 ומעלה
 +
|-
 +
|rowspan="2"|Axicabtagene ciloleucel
 +
|rowspan="2"|Yescarta
 +
|rowspan="2"|CD19
 +
|לימפומה של תאי B גדולים||2 ומעלה
 +
|-
 +
|לימפומה פוליקולרית||3 ומעלה
 +
|-
 +
|Lisocabtagene maraleucel||Breyanzi||CD19||לימפומה של תאי B גדולים||2 ומעלה
 +
|-
 +
|rowspan="2"|Brexucabtagene autoleucel
 +
|rowspan="2"|Tecartus
 +
|rowspan="2"|CD19
 +
|לויקמיה של תאי B - מבוגרים||3 ומעלה
 +
|-
 +
|לימפומה של תאי המעטפת||3 ומעלה
 +
|-
 +
|Idecabtagene vicleucel||Abecma||BCMA||מיאלומה נפוצה||לאחר שימוש ב 4 תרופות קודמות
 +
|-
 +
|Ciltacabtagene autoleucel||Carvykti||BCMA||מיאלומה נפוצה||לאחר שימוש ב 4 תרופות קודמות
 +
|}
 +
 +
==פיתוחים עתידיים==
 +
טכנולוגית CAR-T מתפתחת בקצב מסחרר, ונמצאת בפיתוח למגוון רחב של מחלות. מעבר להתוויות הנזכרות לעיל, במחקרים קליניים נמצאים תאי CAR-T כנגד לימפומה של תאי T,{{כ}} Hodgkin, וכן גידולים סולידיים רבים. במחקרים טרום קליניים נבדקת האפשרות לדורות מתקדמים של CAR-T שיכולים להפריש חומרים המעודדים את פעילות התאים, או פוגעים ביכולת הגידול להתחמק מתאי CAR-T. בנוסף נבדקים כיווני פעולה נוספים של התאים, כנגד [[מחלות אוטו-אימוניות]], [[אי ספיקת לב]], ומחלות נוספות.
 +
 
 +
הטיפול ב CAR-T הביא למהפכה בטיפול בסרטן, ובפרט בגידולים המטולוגים. על אף אתגרים רבים כגון תופעות לוואי סוערות וייחודיות, וכן עלויות גבוהות של התכשירים, הטיפול צפוי להיות נפוץ יותר ויותר, ולהתרחב להתוויות נוספות, וכך לאפשר מתן טיפול מתקדם ויעיל לחולים רבים.
  
 
==ביבליוגרפיה==
 
==ביבליוגרפיה==
−
<div class="mw-content-ltr">
+
<div style="text-align: left; direction: ltr">  
−
* FDA News Release, October 18.2017 FDA approves CAR-T cell therapy to heal adults with certain types of large B-cell lymphoma
+
#IEC Therapy Toxicity Assessment and Management (also known as CARTOX) – Adult- version 4 (approved 5/2020). Downloaded on 05/09/22
−
* FDA News Release, 05103/2018 FDA approves lisagenlecteuce! lor adults wilh !elapsed or refractory large B־cell lymphoma
+
#ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells, Lee, Daniel W. et al, Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volume 25, Issue 4, 625 - 638
−
* GuedanS. Posey AD Jr&rawC el al, 2011 Enhancing CAR T cell per5־steoce through ICOS and 4- IBB costimulation JCI lns.ght 206ו Jan it 3(1)
+
#FDA package inserts for Yescarta and Kymriah
−
* HartmannJ, SchUller-leiur M Bondansa A etal., 2017 Clinical development 01 CAR T cells-challenges and opportunities m translating innovative treatment concepts EMBOMolMed 2017 Sep *91 1133-1197
+
#How I Manage: Pathophysiology and Management of Toxicity of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapies, Patrick M. Reagan and Sattva S. Neelapu, Journal of Clinical Oncology 2021 39:5, 456-466
−
*Maude SL el al Osmetic antigen receptor T cells lor sustained remissions in leukemia. N Engl J Med 2014.371(18) 1507-1517.
+
#Use of Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy in Clinical Practice for Relapsed/Refractory Aggressive B Cell Non-Hodgkin Lymphoma: An Expert Panel Opinion from the American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Jain T, Bar M, Kansagra AJ, Chong EA, Et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Dec;25(12):2305-2321.  
−
*Porter DC, Levine BL Kalos M, Bagg A June CH. Chimeric anhgon receptor-modilied T certs m chronic tymphtxl leukemia N Engl J Med 2011.365(8) 725-733
+
#Efficacy and safety of CD19-directed CAR-T cell therapies in patients with relapsed/refractory aggressive B-cell lymphomas: Observations from the JULIET, ZUMA-1, and TRANSCEND trials. Westin, JR, Kersten, MJ, Salles, G, et al. Am J Hematol. 2021; 96( 10): 1295- 1312.
−
</div>  
+
</div>
−
 
+
 +
==ראו גם==
 +
'''*למידע וכתבות נוספות בנושא, אנא כנסו [https://www.mymed.co.il/indication/lymphoma?utm_source=wikiref&utm_medium=link&utm_campaign=onc_lymphoma_lymphoma_wikirefua&utm_content=lymphoma_wikirefua ללינק]'''
 +
{{שש}}
 +
{{ייחוס|פרופסור ארנון נגלר, מומחה ברפואה פנימית והמטולוגיה, מנהל המערך ההמטולוגי, השתלת מח עצם ובנק דם חבל הטבור, המרכז הרפואי שיבא. נערך ועודכן בספטמבר 2022 על ידי ד"ר אורי גרינבוים, אחראי תחום טיפולים תאיים בסרטן, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה}}
  
−
{{ייחוס|פרופסור ארנון נגלר, מומחה ברפואה פנימית והמטולוגיה, מנהל המערך ההמטולוגי, השתלת מח עצם ובנק דם חבל הטבור, המרכז הרפואי שיבא}}
 
−
 
−
 
 
<center>'''פורסם ב[http://medicalmagazines.co.il/issue16/index.html?r=19 מגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2019], נובמבר 2018'''</center>
 
<center>'''פורסם ב[http://medicalmagazines.co.il/issue16/index.html?r=19 מגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2019], נובמבר 2018'''</center>
−
 
−
 
  
 
[[קטגוריה:המטולוגיה]]
 
[[קטגוריה:המטולוגיה]]

גרסה אחרונה מ־15:46, 18 באוקטובר 2022


מחלות המטואונקולוגיות - טיפול אימונותרפי ב-CAR-T Cell
Hemato-oncological diseases - immunotherapy with - CAR-T Cell
CAR T-cell Therapy.svg

Chimeric Antigen Receptor T Cell production and infusion
1. T cells are isolated from a patient's blood
2. A new gene encoding a chimeric antigen receptor are incorporated into the T cells
3. Engineered T cells now are now specific a desired target antigen
4. Engineered T cells are expanded in tissue culture
5. Engineered T cells are infused back into the patient

שמות נוספים CAR-T Cell Therapy - אימונותרפיה תאית פורצת דרך לטיפול במחלות המטואונקולוגיות
יוצר הערך נוצר על ידי פרופסור ארנון נגלר
נערך ועודכן בספטמבר 2022 על ידי ד"ר אורי גרינבוים
 


הקדמה - מהם תאי CAR-T

תאי Chimeric Antigen Receptor T , בקיצור: CAR-T הם תאי T, אשר עברו שינוי שמאפשר להם לזהות גידולים ולהתקיף אותם. תאי T הם תאים של מערכת החיסון (מקבוצת הלימפוציטים), אשר תפקידם הוא מלחמה בוירוסים, וכן בתאים עם שינויים סרטניים. עם זאת, אצל חולי סרטן, תאי ה T אינם מזהים את תאי הסרטן, או שאינם מסוגלים לחסלם, ומחלת הסרטן ממשיכה להתפתח בגוף.

במהלך ייצור תאי CAR-T, נאספים לימפוציטים, מהמטופל, ואלו עוברים הנדסה גנטית במעבדה. לתאי ה-T מוכנס מקטע DNA‏ (Deoxyribonucleic Acid) אשר גורם להם לבטא קולטן המזהה את הגידול, וגם כאשר הם מתרבים, תאי הבת מבטאים את הקולטן. כאשר הם מושתלים בחזרה לחולה- הם מתקיפים את הגידול ומחסלים אותו (איור 1).

בתהליך משתמשים בתאי ה-T של החולים, ולכן זהו טיפול מותאם אישית, הדורש ייצור ספציפי של התאים לכל מטופל. עם זאת, הקולטן הוא קולטן כללי, המתאים למטרה שמשותפת בדרל כלל לכל הגידולים מאותו סוג. לדוגמה: קיימים טיפולי CAR-T כנגד לימפומה ולוקמיה של תאי B – המציגים כולם חלבון בשם CD19. תאי ה CAR-T מציגים קולטן שמזהה את ה-CD19 על הגידול, וכך הם מצליחים לזהות ולהתקיף את תאי הגידול. מאושרים בעולם טיפולי CAR-T כנגד מטרה נוספת: BCMA‏ (B-cell Maturation Antigen), שנמצא על תאי מיילומה נפוצה, ובתהליכי פיתוח סוגים רבים נוספים של קולטנים המכוונים כנגד מטרות שונות על מגוון גידולים.

התאים פותחו לראשונה על יד צוותו של פרופ' זליג אשחר במכון ויצמן, ובהמשך עבר הפיתוח לארצות הברית, שם התבצעו רוב המחקרים שהובילו לאישור ורישום התכשירים השונים.

איור 1.

מהלך הטיפול

התאים שישמשו לייצור CAR-T נאספים במשך מספר שעות על ידי מכונת אפרזיס, ונשלחים למרכזי הייצור (איור 2). הטיפולים המסחריים המאושרים בישראל מיוצרים מחוץ לישראל, אך למספר מרכזים רפואיים קיימת גם מעבדה המאפשרת ייצור עצמי, ללא משלוח מחוץ לישראל, בדרך כלל במסגרת מחקרים קליניים על טיפולים חדשים או התוויות חדשות.

בזמן ההמתנה לייצור התאים, שאורכת (בטיפולים המסחריים) כ-3–4 שבועות, לעיתים יש צורך במתן טיפול מגשר, לשליטה במחלה עד להגעת הטיפול.

כ-5 ימים לפני הטיפול, המטופל מתאשפז ומקבל כימותרפיה לשלושה ימים. מטרת הכימותרפיה אינה כנגד הגידול עצמו, אלא לצורך הורדת כמות הלימפוציטים בגופו של המטופל. על ידי כך, מתאפשרת קליטה של תאי ה CAR-T, אשר מתרבים בצורה יעילה עם התאוששות שאר הלימפוציטים בגוף. לאחר יומיים הפסקה מסיום הכימותרפיה, מתבצעת ההשתלה, בה התאים ניתנים בעירוי הדומה למנת דם, במשך כ 15–30 דקות, תוך מעקב וניטור המטופל.

בהמשך, במשך כ-10 ימים, המטופל נשאר בהשגחה למעקב וטיפול בתופעות הלוואי שעלולות לקרות לאחר הטיפול. הטיפול ב CAR-T בדרך כלל חד פעמי, ואם המטופל מגיב, אין צורך בטיפולים נוספים למחלתו, אלא במעקב בלבד.

איור 2

תופעות הלוואי של הטיפול

לכל סוג CAR-T (המתאפיין בקולטן שהוא מציג), ישנו פרופיל תופעות לוואי מעט שונה. ההסבר להלן מתייחס בעיקר לתאים עם קולטנים המזהים את חלבון ה-CD19 ומשמשים לטיפול בגידולים של תאי B. שתי תופעות הלוואי העיקריות של הטיפול ב CAR-T הן:

סערת ציטוקינים (Cytokine Release Syndrome ,CRS)

כאשר מזהים תאי CAR-T את תאי הגידול, הם מתחילים להתרבות במהירות, תוך שחרור חומרים רבים המעוררים ומגייסים תאים אחרים של מערכת החיסון. חומרים אלו, המכונים ציטוקינים, גורמים לשפעול של תאים נוספים, המפרישים גם הם ציטוקינים, ונוצרת תגובה חיסונית חזקה, ולעיתים סוערת. התגובה מתבטאת כמעט תמיד בחום גבוה, ולעיתים (בדומה לתגובה לזיהום), יכולה אף לגרום לפגיעה נוספת באיברים שונים בגוף. במקרים קשים יותר, תיתכן ירידת לחץ דם או חמצון הדם, הדורשת טיפול אינטנסיבי למניעת נזק בלתי הפיך. קיימים תכשירים שנועדו לחסום את פעולת הציטוקינים, תוך המשך פעולת תאי ה-CAR-T כנגד הגידול. התרופה העיקרית בשימוש היא Tocilizumab (‏Actemra), שגורמת להפחתת סערת הציטוקינים על ידי חסימת Interleukin-6‏ (IL-6), אחד הציטוקינים שמובילים את התגובה החיסונית. במקרה של CRS קשה יותר, נעשה שימוש גם בסטרואידים, המפחיתים את עוצמת הפעילות של תאי ה T עד לרגיעה בתגובה החיסונית.

רעילות נוירולוגית (ICANS, ‏Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity syndrome )

הציטוקינים שמופרשים על ידי התאים, יכולים גם להשפיע על מערכת העצבים המרכזית. במקרה זה, הם עלולים לגרום לבלבול, ירידה בקואורדינציה וקושי בכתיבה או ריכוז. לעיתים רחוקות יותר חלה ירידה במצב ההכרה, ולעיתים נדירות אף הופעת פרכוסים. הטיפול בתופעות אלו הוא בדרך כלל במתן סטרואידים לזמן קצוב, להורדת הפעילות החיסונית עד לשיפור בתסמינים.

שתי תופעות אלו- CRS ו-ICANS, נשלטות כמעט תמיד על ידי הטיפול התומך, ונדיר שנגרם נזק בלתי הפיך בגללן. לרוב, התופעות חולפות לאחר מספר ימים, והמטופל משתחרר לביתו.

תופעות נוספות בעקבות הטיפול יכולות להיות ירידה מתמשכת בספירות הדם (בעיקר בנויטרופילים) עקב הפעילות החיסונית, וכן לעיתים נדירות שפעול-יתר של מערכת החיסון (HLH). גם הסיכון לזיהומים גבוה לאחר טיפול CAR-T ולעיתים קרובות דורש טיפול מונע לזיהומים למשך תקופה ממושכת.

מחקרים ראשונים

לאחר פיתוח ראשוני במכון ויצמן, עבר המשך הפיתוח והמחקר הקליני לארצות הברית. פותחו דורות מתקדמים יותר של תאים, המסוגלים להתרבות בגוף ביעילות רבה, ואף להישאר פעילים זמן ממושך יותר. הטיפולים ניתנו לראשונה לחולי CLL‏ (Chronic Lymphocytic Leukemia) ו-ALL‏ (Acute Lymphocytic Leukemia), ובהמשך ללימפומה של תאי B, ומיאלומה נפוצה. קיימים מחקרים רבים ברחבי העולם, לסוגי גידולים שונים, מטרות שונות, ואף תאים מתורם זר שיקלו על הייצור והאספקה של התאים.

גם בגידולים סולידיים ישנם מחקרים ברחבי העולם בטיפול CAR-T. המחקרים הראשונים לא הראו יעילות משמעותית, ונכון למועד כתיבת מאמר זה, נמצאים בפיתוח ראשוני תאים שיוכלו להתגבר על דחיה חיסונית, ומחסומים שונים של תאי הגידול בפני פעילות תאי CAR-T.

טיפולים המאושרים בסל הבריאות בישראל

נכון ל-2022, מאושרים בסל הבריאות בישראל הטיפול וההתוויות הבאות:

הטיפול ב-CAR-T ניתן בישראל במרכזי ההשתלות איכילוב, בילינסון, הדסה, סורוקה, רמב"ם ותל השומר. בחלק מהמרכזים ישנם מחקרים על מתן CAR-T בייצור מקומי שלא בהתוויות המאושרות בסל הבריאות, כגון במיאלומה נפוצה, גידולים אחרים של תאי B, או קווים מוקדמים יותר.

הטיפולים המאושרים ב FDA

רשות התרופות האמריקאית, ה-FDA, אישרה טיפולים נוספים בטכנולוגית CAR-T. סביר כי רבים מטיפולים אלו יאושרו גם בסל הבריאות הישראלי בשנים הקרובות. הטיפול המאושרים נכון ל-2022 ב-FDA‏ (Food and Drug Administration) הם:

שם מסחרי שם גנרי חלבון המטרה התוויה ואוכלוסייה קו טיפול
Tisagenlecleucel Kymriah CD19 לויקמיה של תאי B- ילדים ומבוגרים צעירים 3 ומעלה
לימפומה של תאי B גדולים 3 ומעלה
לימפומה פוליקולרית 3 ומעלה
Axicabtagene ciloleucel Yescarta CD19 לימפומה של תאי B גדולים 2 ומעלה
לימפומה פוליקולרית 3 ומעלה
Lisocabtagene maraleucel Breyanzi CD19 לימפומה של תאי B גדולים 2 ומעלה
Brexucabtagene autoleucel Tecartus CD19 לויקמיה של תאי B - מבוגרים 3 ומעלה
לימפומה של תאי המעטפת 3 ומעלה
Idecabtagene vicleucel Abecma BCMA מיאלומה נפוצה לאחר שימוש ב 4 תרופות קודמות
Ciltacabtagene autoleucel Carvykti BCMA מיאלומה נפוצה לאחר שימוש ב 4 תרופות קודמות

פיתוחים עתידיים

טכנולוגית CAR-T מתפתחת בקצב מסחרר, ונמצאת בפיתוח למגוון רחב של מחלות. מעבר להתוויות הנזכרות לעיל, במחקרים קליניים נמצאים תאי CAR-T כנגד לימפומה של תאי T,‏ Hodgkin, וכן גידולים סולידיים רבים. במחקרים טרום קליניים נבדקת האפשרות לדורות מתקדמים של CAR-T שיכולים להפריש חומרים המעודדים את פעילות התאים, או פוגעים ביכולת הגידול להתחמק מתאי CAR-T. בנוסף נבדקים כיווני פעולה נוספים של התאים, כנגד מחלות אוטו-אימוניות, אי ספיקת לב, ומחלות נוספות.

הטיפול ב CAR-T הביא למהפכה בטיפול בסרטן, ובפרט בגידולים המטולוגים. על אף אתגרים רבים כגון תופעות לוואי סוערות וייחודיות, וכן עלויות גבוהות של התכשירים, הטיפול צפוי להיות נפוץ יותר ויותר, ולהתרחב להתוויות נוספות, וכך לאפשר מתן טיפול מתקדם ויעיל לחולים רבים.

ביבליוגרפיה

  1. IEC Therapy Toxicity Assessment and Management (also known as CARTOX) – Adult- version 4 (approved 5/2020). Downloaded on 05/09/22
  2. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells, Lee, Daniel W. et al, Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volume 25, Issue 4, 625 - 638
  3. FDA package inserts for Yescarta and Kymriah
  4. How I Manage: Pathophysiology and Management of Toxicity of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapies, Patrick M. Reagan and Sattva S. Neelapu, Journal of Clinical Oncology 2021 39:5, 456-466
  5. Use of Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy in Clinical Practice for Relapsed/Refractory Aggressive B Cell Non-Hodgkin Lymphoma: An Expert Panel Opinion from the American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Jain T, Bar M, Kansagra AJ, Chong EA, Et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Dec;25(12):2305-2321.
  6. Efficacy and safety of CD19-directed CAR-T cell therapies in patients with relapsed/refractory aggressive B-cell lymphomas: Observations from the JULIET, ZUMA-1, and TRANSCEND trials. Westin, JR, Kersten, MJ, Salles, G, et al. Am J Hematol. 2021; 96( 10): 1295- 1312.

ראו גם

*למידע וכתבות נוספות בנושא, אנא כנסו ללינק

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופסור ארנון נגלר, מומחה ברפואה פנימית והמטולוגיה, מנהל המערך ההמטולוגי, השתלת מח עצם ובנק דם חבל הטבור, המרכז הרפואי שיבא. נערך ועודכן בספטמבר 2022 על ידי ד"ר אורי גרינבוים, אחראי תחום טיפולים תאיים בסרטן, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה


פורסם במגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2019, נובמבר 2018