קנאביס רפואי - שימוש במחלות נוירולוגיות ניווניות - Medical cannabis - use in neurodegenerative diseases

הדפס

קנאביס רפואי - שימוש במחלות נוירולוגיות ניווניות
Medical cannabis - use in neurodegenerative diseases
יוצר הערך	פרופ' רות ג'לדטי

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – מחלות ניורו-ניווניות, קנאביס רפואי

השימוש בצמח הקנאביס סאטיבה (Cannabis sativa) תואר עוד בעת העתיקה, אולם בתחילת המאה ה-20 חלה עלייה חדה בשימוש בו למטרות הנאה, למטרות דתיות ולמטרות רפואיות. בין סגולותיו הרבות ניתן למנות שיכוך כאבים, הגברת תיאבון, השפעת נוגדת הקאה, נוגדת דלקת ונוגדת דיכאון (Depression), הרפיית שרירים והשריית רוגע. למערכת האנדוקנבינואידית (Endocannabinoid system) יש תפקיד חשוב גם בהגנה העצבית, כך שקנבינואידים (Cannabinoids), או חומרים סינתטיים הדומים להם, עשויים לסייע רבות בטיפול במחלות נוירולוגיות ניווניות כגון מחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון, מחלת הנטינגטון, טרשת נפוצה (Multiple sclerosis) ומחלת הנוירון התנועתי (Motor neuron disease).

למחלות הנוירולוגיות הניווניות מאפיינים היסטו-פתולוגיים (Histopathological characters) משותפים, והשונות הקלינית תלויה במיקום הנגעים במערכת העצבים המרכזית וברגישות של קבוצות תאים שונות לתהליך הניווני. רובן מתאפיינות באובדן תאים, דבקת (Gliosis), שקיעה של חלבונים פתולוגיים בציטופלזמה של התא ותהליכים דלקתיים. התהליך הניווני מתחיל שנים לפני הופעת הסימנים הקליניים, ולכן יש השקעה רבה בפיתוח תרופות רב-מנגנוניות היכולות למנוע או לעכב את הופעת המחלה.

פרמקולוגיה של קנבינואידים

בשנות ה-60 זיהה פרופסור משולם את החומר הפעיל העיקרי בקנאביס ואת העובדה שהמוח מייצר קנבינואידים אנדוגניים (Endocannabinoids). מדובר במערכת פיזיולוגית שלמה, המערכת האנדוקנבינואידית, שלה תפקידים ברבות ממערכות הגוף.

הקנבינואידים מתקשרים לשני סוגי קולטנים: 1‏CB המתבטא במערכת העצבים המרכזית ועל פני נוירונים במערכת העצבים ההיקפית, ו-‏ 2‏CB המתבטא על פני תאים במערכת החיסון. הריכוז הגבוה ביותר של קולטנים קנבינואידים במוח נמצא בגרעיני הבסיס (Basal ganglia), בהיפוקמפוס (Hippocampus), במוחון (Cerebellum) ובקליפת המוח (Cortex). הביטוי שלהם הוא טרום-מסנפי (Presynaptic) על נוירונים גאבארגיים (GABAergic neurons) וגלוטמטרגיים (Glutamatergic neurons).

הקנבינואידים מתחלקים לשלוש קבוצות:

1. קנבינואידים אנדוגניים: במוח זוהו חמישה קנבינואידים אנדוגניים, שהעיקריים שהם הם אנאנדאמיד (AEA ‏,Anandamide) ו -2-ארכידוניל-גליצרול‏ (AG‏-2 ‏Arachidonoyl Glycerol-‏2) הם נוצרים מפוספוליפידים (Phospholipids) ממברנליים לפי "דרישה" ומתפרקים על ידי האנזים ההידרולז של חומצות שומן אמיד (FAAH ‏,Fatty Acid Amide Hydrolase).
   AEA הוא אגוניסט (Agonist) לקולטן 1‏CB והוא נמצא בכמות רבה בהיפוקמפוס, תלמוס (Thalamus), סטריאטום (Striatum) וגזע המוח (Brain stem), ובמידה פחותה במוחון ובהיקף. תפקידו להפחית כאב, רעב, הקאות, דלקות ועוד. AG‏-2 הוא אגוניסט לשני סוגי הקולטנים הקנבינואידים ונמצא בעיקר בגזע המוח, היפוקמפוס וסטריאטום.
2. קנבינואידים צמחיים: בקבוצה זו נכללים טטרה-הידרו-קנבינול (THC ‏,Tetrahydrocannabinol) וקנבידיול (CBD ‏,Cannabidiol) המופקים מהצמח קנאביס סאטיבה, המוכר יותר כמריחואנה (Marijuana). ה- CBD אינו מכיל את המרכיב הפסיכוטרופי (Psychotropic compounds) שבצמח והוא מעורר פעילות נוגדת פסיכוזה (Antipsychotic) הסותרת ומפחיתה חלק מתופעות הלוואי של THC. כמו כן, הוא בעל פעילות אנטי דלקתית ומשפיע על מתח השרירים (Muscle tone) ועל תחושת הכאב
3. קנבינואידים סינתטיים

מנגנוני הפעילות של הקנבינואידים

הקנבינואידים פועלים במספר מנגנונים:

• מנגנון נוגד דלקת: עיכוב שחרור של חמצן דו-חנקני (Nitrous oxide), איפנון (Modulation) של גורם נמק גידול אלפא, אינטרלוקין-1 ‏(1‏-IL‏,Interleukin 1) ואינטרפרון גאמא (Interferon gamma) בתאים בעלי גרעין יחיד (Mononuclear cells) ועיכוב ייצור כימוקינים (Chemokines) על ידי לימפוציטים (Lymphocytes)
• מנגנון נוגד חמצון: עיכוב שחרור של מוליכים עצביים (Neurotransmitter) מעוררים (Excitatory) או מעכבים (Inhibitory) מהמסנף (Synapse) ומניעת רעילות עצבית (Neurotoxicity) המושרית על ידי גלוטמט
• מנגנון הגנה עצבית (Neuroprotection): השפעה נוגדת אפופטוזה (Anti-apoptosis) דרך עיכוב בייצור פראוקסי-ניטריטים, העלאת רמת גורם נוירוטרופי במוח (BDNF ‏,Brain-Derived Neurotrophic Factor), ודיכוי שפעול של מקרופאגים ומיקרוגליה

שימוש בקנאביס במגוון מחלות נוירולוגיות ניווניות

מכלול העדויות הפתולוגיות, הביוכימיות והפרמקולוגיות מעיד על מעורבות של המערכת האנדוקנבינואידית במחלות נוירולוגיות ניווניות במנגנון נוגד דלקת ונוגד חמצון. שפעול של 1‏CB יעיל במניעת מוות תאי כתוצאה מנזקים הרעילים לתא, ושפעול של 2‏CB גורם לדיכוי תהליכי דלקת. התערבות פרמקולוגית במערכת זו, באמצעות העלאה של רמות האנדוקנבינואידים, שפעול או דיכוי של הקולטנים או השפעה על אנזימים הקשורים במטבוליזם של קנבינואידים עשויה להשפיע על מהלך המחלה ולשפר את התסמינים הנוירולוגיים. עם זאת, אגוניסטים לקולטן 1‏CB גורמים להשפעות נפשיות לא רצויות, וכמו כן יש חשש מירידה קוגניטיבית לאחר שימוש ממושך בקנאביס. מחקרים נוספים המיועדים לבחון נושאים אלו נמצאים בעיצומם.

קנאביס ומחלת אלצהיימר

שקיעה של עמילואיד-בטא (Amyloid-beta) וחלבון טאו (Tau protein) גורמת לנזק מוחי ולירידה הקוגניטיבית (Cognitive impairment) האופיינית למחלת אלצהיימר. מחקרים רבים מצביעים על כך שהקנבינואידים מעורבים בתגובה הגנתית של המוח כנגד התפתחות המחלה: בקרב חולי אלצהיימר יש ביטוי גבוה של 2‏CB במיקרוגליה סביב הרבדים של עמילואיד-בטא, ביטוי נמוך של 1‏CB בנוירונים, עלייה ברמת אנזימים הקשורים למטבוליזם של האנדוקנבינואידים ועלייה ברמת FAAH באסטרוציטים סביב הרבדים. עם זאת, לא נמצאו רמות גבוהות של EAE ו- AG‏-2 בפלזמה ובנוזל השדרה של חולי אלצהיימר.

דיכוי המוות התאי במודל חיה לאלצהיימר קשור לעלייה ברמות של אנדוקנבינואידים דרך שפעול של קולטני 1‏CB ועיכוב תהליכי דלקת המתווכים על ידי 2‏CB. הזרקה חד צדדית של עמילואיד-בטא להיפוקמפוס של חולדות מעלה את רמתם של אנזימים המייצרים קנבינואידים ושל AG‏-2 בצד המוזרק, ובמידה פחותה גם בצד הנגדי. הקנבינואידים מעכבים זרחון (Phosphorylation) של חלבון טאו וכך מונעים יצירה של פקעות סיבים עצביים (NFT ‏,Neurofibrillary Tangles).

נמצא ש- CBD יכול להגן על תרביות תאים מפני ההשפעה הרעילה של עמילואיד-בטא, בעיקר בזכות תכונותיו נוגדות החמצון, ולעכב את תהליך הדבקת בעכברים בהם הוזרק עמילואיד-בטא אנושי להיפוקמפוס על ידי דיכוי תהליכי דלקת.

ההשפעה של קנבינואידים על השינויים הקוגניטיביים בחולי אלצהיימר עדיין לא נבדקה. בניסוי בחולים עם שיטיון (Dementia) נמצא שדרונאבינול ‏(THC סינתטי) מפחית אי-שקט (Agitation) לילי, משפר שינויים התנהגותיים ועוצר את הירידה במשקל של החולים.

קנאביס ומחלת הנטינגטון

שינויים ברמות קנבינואידים נמצאו במספר מודלים של מחלת הנטינגטון. הזרקת 3-חומצה ניטרו-פרופיונית (NP‏-3) ‏ (Nitropropionic acid‏-3) לסטריאטום של חולדות מביאה לירידה ברמה של AEA ו- AG‏-2 בסטריאטום ולעלייה ברמתם בגרעין השחור (Substantia nigra). בחיות טרנסגניות (Transgenic animals) יש ירידה בכמות של 1‏CB, המהווה סמן מוקדם או מזנק (Trigger) לתהליך המוות התאי. ישנה סברה שלעלייה ברמת 2‏CB יש תפקיד מגן. זאת מכיוון שלעכברים נשאי התשנית (Mutation)‏ 2/‏6‏R שעברו הכלאה עם עכברים מזן 2‏CB-נוקאאוט‏ (knockout‏-2‏CB) יש דרגה קשה של דבקת.

השינויים ברמות האנדוקנבינואידים נצפים בשלב מאוחר יותר וכוללים ירידה ברמה של AEA בהיפוקמפוס ושל AG‏-2 בקליפת המוח. בשלב התסמיני של המחלה יש ירידה ברמתם במערכת העצבים המרכזית, למעט בקליפת המוח. הירידה בכמות הקולטנים מקדימה את השינויים ברמות הקנבינואידים, ולכן ייתכן שהשינויים ברמת הקולטן משקפים תהליך ראשוני ולא שניוני של המוות התאי. בנוסף, יש עדויות פתולוגיות ומעבדתיות למעורבות של הקנבינואידים בחולי הנטינגטון:

• אובדן של 1‏CB מטרמינלים (Terminals) ומגופי תאים גאבארגיים בגרעיני הבסיס
• עלייה בביטוי של 2‏CB ודבקת בסטריאטום
• עלייה ברמת החלבון 2‏CB במתאם עם שפעול של תאי מיקרוגליה ומקרופאגים
• עלייה ברמה של AEA בלימפוציטים
• ירידה בפעילות של FAAH בקליפת המוח

ממצאים אלו עודדו ניסיונות להעלאת רמת האנדוקנבינואידים במודלים מעבדתיים ובחולים. תרופות המעכבות קליטה מחדש של אנדוקנבינואידים הפחיתו את עוצמת התנועות הלא רצוניות בחולדות במודל NP‏-3 אך לא הפחיתו את ממדי הנזק התאי. מתן אגוניסט ל־2‏CB הפחית את המוות התאי במודל של NP‏-3 ושיפר את הרגנרציה התאית, אך לא נמצאה השפעה דומה בעכברים נשאי התשנית 1/‏6‏R. לכן יש עדיין מחלוקת אם מדובר בהשפעה מגינה או תסמינית.

ניסויים תרופתיים של קנבינואידים סינתטיים בחולי הנטינגטון הניבו תוצאות מאכזבות. מתן CBD ל־15 חולים למשך ששה שבועות לא הפחית את חומרת התנועות הלא רצוניות. בניסוי אחר בו נבדק שימוש בנאביטול לעומת אינבו (Placebo) ב־44 חולים לא נצפו הבדלים בין הקבוצות בעוצמת התנועות הלא רצוניות או במדדים קוגניטיביים. לא מן הנמנע שהעדר התגובה נבע ממשך קצר של הניסויים או ממינון בלתי מספיק של התרופה.

קנאביס ומחלת פרקינסון

אנדוקנבינואידים משפיעים על איפנון של דופאמין בסטריאטום. הפעלה של הקולטן 2‏D גורמת לעלייה ברמת AEA בגרעיני הבסיס, אשר מגביר הפרשת דופאמין מגרעין האקומבנס (Nucleus accumbens) וכתוצאה מכך יש עלייה ברמה של AEA בנוזל השדרה של חולים. ישנם מחקרים סותרים לגבי הרמה של ה- RNA השליח (Messenger RNA) של 1‏CB בגרעיני הבסיס בחיות מודל למחלת פרקינסון ובמוחות של חולים, ייתכן על רקע של הבדלים בהשפעת תרופות על מערכת הקנבינואידים. לדוגמה, מתן Levodopa לחולדות במודל 6-הידרוקסי-דופאמין (OHDA‏-6 ‏,Hydroxydopamine‏-6) לא גרם לעלייה ברמה של AEA אך כן הביא לעלייה בביטוי של קולטנים מסוג 1‏CB בסטריאטום.

אגוניסטים לקולטן הקנבינואידי מגנים מפני ההשפעה הרעילה של OHDA‏-6 בחולדות אך הם גורמים לירידה בתנועתיות. אנטגוניסטים (Antagonists) לקולטן משפרים תנועתיות באותן חולדות. אנטגוניסטים לקולטן הקנבינואידי לא שיפרו את התסמינים התנועתיים של קופים במודל 1-מתיל-4-פניל-1,2,3,6-טטרה-הידרו-פירידין (MPTP ‏,Tetrahydropyridine‏-6‏,3‏,2‏,1‏-Phenyl‏-4‏-Methyl‏-1). מאידך, שילוב האנטגוניסט עם ריכוז תת-מיטבי של Levodopa הביא לשיפור מתון. שפעול של 1‏CB הפחית הפרעות תנועה (Dyskinesia) בקופים. השפעה דומה לא נצפתה במתן מעכבים של FAAH, כלומר השיפור בהפרעות התנועה לא נגרם עקב עלייה ברמה של AEA אלא על ידי השפעה על רמות דופאמין וגלוטמט.

מספר המחקרים בחולי פרקינסון מצומצם, והתוצאות אינן חד משמעיות. ההשפעה של האגוניסט הקנבינואידי נאבילון (Nabilone) בחולי פרקינסון נבדקה בשתי עבודות. באחת (שבעה חולים) הייתה הפחתה בעוצמת הפרעות התנועה ובשנייה (17 חולים) לא הייתה הפחתה בעוצמתן. במחקר נוסף חולקו שאלונים ל־339 חולים, מהם 25% נטלו קנאביס. מחצית מהמשתמשים ציינו שחוו שיפור הן בסימנים התנועתיים (רעד, נוקשות, איטיות) והן בתסמינים הלא-תנועתיים, בעיקר כאב. בארץ הורחב השימוש בקנאביס רפואי לחולי פרקינסון הסובלים מרעד, התקפי חרדה (Anxiety attacks) וכאב נוירופתי (Neuropathic pain). אמנם לא בוצע עדיין מחקר כפול-סמיות להערכת השפעת הקנאביס על הסימנים התנועתיים, אך אחוז גבוה מהחולים מדווחים על שיפור שנמשך מספר שעות הן ברעד והן בנוקשות. ההשפעה המיטבית היא על הכאב, בעיקר הלילי, ומכאן גם שיפור בשינה. תופעות הלוואי שמנעו המשך עישון היו הזיות (Delusions), סחרחורת, ישנוניות ותחושת צריבה בגרון.

קנאביס ומחלת הנוירון התנועתי

קנבינואידים מעורבים בעיקר בתהליכי הדלקת במחלת הנוירון התנועתי. שני המטבוליטים (Metabolites) העיקריים, AEA ו- AG‏-2 מצטברים בחוט השדרה של עכברים נשאי התשנית 1‏SOD. יש עדויות לכך שלקנבינואידים יש השפעה מגינה מפני התקדמות המחלה. מתן THC לעכברים נשאי התשנית טרם הופעת סימני המחלה האריכה את תוחלת חייהם ב־5%. אגוניסט קנבינואידי אחר האט את התקדמות המחלה אך לא האריך את תוחלת חיי העכברים. הכלאה בין עכברים נשאי 1‏SOD לעכברים חסרי האנזים FAAH (כלומר עכברים בעלי רמות גבוהות של AEA) הביאה לשיפור אלקטרו-פיזיולוגי (Electrophysiological) אך ללא השפעה על מהלך המחלה.

המחקרים הבוחנים את השימוש ב- THC כטיפול במחלה זו אמנם מעטים, אך הם מצביעים על כך שהחומר עשוי סייע בהפחתת חלק מתסמיני המחלה (כאב, אובדן תיאבון, ריור ודיכאון), אך לא על מהלכה או על תוחלת החיים של החולים.

קנאביס וטרשת נפוצה

בניגוד למחלות ניוון עצבי אחרות, לטרשת נפוצה יש בסיס דלקתי מובהק. התכונות נוגדות הדלקת ונוגדות החמצון של הקנבינואידים הן היסוד למעורבותם בפתוגנזה (Pathogenesis) של המחלה. סביב הרבדים הטרשתיים ניתן למצוא תאים בעלי קולטנים קנבינואידים מסוג 1‏CB ו- 2‏CB ואסטרוציטים בעלי רמה גבוהה של האנזים FAAH. בנוסף יש עלייה ברמה של AEA (אך לא של AG‏-2) בנוזל השדרה של חולים בזמן התקף, והתאמה מובהקת בין רמת AEA למספר הנגעים הדלקתיים בדימות תהודה מגנטית (MRI ‏,Magnetic Resonance Imaging). לעומת זאת, יש מחקרים בהם נמצאו דווקא רמות נמוכות של כל הקנבינואידים בנוזל השדרה של חולי טרשת, אם כי רמתם עולה בזמן התקף. במקביל, יש רמות גבוהות של 1‏CB ו- 2‏CB בפלזמה של חולים בעלי מהלך מחלה כרוני-מתקדם.

יש רמזים המעידים על קשר בין רמת קנבינואידים לבין מהלך המחלה. השראה של AEA בחיות ללא הקולטן 1‏CB גרמה להאצה של התקדמות המחלה. ההשערה היא שלקנבינואידים יש יכולת לתקן את המיאלין (Myelin) בחיות מודל של טרשת נפוצה, ייתכן דרך דיכוי של תהליכי דלקת המעכבים את הרמייליניזציה (Remyelination) או ישירות על ידי המרצת ההתמיינות של אוליגודנדרוציטים (Oligodendrocytes) והארכת משך חיי התא.

מתן אגוניסטים קנבינואידים לחיות מודל של טרשת נפוצה הביא ליצירה של מתווכים מדכאי דלקת ושפעול של תאי מיקרוגליה במקביל להאטת קצב הידרדרות המחלה.

Sativex, תרסיס המותז מתחת ללשון המכיל THC ו- CBD, מאושר בישראל לטיפול בספסטיות (Spasticity), כאב נוירופתי והפרעות שינה בחולי טרשת נפוצה. מחקר מטה-אנליזה (Meta-analysis) לבדיקת השפעת התרופה בחולי טרשת הוכיח שיפור במדדי כאב וספסטיות, ללא שיפור תנועתי אך גם ללא תופעות לוואי חמורות.

קישורים חיצוניים

• קנאביס במחלות נוירולוגיות ניווניות

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' רות ג'לדטי, המחלקה לנוירולוגיה, מרכז רפואי רבין, פתח תקוה

פורסם בכתב העת "נוירולוגיה", כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, ספטמבר-אוקטובר 2012, גיליון מסי 11