כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "המדריך לטיפול בסוכרת - טיפול תרופתי בסוכרת מסוג 2 - תרופות פומיות - Medical treatment of type 2 diabetes - oral medications"
| (40 גרסאות ביניים של 2 משתמשים אינן מוצגות) | |||
| שורה 1: | שורה 1: | ||
| − | |||
| − | |||
{{Sub Chapter | {{Sub Chapter | ||
|Book=המדריך לטיפול בסוכרת | |Book=המדריך לטיפול בסוכרת | ||
| שורה 9: | שורה 7: | ||
|שם הספר= [[המדריך לטיפול בסוכרת]] | |שם הספר= [[המדריך לטיפול בסוכרת]] | ||
|תמונה=[[קובץ:מדריךסוכרת.jpg|200px]] | |תמונה=[[קובץ:מדריךסוכרת.jpg|200px]] | ||
| − | |שם המחבר= | + | |שם המחבר=פרופסור חוליו וינשטיין, ד"ר עמית עקירוב, ד"ר איתן רויטמן, ד"ר ליאת ברזילי-יוסף |
|שם הפרק=הטיפול התרופתי בסוכרת מסוג 2: תרופות פומיות | |שם הפרק=הטיפול התרופתי בסוכרת מסוג 2: תרופות פומיות | ||
|עורך מדעי=פרופסור איתמר רז | |עורך מדעי=פרופסור איתמר רז | ||
| שורה 24: | שורה 22: | ||
== סולפונילאוריאה{{הערה|שם=הערה1|American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes—2021. Diabetes Care 2021;44(Suppl. 1)}}{{הערה|שם=הערה2|Bain S, Druyts E, Balijepalli C, Baxter CA, Currie CJ, Das R, Donnelly R, Khunti K, Langerman H, Leigh P, Siliman G, Thorlund K, Toor K, Vora J, Mills EJ. Cardiovascular events and all-cause mortality associated with sulphonylureas compared with other antihyperglycaemicdrugs: A Bayesian meta-analysis of survival data.. Diabetes Obes Metab. 2016 Nov 14. doi: 10.1111/dom.12821}}{{הערה|שם=הערה3|Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitao C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PL0S Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992}}{{הערה|שם=הערה4|Rustenbeck I. Risk and benefit of sulfonylureas their role in view of new treatment options for type 2 diabetes. Med Mona- tsschr Pharm. 2016 Feb;39(2):65-72}}== | == סולפונילאוריאה{{הערה|שם=הערה1|American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes—2021. Diabetes Care 2021;44(Suppl. 1)}}{{הערה|שם=הערה2|Bain S, Druyts E, Balijepalli C, Baxter CA, Currie CJ, Das R, Donnelly R, Khunti K, Langerman H, Leigh P, Siliman G, Thorlund K, Toor K, Vora J, Mills EJ. Cardiovascular events and all-cause mortality associated with sulphonylureas compared with other antihyperglycaemicdrugs: A Bayesian meta-analysis of survival data.. Diabetes Obes Metab. 2016 Nov 14. doi: 10.1111/dom.12821}}{{הערה|שם=הערה3|Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitao C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PL0S Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992}}{{הערה|שם=הערה4|Rustenbeck I. Risk and benefit of sulfonylureas their role in view of new treatment options for type 2 diabetes. Med Mona- tsschr Pharm. 2016 Feb;39(2):65-72}}== | ||
=== מנגנון פעולה === | === מנגנון פעולה === | ||
| − | תרופות אלו נקשרות לקולטן ספציפי על פני תאי בטא בלבלב המפעיל תעלת אשלגן תלוית ATP. פוטנציאל הפעולה משתנה ועל רקע זה נוצר שטף פנימה של יוני [[סידן - Calcium|סידן]], הנכנסים לתוך הציטופלזמה של התא ומובילים לשחרור הגרנולות של [[אינסולין - Insulin|אינסולין]] הנמצאות שם מוכנות להפרשה אל מחוץ לתא, לתוך זרם הדם. מנגנון פעולה זה מחייב קיום יכולת ייצור אינסולין מצד תאי הבטא. בנוסף, מנגנון זה, הגורם להפרשת אינסולין ועליית רמתו בדם ללא תלות ב[[רמת הסוכר בדם]], מאפשר להבין מדוע תרופה זו עלולה לגרום ל[[היפוגליקמיה]]. | + | תרופות אלו נקשרות לקולטן ספציפי על פני תאי בטא בלבלב המפעיל תעלת אשלגן תלוית ATP{{כ}} (Adenosine Tri-Phosphate). פוטנציאל הפעולה משתנה ועל רקע זה נוצר שטף פנימה של יוני [[סידן - Calcium|סידן]], הנכנסים לתוך הציטופלזמה של התא ומובילים לשחרור הגרנולות של [[אינסולין - Insulin|אינסולין]] הנמצאות שם מוכנות להפרשה אל מחוץ לתא, לתוך זרם הדם. מנגנון פעולה זה מחייב קיום יכולת ייצור אינסולין מצד תאי הבטא. בנוסף, מנגנון זה, הגורם להפרשת אינסולין ועליית רמתו בדם ללא תלות ב[[רמת הסוכר בדם]], מאפשר להבין מדוע תרופה זו עלולה לגרום ל[[היפוגליקמיה]]. |
=== תכשירים === | === תכשירים === | ||
| − | [[Glibenclamide]] (גלובן/גליבטיק), [[Glipizide]] (גלוקורייט) ו[[Glimepiride]] (אמריל), הן התרופות הנמצאות בשימוש בישראל. קיימים הבדלים (אם כי לא | + | [[Glibenclamide]] (גלובן/גליבטיק), [[Glipizide]] (גלוקורייט) ו[[Glimepiride]] (אמריל), הן התרופות הנמצאות בשימוש בישראל. קיימים הבדלים (אם כי לא מאוד משמעותיים), בין סוגי הסולפונילאוריאה השונים מבחינה פרמקודינמית וגם פרמקוקינטית. למרבית התרופות משך פעולה ארוך הנמשך כ-24 שעות. ההבדלים המשמעותיים הם בזמן מחצית החיים ותדירות נטילת התרופות ביום. |
תחילת הפעולה של הגליפיזיד (גלוקורייט) מהירה יותר, עובדה המקנה לה יתרון מסוים בטיפול ברמות [[גלוקוזה - Glucose|גלוקוז]] לאחר ארוחה. בנוסף, למטבוליטים של תרופה זו, בניגוד למטבוליטים של הגליבנקלאמיד, אין השפעה היפוגליקמית. על כן, אירוע היפוגליקמי הנגרם מגלוקורייט מסתיים תוך מספר שעות, ואילו זה הנגרם מהגליבנקלאמיד עלול להימשך שעות רבות ובמקרים מסוימים, כגון בחולים [[נפרופתיה|נפרופתיים]], אף ימים אחדים. | תחילת הפעולה של הגליפיזיד (גלוקורייט) מהירה יותר, עובדה המקנה לה יתרון מסוים בטיפול ברמות [[גלוקוזה - Glucose|גלוקוז]] לאחר ארוחה. בנוסף, למטבוליטים של תרופה זו, בניגוד למטבוליטים של הגליבנקלאמיד, אין השפעה היפוגליקמית. על כן, אירוע היפוגליקמי הנגרם מגלוקורייט מסתיים תוך מספר שעות, ואילו זה הנגרם מהגליבנקלאמיד עלול להימשך שעות רבות ובמקרים מסוימים, כגון בחולים [[נפרופתיה|נפרופתיים]], אף ימים אחדים. | ||
=== תוצאות קליניות === | === תוצאות קליניות === | ||
| − | היעילות מתבטאת בהורדת [[HbA1C]] בכ-1.5 אחוזים ואף יותר בחולים חדשים, עם שארית רקמת לבלב ותאי בטא המייצרים אינסולין. ככל שהזמן חולף, הולכת יעילותן ופוחתת. ניתן לשלב תרופות אלו עם תכשירים אחרים לטיפול בסוכרת, עם שיפור נוסף באיזון הגליקמי. במחקר CAROLINA אשר השווה בטיחות קרדיווסקולרית בין | + | היעילות מתבטאת בהורדת [[HbA1C]] בכ-1.5 אחוזים ואף יותר בחולים חדשים, עם שארית רקמת לבלב ותאי בטא המייצרים אינסולין. ככל שהזמן חולף, הולכת יעילותן ופוחתת. ניתן לשלב תרופות אלו עם תכשירים אחרים לטיפול בסוכרת, עם שיפור נוסף באיזון הגליקמי. במחקר CAROLINA אשר השווה בטיחות קרדיווסקולרית בין [[Linagliptin]] (טרגנטה) לבין [[Glimepiride]] בחולים סוכרתיים בתחילת מחלתם נמצאה בטיחות זהה מבחינת ה-MACE של שתי התרופות{{הערה|שם=הערה5|Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE, Zinman B, Espeland MA, Woerle HJ, et al. Effect of linagliptin vs glimepiride on major adverse cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes: the CAROLINA randomized clinical trial. JAMA. 2019 Sep 19; 2}}. לא היה הבדל מבחינת איזון גליקמי בין 2 הקבוצות לאורך תקופת המחקר, אולם נדרשה תוספת טיפול תרופתי מוקדם יותר בקרב החולים שטופלו עם טרגנטה לעומת גלימיפריד, דבר שמעיד על יעילות גלימפיריד מבחינת איזון גליקמי. |
=== תופעות לוואי === | === תופעות לוואי === | ||
| שורה 44: | שורה 42: | ||
== גלינידים{{הערה|שם=הערה7|Zanchi A, Lehmann R, Philippe J. Antidiabetic drugs and kidney disease-recommendations of the Swiss Society for Endocrinology and Diabetology. Swiss Med Wkly. 2012 Sep 13;142:w13629}}{{הערה|שם=הערה8|Glinides in the treatment of diabetes mellitus type 2: Executive summary of final report A05-05C, Version 1.0. Institute for Quality and Efficiency in Health Care: Executive Summaries [Internet]. Cologne, Germany: Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG); 2005-2009 Apr 6}}{{הערה|שם=הערה9|Blickle JF. Meglitinide analogues: a review of clinical data focused on recent trials.. Diabetes Metab. 2006 Apr;32(2):113-20}}== | == גלינידים{{הערה|שם=הערה7|Zanchi A, Lehmann R, Philippe J. Antidiabetic drugs and kidney disease-recommendations of the Swiss Society for Endocrinology and Diabetology. Swiss Med Wkly. 2012 Sep 13;142:w13629}}{{הערה|שם=הערה8|Glinides in the treatment of diabetes mellitus type 2: Executive summary of final report A05-05C, Version 1.0. Institute for Quality and Efficiency in Health Care: Executive Summaries [Internet]. Cologne, Germany: Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG); 2005-2009 Apr 6}}{{הערה|שם=הערה9|Blickle JF. Meglitinide analogues: a review of clinical data focused on recent trials.. Diabetes Metab. 2006 Apr;32(2):113-20}}== | ||
| − | |||
=== מנגנון פעולה === | === מנגנון פעולה === | ||
| − | תרופה זו דומה במנגנון פעולתה לסולפונילאוריאה אך נבדלת בכך שהקולטן אותו היא מפעילה על פני תא הבטא הוא שונה. הקשר הנוצר בין התרופה לבין הקולטן מתפתח במהירות, אך הוא משתנה יותר בקלות. על כן, התרופה פועלת אמנם די מהר, אך למשך זמן קצר יחסית, כ- | + | תרופה זו דומה במנגנון פעולתה לסולפונילאוריאה אך נבדלת בכך שהקולטן אותו היא מפעילה על פני תא הבטא הוא שונה. הקשר הנוצר בין התרופה לבין הקולטן מתפתח במהירות, אך הוא משתנה יותר בקלות. על כן, התרופה פועלת אמנם די מהר, אך למשך זמן קצר יחסית, כ-4–5 שעות. תכונות אלו הקנו לה יתרון כאחת מתרופות הבחירה לטיפול פומי ב[[היפרגליקמיה]] לאחר הארוחה. הפסקת פעילותה לאחר כ-4–5 שעות מנטילתה, כרוכה בהפחתת הסיכון להיפוגליקמיה פרה-פראנדיאלית, כלומר, היפוגליקמיה שלפני הארוחה הבאה. עובדה זו מייתרת את הצורך באכילת ארוחת ביניים למניעת היפוגליקמיה, אשר מהווה יתרון משמעותי עבור חולים מסוימים. |
יתרון נוסף ובעל משמעות קלינית גדולה הוא העובדה שהתרופה עוברת פירוק מטבולי מינימלי בכליות (פחות מ-10 אחוזים) ועיקר הפירוק מתבצע בכבד. בנוסף, המטבוליטים שלה אינם פעילים וחסרי השפעה היפוגליקמית ומופרשים לבסוף ברובם בצואה. תכונה זו מאפשרת להמליץ גם לחולי סוכרת, עם כל דרגה של פגיעה כלייתית, לקבל טיפול זה. | יתרון נוסף ובעל משמעות קלינית גדולה הוא העובדה שהתרופה עוברת פירוק מטבולי מינימלי בכליות (פחות מ-10 אחוזים) ועיקר הפירוק מתבצע בכבד. בנוסף, המטבוליטים שלה אינם פעילים וחסרי השפעה היפוגליקמית ומופרשים לבסוף ברובם בצואה. תכונה זו מאפשרת להמליץ גם לחולי סוכרת, עם כל דרגה של פגיעה כלייתית, לקבל טיפול זה. | ||
=== תכשירים === | === תכשירים === | ||
| − | החומרים הפעילים [[Repaglinide]] | + | החומרים הפעילים [[Repaglinide]] ו-[[Nateglinide]] הם הנציגים העיקריים של קבוצה זו מחוץ לישראל. בישראל קיימת רק ה-Repaglinide. |
=== תופעות לוואי === | === תופעות לוואי === | ||
| שורה 60: | שורה 57: | ||
== אגוניסטים של קולטן הגרעין Thiazolidinediones - PPAR-gamma{{הערה|שם=הערה1}}== | == אגוניסטים של קולטן הגרעין Thiazolidinediones - PPAR-gamma{{הערה|שם=הערה1}}== | ||
=== מנגנון הפעולה === | === מנגנון הפעולה === | ||
| − | התרופות מקבוצה זו גורמות לשפעול פקטור השעתוק הגרעיני PPAR- | + | התרופות מקבוצה זו גורמות לשפעול פקטור השעתוק הגרעיני PPAR-γ וכתוצאה מכך לשינוי בשעתוק של גנים המווסתים את חילוף החומרים של הגלוקוז בשריר המשורטט, ברקמת השומן ובכבד. כתוצאה מהשינוי גוברת הרגישות לאינסולין באיברים אלה, וכן חל עיכוב בייצור גלוקוז בכבד. |
=== התכשירים === | === התכשירים === | ||
| − | שני התכשירים מקבוצה זו שהיו בשימוש בישראל ומחוץ לה, הם ה- | + | שני התכשירים מקבוצה זו שהיו בשימוש בישראל ומחוץ לה, הם ה-[[Pioglitazone]] וה-[[Rosiglitazone]]. |
| + | |||
| + | ה-Rosiglitazone (אבנדיה), הוצא באופן מעשי משימוש כיוון שעלה חשד כי לווה בעלייה בשכיחות [[התקפי לב]]. התרופה לא חזרה לשימוש נרחב למרות הסרת אזהרה זו מהתרופה בסוף 2013. פרשת אבנדיה הובילה את מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA, Food and Drug Administration) לחייב את יצרניות התרופות לבצע מחקרי בטיחות קרדיווסקולרים. Pioglitazone, או בשמו המסחרי אקטוס, נותר בשימוש. | ||
| − | |||
התכשיר נמצא בשימוש הן כתרופה יחידה אך בעיקר כמשלים לטיפול הפומי מהקו הראשון והשני, כלומר נוסף כתרופה שלישית לאחר שלא הושג איזון רצוי של הגלוקוז תחת טיפול במטפורמין יחד עם תרופה מקבוצת הסולפונילאוריאה או אחרות. | התכשיר נמצא בשימוש הן כתרופה יחידה אך בעיקר כמשלים לטיפול הפומי מהקו הראשון והשני, כלומר נוסף כתרופה שלישית לאחר שלא הושג איזון רצוי של הגלוקוז תחת טיפול במטפורמין יחד עם תרופה מקבוצת הסולפונילאוריאה או אחרות. | ||
| − | המינון המומלץ הוא 15–30 | + | המינון המומלץ הוא 15–30 מיליגרם במינון התחלתי, פעם ביום, בבוקר, ללא קשר לאוכל. ניתן להגדיל את המינון עד 45 מיליגרם ביום באנשים צעירים יחסית וללא מחלת לב. |
| − | לפני התחלת הטיפול בתרופה רצוי לבדוק תפקודי כבד ולוודא שהם תקינים. בחולים בהם האנזימים ההפטוצלולאריים מוגברים פי שניים ויותר מהטווח התקין לא מומלץ לרשום את התרופה. כמו כן רצוי שלא להשתמש באקטוס יחד עם תרופות מקבוצת | + | |
| + | לפני התחלת הטיפול בתרופה רצוי לבדוק [[תפקודי כבד]] ולוודא שהם תקינים. בחולים בהם האנזימים ההפטוצלולאריים מוגברים פי שניים ויותר מהטווח התקין לא מומלץ לרשום את התרופה. כמו כן רצוי שלא להשתמש באקטוס יחד עם תרופות מקבוצת ה[[פיברטים]]. | ||
=== תוצאות קליניות === | === תוצאות קליניות === | ||
| − | מינון יומי של 15 עד 30 | + | מינון יומי של 15 עד 30 מיליגרם של פיוגליטזון, כאשר הוא ניתן כתרופה בודדת, גורם לירידה ב-HbA1c בשיעור 0.6 עד 0.8 אחוזים. ניתן להכפיל את ההשפעה על ידי תוספת מטפורמין או תרופה מקבוצת הסולפונילאוריאה. שילוב של פיוגליטזון עם תכשירים מקבוצת הסולפונילאוריאה או עם אינסולין מעלה את שיעור אירועי ההיפוגליקמיה, בהשוואה לתכשירים האלה בלבד. השילובים השונים גורמים לאירועי היפוגליקמיה משמעותיים ב-13–15 אחוזים מהמטופלים כפי שנצפה במחקרים קליניים שנמשכו שישה חודשים ויותר. במינון הגבוה, 45 מיליגרם ביום, שיעור אירועי ההיפוגליקמיה גבוה אף יותר. |
| + | |||
| + | פיוגליטזון הדגים ירידה באירועים קרדיווסקולריים כתוצא שניוני במחקר ה-PROACTIVE וכמו כן הדגים הורדה משמעותית בשכיחות [[שבץ]] או [[אוטם לבבי]] בחולים ללא סוכרת, אך עם [[תנגודת לאינסולין - Insulin resistance|תנגודת לאינסולין]], אשר סבלו מ[[אירוע מוחי]] או [[TIA]]{{כ}} (Transient Ischemic Attack) במחקר ה-IRIS{{הערה|שם=הערה10|Scheen AJ. Outcomes and lessons from the PROactive study. Diab Res Clin Pract 2012;98:175-86}}. | ||
| + | |||
| + | בניסויי חיה (עכברים) ובמספר מחקרי תצפית דווח על עלייה בשיעור מקרים של [[סרטן שלפוחית השתן]] לאחר שימוש ממושך בפיוגליטזון. מחקרים פרוספקטיביים ארוכי טווח בארצות הברית לא הראו עלייה משמעותית בשיעור גידולי השלפוחית (0.89-1.26 **HR*-1.06; 95% CI). לעומת זאת, מחקר תצפיתי רטרוספקטיבי מבריטניה מצא עודף תחלואה בגידולי שלפוחית השתן בשיעור 1.63 לעומת אוכלוסייה שלא נחשפה לפיוגליטזון. אין מידע מספיק על מנת לקבוע עמדה ברורה בנושא זה. ברוב המחקרים המבוקרים מתועדת עלייה במשקל תחת טיפול בפיוגליטזון ב-5–7 אחוזים מהמטופלים. העלייה היא בטווח של 2–4 קילוגרם אך במקרים לא מעטים גם יותר. | ||
| − | + | קיימת עדות לעיכוב התפתחות סוכרת בחולים ב[[עודף משקל]] ותנגודת לאינסולין, אך ספק אם הנתונים מצדיקים טיפול זה{{הערה|שם=הערה11|Inzucchi SE., Viscoli CM., Young LH., et al. Pioglitazone prevents diabetes in patients with insulin resistance and cerebrovascular disease. Diabetes Care 2016;39:1684-92}}. | |
| − | + | <nowiki>*</nowiki>Hazard Ratio - HR | |
| − | + | <nowiki>**</nowiki>Confidence Interval - CI | |
=== תופעות לוואי === | === תופעות לוואי === | ||
| − | ככלל, שיעור המטופלים המפסיקים טיפול, עקב תופעות לוואי, עומד על | + | ככלל, שיעור המטופלים המפסיקים טיפול, עקב תופעות לוואי, עומד על 4.5 עד 6 אחוזים. במחקרים שנמשכו מעל שישה חודשים, תופעות הלוואי העיקריות קשורות לאגירת נוזלים. |
| + | |||
| + | עלייה במשקל - טיפול בפיוגליטזון עשוי לגרום לעלייה במשקל. במחקרים שבוצעו בין אם כטיפול יחיד או בשילוב נצפתה עליה במשקל בין 0.5 עד 3 קילוגרם. | ||
| − | + | [[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]] - אירועים בעלי משמעות קלינית מדווחים בשיעור הגבוה פי שלושה תחת טיפול בפיוגליטזון לעומת טיפול במטפורמין או בסולפונילאוריאה. שיעור האירועים עמד על 5–10 אחוזים בפיוגליטזון, לעומת 2–3 אחוזים בטיפול סטנדרטי. שיעור המקרים עולה במקביל לעלייה במינון הפיוגליטזון. הופעה מבודדת של [[בצקת בגפיים|בצקות ברגליים]], ללא סימני אי-ספיקת לב אחרים, מדווחות ב-5 אחוזים מהמטופלים. | |
| − | + | שברים - במחקרים קליניים נצפתה עלייה בשכיחות שברים, בעיקר בנשים ב[[מנופאוזה]], עם שימוש בפיוגליטזון. | |
| − | + | [[בצקת מקולארית]] - מעקב אחר בדיקת קרקעית העיניים מהווה שגרה בכל חולי סוכרת. טיפול בפיוגליטזון מחייב זהירות יתר עקב אפשרות של בצקת מקולארית. | |
| − | + | [[אנמיה]] - התרופה יכולה לגרום לירידה ב[[המוגלובין]]/[[המאטוקריט - Hematocrit|המטוקריט]], בעיקר בשל עלייה בנפח הפלזמה. | |
| − | + | תופעות לוואי אחרות עליהן דווח במחקרים קליניים, כמו [[כאבי ראש]], ריבוי [[זיהום בדרכי הנשימה|זיהומים בדרכי הנשימה]] ו[[כאבי בטן]] אינן ספציפיות לפיוגליטזון וההיארעות המוגברת אינה מחייבת התייחסות. | |
| − | + | == מעכבי אלפא-גלוקוזידאז{{הערה|שם=הערה12|Gao et al. Meta-analysis and critical review on the efficacy and safety of alpha-glucosidase inhibitors in Asian and non- Asian populations. J Diabetes Investig. 2018 Mar;9(2):321-331}}== | |
| + | תרופות אלו מעכבות את אנזים המעי אלפא גלוקוזידאז וכתוצאה מכך מאטות את ספיגת הפחמימות מהמעי. בישראל קיימת התרופה אקרבוז ([[Acarbose]]). תרופות אלו ממתנות את עלית הסוכר לאחר ארוחות ואינן גורמות ככלל להיפוגליקמיה. | ||
| − | + | יעילותן מבחינת הורדת HbA1c היא מתונה וכן השימוש בהן כרוך בתופעות לוואי במערכת העיכול כולל [[שלשולים]], גזים ותחושת מלאות. יש ליטול את התרופות לפני כל ארוחה. התרופה נמצאה יעילה עבור חולי סוכרת קשישים הסובלים גם מ[[עצירות]]. | |
| − | |||
| − | יעילותן מבחינת הורדת | ||
אם מתרחש אירוע היפוגליקמיה כאשר המטופל נוטל בין היתר אקרבוז יש לצרוך אך ורק גלוקוז/דקסטרוז טהור בשל מנגנון הפעולה של התרופה. | אם מתרחש אירוע היפוגליקמיה כאשר המטופל נוטל בין היתר אקרבוז יש לצרוך אך ורק גלוקוז/דקסטרוז טהור בשל מנגנון הפעולה של התרופה. | ||
| − | == מעכבי 4-DPP | + | == מעכבי 4-DPP גליפטינים{{הערה|שם=הערה1}}{{הערה|שם=הערה13|Drucker DJ. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition and the treatment of type 2 diabetes: preclinical biology and mechanisms of action. Diabetes Care. 2007 Jun;30(6):1335-43}}{{הערה|שם=הערה14|Ahren B. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: clinical data and clinical implications. Diabetes Care. 2007 Jun;30(6):1344-50}}{{הערה|שם=הערה15|Janardhan S, Sastry GN. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors: a new paradigm in type 2 diabetes treatment. Curr Drug Targets. 2014Jun;15(6):600-21}}{{הערה|שם=הערה16|Nauck MA. Unraveling the science of incretin biology. Am J Med. 2009 Jun;122(6 Suppl):S3-S10}}== |
=== מנגנון פעולה === | === מנגנון פעולה === | ||
| − | מנגנון פעולתן מתבסס על יכולתן לעכב את פעילותו של האנזים די פפטיל פפטידאז-4 (4-DPP), האחראי להידרוליזה ולהרס המהיר של ההורמון 1 | + | מנגנון פעולתן מתבסס על יכולתן לעכב את פעילותו של האנזים די פפטיל פפטידאז-4 (4-DPP), האחראי להידרוליזה ולהרס המהיר של ההורמון [[GLP-1]]. עיכוב האנזים גורם להארכת מחצית החיים של ההורמון, אשר תורמת הן לעלייה בהפרשת האינסולין תלוית גלוקוז והן לדיכוי הפרשת ה[[גלוקגון - Glucagon|גלוקגון]]. שינויים הורמונליים אלו מובילים לבסוף לירידה ברמות הסוכר, בצום ובמיוחד לאחר הארוחות, כאשר קיים גירוי במעי הדק להפרשת 1-GLP. |
=== תכשירים === | === תכשירים === | ||
| − | סיטגליפטין | + | [[Sitagliptin]] (סיטגליפטין, ג'נוביה), [[Vildagliptin]] (וילדגליפטין, גאלבוס), [[Saxagliptin]] (סקסגליפטין, אונגלייזה) ו-[[Linagliptin]] (לינגליפטין, טרג'נטה) מקבוצת ה[[אינקרטינים]], הן הנציגות של קבוצת תרופות זו בישראל. |
=== תוצאות קליניות === | === תוצאות קליניות === | ||
| − | יעילותן בהורדת | + | יעילותן בהורדת HbA1c מגיעה עד לכ-0.8 אחוזים ועולה ככל שערך ה-HbA1c הבסיסי גבוה יותר. התרופות הדגימו בטיחות קרדיווסקולרית במחקרי התוצאים (Sitagliptin, Saxagliptin, [[Alogliptin]]) אך נצפתה עלייה בשכיחות אשפוזים על רקע אי ספיקת לב עם השימוש בסקסהגליפטין ובאלוגליפטין, אך לא עם סיטגליפטין ולינגליפטין. הסיבה לכך טרם ידועה. במחקרי אוכלוסייה נצפו תוצאות סותרות לגבי עלייה בשכיחות אי ספיקת לב עם תרופות אלו. |
| + | |||
מנהל המזון והתרופות האמריקאי הוסיף אזהרה ב-2016 בנוגע לסיכון לאשפוזים בשל אי-ספיקת לב להתווית הטיפול בתכשירים הכוללים סקסהגליפטין ואלוגליפטין. בהמשך, הסוכנות הוסיפה אזהרה בנוגע לשימוש בכלל מעכבי 4-DPP בחולים בסיכון גבוה לאי-ספיקת לב. דרושים מחקרים ארוכי-טווח בכדי להעריך באופן טוב יותר את הבטיחות הקרדיווסקולרית של תכשירים ממשפחה זו. בשלב זה, ההמלצה של מנהל המזח והתרופות האמריקאי היא להפסיק באופן ספציפי את השימוש בסקסהגליפטין ואלוגליפטין בחולים שפיתחו אי-ספיקת לב. | מנהל המזון והתרופות האמריקאי הוסיף אזהרה ב-2016 בנוגע לסיכון לאשפוזים בשל אי-ספיקת לב להתווית הטיפול בתכשירים הכוללים סקסהגליפטין ואלוגליפטין. בהמשך, הסוכנות הוסיפה אזהרה בנוגע לשימוש בכלל מעכבי 4-DPP בחולים בסיכון גבוה לאי-ספיקת לב. דרושים מחקרים ארוכי-טווח בכדי להעריך באופן טוב יותר את הבטיחות הקרדיווסקולרית של תכשירים ממשפחה זו. בשלב זה, ההמלצה של מנהל המזח והתרופות האמריקאי היא להפסיק באופן ספציפי את השימוש בסקסהגליפטין ואלוגליפטין בחולים שפיתחו אי-ספיקת לב. | ||
| − | בנוסף לבטיחות קרדיווסקולרית, ישנן עדויות לגבי הגנה כלייתית עם הטיפול במעכבי 4-DPP כפי שנצפה במחקר | + | בנוסף לבטיחות קרדיווסקולרית, ישנן עדויות לגבי הגנה כלייתית עם הטיפול במעכבי 4-DPP כפי שנצפה במחקר SAVOR-TIMI53 עם סקסגליפטין: נמצאה האטה בהחמרת ה[[אלבומינאוריה|אלבומינוריה]] בחולים סוכרתיים עם ובלי מחלת כליות ידועה{{הערה|שם=הערה17|Mosenzon O, Leibowitz G, Bhatt DL, Cahn A, Hirshberg B, Wei C, et al. Effect of Saxagliptin on Renal Outcomes in the SA- VOR-TIMI 53 Trial. Diabetes Care. 2016 Oct 17;40(1):69-76}}. מידע ממחקרים אחרים לגבי הגנה כלייתית הוא מוגבל עקב מאפייני החולים שהיו עם מחלת כליות מתקדמת, שנות סוכרת רבות ומעקב קצר יחסית. |
=== תופעות לוואי === | === תופעות לוואי === | ||
לתרופות אלו פרופיל בטיחותי גבוה. תופעות הלוואי המתוארות מטיפול בתרופות אלו הן נדירות יחסית (דומות לפלצבו). | לתרופות אלו פרופיל בטיחותי גבוה. תופעות הלוואי המתוארות מטיפול בתרופות אלו הן נדירות יחסית (דומות לפלצבו). | ||
| − | השפעתן של התרופות הללו על משקל הגוף היא נייטרלית. הן אינן גורמות לעלייה במשקל אך גם אינן תורמות לירידתו. מטאבוליזם תרופות מקבוצה זו הוא במסלול כבדי ולפיכך ניתן לטפל בהן בחולים עם אי ספיקת כליות מתקדמת, ואף חולי דיאליזה. יש לבצע התאמת מינון של התרופות לתפקוד הכלייתי, למעט עם לינגליפטין ( | + | השפעתן של התרופות הללו על משקל הגוף היא נייטרלית. הן אינן גורמות לעלייה במשקל אך גם אינן תורמות לירידתו. מטאבוליזם תרופות מקבוצה זו הוא במסלול כבדי ולפיכך ניתן לטפל בהן בחולים עם [[אי ספיקת כליות]] מתקדמת, ואף חולי [[דיאליזה]]. יש לבצע התאמת מינון של התרופות לתפקוד הכלייתי, למעט עם לינגליפטין (טרג'נטה). הטיפול בתרופות אלו נסבל היטב ללא הבדל מבחינת פרופיל הבטיחות ותופעות הלוואי בחולי סוכרת עם ירידה בתפקוד הכליות שטופלו כמעכבי 4-DPP לעומת פלצבו{{הערה|שם=הערה18|Engel SS, Suryawanshi S, Stevens SR, Josse RG, Cornel JH, Jakuboniene N, et al. Safety of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: outcomes from TECOS. Diabetes Obes Metab. 2017 Apr 22}}. |
| − | מאחר שמערכת האינקרטינים מופעלת על ידי אכילה, כלומר, עלייה בערכי הסוכר בדם, גם תרופות אלו יעילות בהורדת רמת הסוכר בדם בנוכחות היפרגליקמיה. בנוסף לכך, הורמון ה-1 | + | מאחר שמערכת האינקרטינים מופעלת על ידי אכילה, כלומר, עלייה בערכי הסוכר בדם, גם תרופות אלו יעילות בהורדת רמת הסוכר בדם בנוכחות היפרגליקמיה. בנוסף לכך, הורמון ה-GLP-1 מגביר הפרשת אינסולין מהלבלב באופן תלוי גלוקוז וכאשר רמת הסוכר בדם יורדת לערכים תקינים, המשך דיכוי של האנזים 4-DPP אינו מלווה בהמשך ירידה נוספת של רמות הסוכר בדם. המשמעות היא שתרופות אלו, כאשר הן ניטלות לבד, אינן גורמות להיפוגליקמיה. נתון זה מהווה יתרון בעל משמעות קלינית גבוהה מאוד והופך קבוצת תרופות אלו לבטוחות ביותר. |
| − | בעבר היו דיווחים אודות סיכון אפשרי מוגבר | + | |
| + | בעבר היו דיווחים אודות סיכון אפשרי מוגבר ל[[דלקת לבלב]], [[סרטן לבלב]] ו[[גידולים נוירו-אנדוקריניים]] עם טיפול במעכבי 4-DPP, בפרט סיטהגליפטין. סקירה מקיפה של הנתונים שהושלמה על ידי ה-FDA וה-EMA קבעה כי אין די עדויות בכדי לאשר סיכון מוגבר לסרטן לבלב עם טיפול בתכשירים אלו. מחקרים רבים בנושא כולל מטאנליזות עודם עם מידע סותר לגבי סיכון מוגבר לדלקת לבלב בחולים המטופלים עם מעכבי 4-DPP{{הערה|שם=הערה19|Stoian AP, Sachinidis A, Stoica RA, Nikolic D, Patti AM. The efficacy and safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors compared to other oral glucose-lowering medications in the treatment of type 2 diabetes. Metabolism. 2020}}. | ||
קיימים שילובים רבים מוכנים מראש של תרופות אלו עם מטפורמין וגם עם מעכבי SGLT2. | קיימים שילובים רבים מוכנים מראש של תרופות אלו עם מטפורמין וגם עם מעכבי SGLT2. | ||
| − | == מעכבי SGLT2 | + | == מעכבי SGLT2{{הערה|שם=הערה1}}{{הערה|שם=הערה15}}{{הערה|שם=הערה16}}{{הערה|שם=הערה17}}{{הערה|שם=הערה18}}== |
| − | + | מעכבי משאבת [[נתרן - Sodium, Natrium|נתרן]]-גלוקוז (Inhibitors of subtype 2 of the Sodium-Glucose Transport Proteins ,SGLT2) הם הקבוצה הצעירה לטיפול בסוכרת מסוג 2. מנגנון הפעולה העיקרי של תרופות אלו הוא הפרשה של גלוקוז בשתן. | |
| − | הקבוצה הצעירה לטיפול בסוכרת מסוג 2. מנגנון הפעולה העיקרי של תרופות אלו הוא הפרשה של גלוקוז בשתן. | + | |
| + | === מנגנון הפעולה מעכבי SGLT2=== | ||
| + | הגלוקוז המופרש בגלומרולי של הכליה נספג רובו ככולו בצינוריות הכליה. 90 אחוזים מהגלוקוז נספג בצינורית הקריבנית והיתר, בצינורית הרחיקנית. רק כאשר הפרשת הגלוקוז גדולה מיכולת הכליה לספוג אותו בחזרה (Tubular maximum) עודף הגלוקוז מופרש בשתן. המנגנון העיקרי באמצעותו מתבצעת הספיגה הטובולרית של גלוקוז הוא משאבת נתרן-גלוקוז הצורכת ATP באנרגיה לפעולתה. המשאבות בטובולי הפרוקסימאלי והדיסטאלי שונות במבנה הסטרי ומסומנות כסוג 2 וסוג 1, בהתאמה. שיתוק המשאבה מסוג 2 על ידי מעכבים ספציפיים גורם לגלוקוזוריה עד 70 גרם ליממה. | ||
| + | |||
| + | === התכשירים מעכבי SGLT2=== | ||
| + | התכשירים מקבוצה זו, שאושרו לשימוש בישראל, הם [[Dapagliflozin]]{{כ}} (Forxiga){{כ}}, [[Empagliflozin]]{{כ}} (Jardiance) ו-[[Ertugliflozin]]{{כ}} (Steglatro). צורת המתן היא פומית. התכשיר נלקח בבוקר (על מנת למנוע/לצמצם [[נוקטוריה]]). לכל אחד מהתכשירים שני מינונים, כאשר היתרון הגליקמי של המינון הגבוה יותר הוא שולי, לעומת המינון הנמוך. | ||
| + | |||
| + | ה-Empagliflozin נמצא במינון של 10 ו-25 מיליגרם, ה-Dapagliflozin נמצא במינון של 5 ו-10 מיליגרם, ה-Ertugliflozin נמצא במינון של 5 ו-15 מיליגרם. קיימים בישראל שילובים קבועים של תכשירים אלו בטבלייה אחת, כגון JARDIANCE DUO ,XIGDUO XR ,GLYXAMBI ובעתיד עשויים להצטרף שילובים רבים נוספים הקיימים כבר מחוץ לישראל. | ||
| − | === | + | בארצות הברית קיימת קבוצה נוספת של תרופות אלו, ה-[[Canagliflozin]] ובשמה המסחרי, ה-Invokana. |
| − | + | ||
| + | התכשירים מקבוצת ה-SGLT2 יכולים להינתן כתרופה יחידה או בשילוב עם מטפורמין ו/או התרופות מקבוצת הסולפונילאוריאה וגם עם תרופות ממשפחת האינקרטינים. לשילוב התכשירים השפעה מצטברת וניתן להשיג ירידה ב-HbA1c בשיעור של עד 2 אחוזים. השילוב עם מטפורמין הוכח כבטוח, השילובים עם סולפונילאוריאה כרוכים בריבוי יחסי של אירועי היפוגליקמיה. | ||
| + | |||
| + | === תוצאות קליניות מעכבי SGLT2=== | ||
| + | במחקרים קליניים, לאורך שישה חודשים ויותר, נמצא כי שימוש יום יומי באחד מהתכשירים גורם לירידה ב-HbA1c בשיעור של 0.8-0.7 אחוזים. נדרשים כשבועיים עד להשגת שיווי משקל מטבולי וייצוב השפעת הטיפול. | ||
| − | + | הפרשת כמות גדולה של גלוקוז בשתן גורמת, בצד הירידה ברמת הגלוקוז בדם, גם לאובדן קלוריות משמעותי ובחלק מהחולים נצפתה [[ירידה במשקל]] בשיעור ממוצע של 2–4 קילוגרם. במקביל נצפתה [[ירידה בלחץ הדם]] בשיעור של 3–5 מילימטר כספית (סיסטולי), וכן דווח על שיפור בהיענות (גמישות) דופן העורקים{{הערה|שם=הערה24|Ferrannini E., Berk A., Hantel S. et al. Long-term efficacy of Empagliflozin, Sitagliptin and Metformin. Diabetes Care 2013;36:4015-21}}. הריכוז הגבוה של גלוקוז בשתן גורם להשתנה אוסמוטית ועלול לגרום להתייבשות, אם המטופל אינו דואג לאיזון הנוזלים על ידי שתייה בכמות מספקת. תוארו מקרים של התייבשות וירידה בתפקוד הכליות, לכן קיימת אזהרה להימנע משימוש בתכשירים מקבוצה זו בנוכחות אי ספיקת כליות בינונית עד קשה. השימוש אינו מומלץ בנוכחות GFR{{כ}} (Glomerular Filtration Rate) נמוך מ-45 מיליליטר/דקה, ואסור ב-GFR נמוך מ-30 מיליליטר/דקה. | |
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | + | === תוצאים קרדיווסקולרים מעכבי SGLT2=== | |
| − | + | בשנת 2015 פורסם מחקר פרוספקטיבי (EMPA REG), במהלכו עקבו החוקרים אחר 7,020 חולי סוכרת מסוג 2 בעלי סיכון קרדיווסקולארי גבוה במשך 3.1 שנים, ומצאו כי נטילת Jardiance מובילה לירידה משמעותית בתחלואה ובתמותה קרדיווסקולרית בחולי סוכרת ובמאפיינים של מחלת לב כלילית, לעומת פלצבו. נתונים אלה אפשרו ל-FDA לאשר התוויה לתכשיר זה לחולי סוכרת ומחלת לב כלילית{{הערה|שם=הערה25|Zinman B., Wanner Ch.,Lachin JH.et al. Empagliflozin,cardiovascular outcomes and mortality in type-2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373:2117-28}}. בשנת 2017 פורסמו תוצאות מחקרי CANVAS אשר בדקו את השפעת ה-Invokana על תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית בחולי סוכרת מסוג 2 עם סיכון גבוה ללקות באירועים קרדיווסקולריים. מסקנת החוקרים הייתה שגם תרופה זו מיטיבה עם תוצאים קרדיווסקולריים{{הערה|שם=הערה23|Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, Shaw W, Law G, Desai M, Matthews DR. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes.; CANVAS Program Collaborative Group.. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):644-657}}. | |
| − | + | בשנת 2018 פורסם ב-NEJM{{כ}} (New England Journal of Medicine) מחקר DECLARE, במהלכו נבדקו יותר מ-17,000 חולי סוכרת מסוג 2, חלקם ללא מחלה טרשתית וחלקם עם עבר קרדיווסקולרי מוכח. מחציתם טופלו ב-Forxiga ומחציתם בפלצבו, בנוסף לטיפול השגרתי. המעקב נמשך כ-4.2 שנים. מדובר באחד המחקרים הגדולים ביותר שבוצעו אי פעם בחולי סוכרת אשר נוהל על ידי צוות ישראלי מבית חולים הדסה עין כרם בראשותו של פרופסור א. רז. תוצאות המחקר הראו הפחתה משמעותית בתוצא המשולב של תמותה קרדיווסקולרית ובצורך באשפוזים עקב אי ספיקת לב. תוצא זה הונע בעיקר בשל ירידה באשפוזים עקב אי ספיקת לב. | |
| − | |||
| − | |||
| − | + | בשנת 2020 פורסם ב-NEJM מחקר VERTIS, במהלכו נבדקו מעל 8,000 חולי סוכרת מסוג 2 עם מחלה טרשתית ידועה במשך 3.5 שנים{{הערה|שם=הערה26|Cannon CP, Pratley R, Dagogo-Jack S, Mancuso J, Huyck S, Masiukiewicz U, et al. Cardiovascular Outcomes with Ertugliflozin in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1425-1435.}}. שני שלישים מהחולים טופלו עם Steglatro בשני מינונים (5 ו-15 מיליגרם) ושליש בפלצבו. במחקר זה נמצאה בטיחות קרדיווסקולרית בשימוש עם Steglatro עם הפחתה באשפוזים על רקע אי ספיקת לב. | |
| − | בשנת | ||
| − | |||
| − | |||
| − | == תוצאים כלייתיים == | + | === תוצאים כלייתיים מעכבי SGLT2=== |
| − | במחקרי התוצאים הקרדיווסקולריים | + | במחקרי התוצאים הקרדיווסקולריים הנזכרים למעלה נצפה גם שיפור בתוצאים כלייתיים בחולים שטופלו עם מעכבי SGLT2. במחקר ה-EMPA REG נצפתה ירידה משמעותית בתוצאים הכלייתיים של הידרדרות למאקרו-אלבומינוריה, הכפלת [[קראטינין - Creatinine|קריאטינין]] או צורך בהתחלת טיפולי דיאליזה. במחקר DECLARED נמצאה ירידה משמעותית בתוצא שניוני כלייתי משולב (ירידה של 40 אחוזים ב-eGFR מתחת ל-60, הופעת אי ספיקת כליות סופנית או תמותה מסיבה כלייתית או קרדיווסקולרית){{הערה|שם=הערה27|Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG, Zelniker TA, Kuder JF, Murphy SA, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Ruff CT, Gause-Nilsson IAM, Fredriksson M, Johansson PA, Langkilde AM, Sabatine MS; DECLARE- TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Jan 24;380(4):347-357 }}. |
| − | לאור תוצאים מבטיחים אלו בוצעו מחקרים רנדומליים כפולי סמויות, אשר התוצא העיקרי שלהם הוא תוצא כלייתי. אחד המחקרים הוא מחקר CREDENCE אשר כלל חולים סוכרתיים סוג 2 עם eGFR בין 30 ל-90 ואלבומינוריה מעל 300 | + | לאור תוצאים מבטיחים אלו בוצעו מחקרים רנדומליים כפולי סמויות, אשר התוצא העיקרי שלהם הוא תוצא כלייתי. אחד המחקרים הוא מחקר CREDENCE אשר כלל חולים סוכרתיים סוג 2 עם eGFR בין 30 ל-90 ואלבומינוריה מעל 300 מיליגרם/גרם קראטינין תחת טיפול בחסמי ציר [[ACE inhibitors|רנין-אלדוסטרון]]{{הערה|שם=הערה28|. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2019 Jun 13; 380 (24):2295-2306.}}. מחציתם טופלו עם Canagliflozin ומחציתם בפלצבו. במחקר זה נצפתה ירידה של 30 אחוזים בתוצא הכלייתי המשולב (הגעה לאי ספיקת כליות סופניות, הכפלת קראטינין ותמותה מסיבה כלייתית או קרדיווסקולרית) בקבוצה שטופלה עם Canagliflozin. |
| − | בעקבות תוצאים | + | בעקבות תוצאים אלו עם עדות ברורה להטבה בתפקוד כלייתי תחת טיפול במעכבי SGLT2 הוחל בביצוע מחקרים עם קבוצת תרופות אלו בחולים עם מחלת כליות, שאינם בהכרח סוכרתיים. |
| − | מחקר DAPA CKD פורסם | + | מחקר DAPA CKD פורסם ב-NEJM בשנת 2020{{הערה|שם=הערה29|Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou F-F, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383 (15):1436-1446.}}. במחקר זה נבדקו מעל 4,000 מטופלים עם אי ספיקת כליות GFR בין 25 ל-75 ואלבומינוריה בין 200 ל-5,000 מיליגרם/גרם קראטינין, שליש מהחולים לא היו סוכרתיים. מחצית החולים טופלה עם Dapagliflozin ומחציתם בפלצבו. המחקר הופסק טרם זמנו לאור יעילות הטיפול עם דפגליפלוזין: נצפתה ירידה של 39 אחוזים בתוצא העיקרי המשולב (ירידה ב-eGFR לפחות ב-50 אחוזים, הגעה לאי ספיקת כליות סופנית ותמותה מסיבה כלייתית או קרדיווסקולרית). |
| − | מחקר דומה נערך עם | + | מחקר דומה נערך עם Empaliflozin ושמו EMPA KIDNEY התפרסם במהלך 2022. |
לאור נתונים אלו נראה, כי בקרוב תהיה התוויה כלייתית לטיפול עם מעכבי SGLT2, ללא קשר לרקע של סוכרת. | לאור נתונים אלו נראה, כי בקרוב תהיה התוויה כלייתית לטיפול עם מעכבי SGLT2, ללא קשר לרקע של סוכרת. | ||
| − | == אי ספיקת לב == | + | === אי ספיקת לב מעכבי SGLT2=== |
במחקרי התוצאים הקרדיווסקולריים השונים של מעכבי SGLT2 עלתה תמונה דומה של הפחתת אשפוזים עם אי ספיקת לב בקרב החולים שטופלו בתרופות אלו. | במחקרי התוצאים הקרדיווסקולריים השונים של מעכבי SGLT2 עלתה תמונה דומה של הפחתת אשפוזים עם אי ספיקת לב בקרב החולים שטופלו בתרופות אלו. | ||
לאור ממצאים אלו, בדומה למחקרים שבדקו תוצאים כלייתיים, הוחל במחקר של טיפול עם מעכבי SGLT2 בחולי אי ספיקת לב עם או בלי סוכרת. | לאור ממצאים אלו, בדומה למחקרים שבדקו תוצאים כלייתיים, הוחל במחקר של טיפול עם מעכבי SGLT2 בחולי אי ספיקת לב עם או בלי סוכרת. | ||
| − | המחקר הראשון הוא DAPA HF שפורסם | + | המחקר הראשון הוא DAPA HF שפורסם ב-NEJM ב-2019{{הערה|שם=הערה30|McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Kober L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381 (21):1995-2008.}}. במחקר נכללו חולים עם אי ספיקת לב סיסטולית עם מקטע פליטה פחות מ-40 אחוזים ועם מדד תפקוד 2–4 NYHA. כ-60 אחוזים מהמשתתפים לא היו סוכרתיים. מחציתם טופלו עם דפגליפלוזין ומחציתם עם פלצבו. במחקר נמצאה ירידה משמעותית בהחמרת אי ספיקת לב ובתמותה קרדיווסקולרית בחולים שטופלו עם דפגליפלוזין. |
| − | תוצאות דומות נצפו במחקר EMPORER REDUCED שפורסם | + | תוצאות דומות נצפו במחקר EMPORER REDUCED שפורסם ב-NEJM ב-2020{{הערה|שם=הערה31|Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1413-1424.}}. גם במחקר זה טיפול עם אמפגליפלוזין בחולים עם אי ספיקת לב סיסטולית עם ובלי סוכרת הפחית אשפוזים על רקע אי ספיקת לב ותמותה קרדיווסקולרית. |
| − | לאור הממצאים, הקהילה הרפואית בישראל ומחוץ לה תמימת דעים לגבי מעכבי ה- | + | לאור הממצאים, הקהילה הרפואית בישראל ומחוץ לה תמימת דעים לגבי מעכבי ה-SGLT2: מדובר בתרופות אשר לא רק מורידות את רמות הסוכר בדם ללא גרימת היפוגליקמיה, אלא גם מורידות ערכי לחץ דם ומשקל הגוף, ובעיקר משפרות באופן משמעותי איברי מטרה חיוניים - הלב והכליות - ובכך תורמות להארכת תוחלת החיים ולשיפור איכותם. עקב התכונות הכל כך חיוניות, מיקומן של תרופות אלו בטיפול בסוכרת הוא משמעותי והן נמצאות כקו ראשון או שני לפי קווי ההנחיה העולמיים של איגודי הסוכרת ואף האיגודים הקרדיולוגיים והנפרולוגים{{הערה|שם=הערה32|Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2020 clinical practice guideline for diabetes management in chronic kidney disease. Kidney Int. 2020;98(4S):S1-S115}}{{הערה|שם=הערה33|Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V.... ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD:The Task Force for diabetes, pre-diabetes, and .... European heart.... 2020}}{{הערה|שם=הערה34|American Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care. 2021 Jan;44(Suppl 1):S111-S124}}. |
| − | תרופות ממשפחת | + | תרופות ממשפחת ה-SGLT2 נמצאות בסל התרופות לפי הקריטריונים הבאים: ערך HbA1c מעל 7 אחוזים ועדות למחלה קרדיווסקולרית ([[אוטם שריר הלב]], [[ניתוח מעקפים]], [[מחלת לב איסכמית]]) וכן משנת 2021 הרחבות עם אינדיקציות כלייתיות: eGFR קטן מ-60 או קטן מ-90 עם מאקרואלבומינוריה (הפרשת [[חלבון בשתן]] מעל 300 מיליגרם/גרם קראטינין). |
| − | === תופעות לוואי === | + | === תופעות לוואי מעכבי SGLT2=== |
| − | הפרשת הגלוקוז בכמויות גדולות גרמה, בחולים בודדים, לאירועי היפוגליקמיה שלא היו חמורים. השתנת היתר עלולה להוביל להתייבשות ולירידה מסוכנת בערכי לחץ הדם, באופן מיוחד בקשישים. נוכחות הגלוקוז בשתן מהווה קרקע מזון לחיידקים ולקנדידה. לכן, בקרב המשתמשים במעכבי SGLT2, תועדה עלייה בהיארעות זיהומים גניקואורינריים, בקטריאוריה וקנדידיאזיס, במיוחד בנשים. זיהומים בדרכי השתן וזיהומים ווגינאליים דווחו ב- | + | הפרשת הגלוקוז בכמויות גדולות גרמה, בחולים בודדים, לאירועי היפוגליקמיה שלא היו חמורים. השתנת היתר עלולה להוביל להתייבשות ולירידה מסוכנת בערכי לחץ הדם, באופן מיוחד בקשישים. נוכחות הגלוקוז בשתן מהווה קרקע מזון לחיידקים ולקנדידה. לכן, בקרב המשתמשים במעכבי SGLT2, תועדה עלייה בהיארעות זיהומים גניקואורינריים, בקטריאוריה וקנדידיאזיס, במיוחד בנשים. [[זיהומים בדרכי השתן]] וזיהומים ווגינאליים דווחו ב-4–5 אחוזים מהמטופלים במעכבי SGLT2 לעומת 1.5 אחוזים בממוצע בקבוצות הביקורת. נמצאה גם עלייה בשכיחות זיהומים בדרכי המין בגברים, אם כי הרבה פחות בנימולים. בסך הכל, שיעור תופעות הלוואי אינו גבוה וברוב המטופלים התכשירים נסבלים היטב. סוגיה נוספת היא ירידה קלה בתפקוד הכלייתי, אשר מהווה תגובה פיזיולוגית לירידת הלחץ התוך גלומרולרי בכליה. ברוב החולים נצפתה עלייה בקראטינין וירידה בקצב הסינון שמגיעה לרוב למקסימום של הירידה לאחר 14–30 יום, מתמתנת בטווח של 3–12 חודש וחולפת אם התרופה מופסקת{{הערה|שם=הערה33|Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V.... ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD:The Task Force for diabetes, pre-diabetes, and .... European heart.... 2020}}. לטווח הארוך נצפה שיפור בתפקוד הכלייתי, כפי שתואר במחקרי התוצאים הכלייתיים עם הטבה ושמירה על תפקוד הכליות לעומת פלצבו. לאור זאת חשוב לעקוב אחר תפקודי הכליות של המטופלים, בעיקר אלו עם GFR מתחת ל-60, להקפיד על שתייה מספקת ולהפחית מינוני משתנים אחרים במידת הצורך. מטופל אשר לאורך זמן נצפתה ירידה ב-eGFR מעל 20 אחוזים ללא שיפור, יש לשקול הפסקת טיפול ו/או הפנייתו לנפרולוג{{הערה|שם=הערה24}}. |
| + | |||
| + | עם השימוש בתרופות אלו נצפו אירועים של [[DKA|DKA{{כ}}]] (Diabetic Keto-Acidosis) אף בחולי סוכרת מסוג 2, אך בעיקר במצבים בהם קיים חוסר מוחלט או יחסי משמעותי של אינסולין. אירועי [[חמצת]] אלו מאופיינים ברמות סוכר נמוכות יחסית, מצב שמכונה Euglycemic DKA. תרופות אלו אינן בהתוויה לסוכרת מסוג 1 נכון להיום, ויש להימנע מלתת אותן לחולים סוכרתיים מסוג 1. בנוסף לאור הסיכון לחמצת פורסמה המלצה על ידי ה-FDA על הפסקת טיפול במעכבי SGLT2 שלושה ימים לפני ניתוח. כן יש להפסיקן בעת צום ממושך או מחלה חריפה{{הערה|שם=הערה36|Koufakis T, Mustafa OG, Ajjan RA, Garcia-Moll X, Zebekakis P, Dimitriadis G, et al. The use of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in the inpatient setting: Is the risk worth taking? J Clin Pharm Ther. 2020 Jan 6}}. | ||
| − | + | במחקר CANVAS נצפתה עלייה ברורה בסיכון לקטיעות גפיים. מנהל המזון והתרופות האמריקאי הוסיף אזהרת קופסה שחורה (Black Box) בנוגע לסיכון לקטיעות עם טיפול ב-Canagiiflozin, אך במחקר CREDENCE אשר בדק את ההשפעה של Invokana במטופלים עם [[נפרופתיה סוכרתית]], ממצא זה לא נצפה{{הערה|שם=הערה28}}. לא נמצאה עלייה בסיכון לקטיעות גפיים עם דפגליפלוזין או אמפגליפלוזין. | |
| − | במחקר CANVAS נצפתה עלייה ברורה בסיכון לקטיעות גפיים. מנהל המזון והתרופות האמריקאי הוסיף אזהרת קופסה שחורה (Black Box) בנוגע לסיכון לקטיעות עם טיפול | ||
על אף תופעות הלוואי של תרופות מקבוצה זו, מדובר בקבוצה מהפכתית ומשמעותית ביותר בטיפול בחולי הסוכרת מסוג 2 בישראל ומחוץ לה, אשר יכולה לגרום לשינוי במהלך המחלה ובסיבוכיה. | על אף תופעות הלוואי של תרופות מקבוצה זו, מדובר בקבוצה מהפכתית ומשמעותית ביותר בטיפול בחולי הסוכרת מסוג 2 בישראל ומחוץ לה, אשר יכולה לגרום לשינוי במהלך המחלה ובסיבוכיה. | ||
==חשוב לזכור - הטיפול התרופתי בסוכרת מסוג 2: תרופות פרמיות== | ==חשוב לזכור - הטיפול התרופתי בסוכרת מסוג 2: תרופות פרמיות== | ||
| − | # הגישה ה"נלוקוצנטרית", על פיה הטיפול בחולה הסוכרת מתמקד ומתרכז בהורדת רמת הסוכר בלבד, הולכת ודועכת. במקומה צומחת הגישה ההוליסטית, על פיה מדדים נוספים, כגון: משקל גוף, סיכוי | + | # הגישה ה"נלוקוצנטרית", על פיה הטיפול בחולה הסוכרת מתמקד ומתרכז בהורדת רמת הסוכר בלבד, הולכת ודועכת. במקומה צומחת הגישה ההוליסטית, על פיה מדדים נוספים, כגון: משקל גוף, סיכוי להיפוגליקמיה, השפעה קרדיווסקולרית וכלייתית, מהווים גורמים חשובים ביותר לבחירת הטיפול התרופתי, במידה לא פחותה מאשר השפעת התרופה על ערך הסוכר בדם בלבד |
| − | # הולך ופוחת השימוש בתרופות ממשפחת הסולפונילאוריאות | + | # הולך ופוחת השימוש בתרופות ממשפחת הסולפונילאוריאות והגלינידים, ככל הנראה עקב החסרונות הידועים שלהן: סיכוי גבוה להיפוגליקמיה ולעלייה במשקל ויעילות הולכת ופוחתת לאורך זמן. עם זאת, עבור חלק מאוכלוסיית החולים, הן עשויות להיות גם יעילות וגם בטוחות |
| − | # לתרופות החדישות, מעכבות ה- | + | # לתרופות החדישות, מעכבות ה-DPP4 ו-SGLT2, יתרונות בולטים על פני הקודמות, המתבטאים בסיכוי קלוש לגרימת היפוגליקמיה ועלייה במשקל הנוף ובבטיחות קרדיווסקולרית מוכחת |
| − | # קבוצת מעכבי SGLT2 עם השפעה מיטיבה על ירידה בסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים והשפעה מיטיבה על הכליות. קבוצה זו תופסת מקום חשוב בטיפול בחולי סוכרת עם הוכחות ליעילותה בטיפול גם בחולי אי ספיקת לב וכליות, שאינם סוכרתיים. השימוש בתרופות כרוך בעלייה בשכיחות זיהומים | + | # קבוצת מעכבי SGLT2 עם השפעה מיטיבה על ירידה בסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים והשפעה מיטיבה על הכליות. קבוצה זו תופסת מקום חשוב בטיפול בחולי סוכרת עם הוכחות ליעילותה בטיפול גם בחולי אי ספיקת לב וכליות, שאינם סוכרתיים. השימוש בתרופות כרוך בעלייה בשכיחות זיהומים גניטליים ואירועי חמצת קטוטית. חשוב להפסיק את השימוש בהן בעת מחלה חריפה, צום ממושך ושלושה ימים טרם ניתוח |
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
==ביבליוגרפיה== | ==ביבליוגרפיה== | ||
| שורה 232: | שורה 202: | ||
{{ייחוס|{{רווח קשיח}} | {{ייחוס|{{רווח קשיח}} | ||
| − | * | + | *פרופסור חוליו וינשטיין, מרכז רפואי ע"עו א. וולפסון, חולון 1-DMC |
*ד"ר עמית מקירוב, בית חולים בלינסון, מרכז רפואי רבין והפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב | *ד"ר עמית מקירוב, בית חולים בלינסון, מרכז רפואי רבין והפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב | ||
*ד"ר איתן רויטמן, המכון לסוכרת, טכנולוגיות ומחקר, מחוז שרון־עזומרון, קופת חולים כללית | *ד"ר איתן רויטמן, המכון לסוכרת, טכנולוגיות ומחקר, מחוז שרון־עזומרון, קופת חולים כללית | ||
| שורה 238: | שורה 208: | ||
[[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]] | [[קטגוריה:אנדוקרינולוגיה וסוכרת]] | ||
| + | [[קטגוריה:משפחה]] | ||
גרסה אחרונה מ־20:22, 20 במאי 2023
המדריך לטיפול בסוכרת
מאת המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות. עורכים מדעיים: ד"ר עופרי מוסנזון, פרופ׳ איתמר רז
| המדריך לטיפול בסוכרת | ||
|---|---|---|
| ||
| שם המחבר | פרופסור חוליו וינשטיין, ד"ר עמית עקירוב, ד"ר איתן רויטמן, ד"ר ליאת ברזילי-יוסף | |
| שם הפרק | הטיפול התרופתי בסוכרת מסוג 2: תרופות פומיות | |
| עורך מדעי | פרופסור איתמר רז | |
| מאת | המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות |
|
| מועד הוצאה | 2022 | |
| מספר עמודים | 614 | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סוכרת
סוכרת מסוג 2 היא מחלה כרונית, מורכבת, הדורשת טיפול ומעקב רפואי מתמשכים. טיפול פומי לסוכרת מסוג 2 קיים למעלה מ-50 שנה. בישראל נמצאות תרופות מהמשפחות הבאות מטפורמין (Metformin), סולפונילאוריאה (Sulfonylurea), גלינידים (Glinides), מעכבי אלפא גלוקוזידז (Alpha glucosidase inhibitors), תיאוזולידינדיאון (Thiazolidinediones), מעכבי דיפפטידיל פפטידז 4 (DPP-4 inhibitors) וגליפלוזינים (SGLT2 inhibitor). מטפורמין מהווה ככלל קו טיפולי ראשון והוא נידון בפרק אחר בספר. בפרק זה נדון בתרופות הנוספות לטיפול פומי. מקומן של התרופות השונות באלגוריתם הטיפולי של חולי הסוכרת יידון בפרק "האלגוריתם הטיפולי".
סולפונילאוריאה[1][2][3][4]
מנגנון פעולה
תרופות אלו נקשרות לקולטן ספציפי על פני תאי בטא בלבלב המפעיל תעלת אשלגן תלוית ATP (Adenosine Tri-Phosphate). פוטנציאל הפעולה משתנה ועל רקע זה נוצר שטף פנימה של יוני סידן, הנכנסים לתוך הציטופלזמה של התא ומובילים לשחרור הגרנולות של אינסולין הנמצאות שם מוכנות להפרשה אל מחוץ לתא, לתוך זרם הדם. מנגנון פעולה זה מחייב קיום יכולת ייצור אינסולין מצד תאי הבטא. בנוסף, מנגנון זה, הגורם להפרשת אינסולין ועליית רמתו בדם ללא תלות ברמת הסוכר בדם, מאפשר להבין מדוע תרופה זו עלולה לגרום להיפוגליקמיה.
תכשירים
Glibenclamide (גלובן/גליבטיק), Glipizide (גלוקורייט) וGlimepiride (אמריל), הן התרופות הנמצאות בשימוש בישראל. קיימים הבדלים (אם כי לא מאוד משמעותיים), בין סוגי הסולפונילאוריאה השונים מבחינה פרמקודינמית וגם פרמקוקינטית. למרבית התרופות משך פעולה ארוך הנמשך כ-24 שעות. ההבדלים המשמעותיים הם בזמן מחצית החיים ותדירות נטילת התרופות ביום.
תחילת הפעולה של הגליפיזיד (גלוקורייט) מהירה יותר, עובדה המקנה לה יתרון מסוים בטיפול ברמות גלוקוז לאחר ארוחה. בנוסף, למטבוליטים של תרופה זו, בניגוד למטבוליטים של הגליבנקלאמיד, אין השפעה היפוגליקמית. על כן, אירוע היפוגליקמי הנגרם מגלוקורייט מסתיים תוך מספר שעות, ואילו זה הנגרם מהגליבנקלאמיד עלול להימשך שעות רבות ובמקרים מסוימים, כגון בחולים נפרופתיים, אף ימים אחדים.
תוצאות קליניות
היעילות מתבטאת בהורדת HbA1C בכ-1.5 אחוזים ואף יותר בחולים חדשים, עם שארית רקמת לבלב ותאי בטא המייצרים אינסולין. ככל שהזמן חולף, הולכת יעילותן ופוחתת. ניתן לשלב תרופות אלו עם תכשירים אחרים לטיפול בסוכרת, עם שיפור נוסף באיזון הגליקמי. במחקר CAROLINA אשר השווה בטיחות קרדיווסקולרית בין Linagliptin (טרגנטה) לבין Glimepiride בחולים סוכרתיים בתחילת מחלתם נמצאה בטיחות זהה מבחינת ה-MACE של שתי התרופות[5]. לא היה הבדל מבחינת איזון גליקמי בין 2 הקבוצות לאורך תקופת המחקר, אולם נדרשה תוספת טיפול תרופתי מוקדם יותר בקרב החולים שטופלו עם טרגנטה לעומת גלימיפריד, דבר שמעיד על יעילות גלימפיריד מבחינת איזון גליקמי.
תופעות לוואי
השימוש בקבוצת תרופות אלו הולך ופוחת. הסיבות העיקריות לכך הן הסיכון להיפוגליקמיה והעלייה במשקל הכרוכים בשימוש בתרופות מקבוצה זו. שיעור אירועי היפוגליצמיה שדווח במחקר CAROLINA היה 11.1 אירועים ל-100 שנות אדם לעומת 2.3 אירועים בקבוצה שטופלה עם טרגנטה. בנוסף לכל אלו, קיימת אי בהירות לגבי השפעת תרופות אלו על הפרוגנוזה הקרדיווסקולרית. לצד מחקרים ומטא-אנליזה[6] שהראו עלייה בסיכון לתמותה עם הטיפול בסולפונילאוריאה דור שני ושלישי, קיימים כאמור מחקרים המעידים על בטיחות קרדיווסקולרית.
מומלץ להזהיר מטופלים אודות מצבים בהם קיים סיכון מוגבר להיפוגליקמיה תחת טיפול בתכשירים ממשפחה זו: לאחר פעילות גופנית, בזמן צום, לאחר שתיית אלכוהול, בעקבות נטילת מינון גבוה מדי של התרופה, או בנוכחות הפרעה בתפקוד כלייתי או לבבי.
גלימפריד (אמריל) הוא החדיש ביותר בקבוצה זו. משך פעולתו כ-24 שעות. גורם לפחות אירועי היפוגליקמיה בהשוואה למולקולות הקודמות של המשפחה. מקובל ליטול אותו פעם ביום בלבד.
כאשר מתחילים טיפול באינסולין יש לנקוט משנה זהירות בשימוש בתרופות מקבוצה זו ובפרט כאשר מתחילים טיפול באינסולין פרנדיאלי, יש להפסיק טיפול בסולפונילאוריאה.
גלינידים[7][8][9]
מנגנון פעולה
תרופה זו דומה במנגנון פעולתה לסולפונילאוריאה אך נבדלת בכך שהקולטן אותו היא מפעילה על פני תא הבטא הוא שונה. הקשר הנוצר בין התרופה לבין הקולטן מתפתח במהירות, אך הוא משתנה יותר בקלות. על כן, התרופה פועלת אמנם די מהר, אך למשך זמן קצר יחסית, כ-4–5 שעות. תכונות אלו הקנו לה יתרון כאחת מתרופות הבחירה לטיפול פומי בהיפרגליקמיה לאחר הארוחה. הפסקת פעילותה לאחר כ-4–5 שעות מנטילתה, כרוכה בהפחתת הסיכון להיפוגליקמיה פרה-פראנדיאלית, כלומר, היפוגליקמיה שלפני הארוחה הבאה. עובדה זו מייתרת את הצורך באכילת ארוחת ביניים למניעת היפוגליקמיה, אשר מהווה יתרון משמעותי עבור חולים מסוימים.
יתרון נוסף ובעל משמעות קלינית גדולה הוא העובדה שהתרופה עוברת פירוק מטבולי מינימלי בכליות (פחות מ-10 אחוזים) ועיקר הפירוק מתבצע בכבד. בנוסף, המטבוליטים שלה אינם פעילים וחסרי השפעה היפוגליקמית ומופרשים לבסוף ברובם בצואה. תכונה זו מאפשרת להמליץ גם לחולי סוכרת, עם כל דרגה של פגיעה כלייתית, לקבל טיפול זה.
תכשירים
החומרים הפעילים Repaglinide ו-Nateglinide הם הנציגים העיקריים של קבוצה זו מחוץ לישראל. בישראל קיימת רק ה-Repaglinide.
תופעות לוואי
בדומה לקבוצת הסולפונילאוריאה, ישנה סכנה לאירועי היפוגליקמיה בשימוש בתרופות מקבוצה זו.
מאחר שהתכשיר עובר פירוק כבדי, תרופות בעלות השפעה מעכבת משמעותית על האנזימים האחראי למטבוליזם הכבדי, דוגמת Clopidogrel הנפוצה בשימוש באוכלוסיית חולי הסוכרת, עשויות להפחית את פינוי ה-Repaglinide מהדם ולהוביל לסיכון מוגבר להיפוגליקמיה.
אגוניסטים של קולטן הגרעין Thiazolidinediones - PPAR-gamma[1]
מנגנון הפעולה
התרופות מקבוצה זו גורמות לשפעול פקטור השעתוק הגרעיני PPAR-γ וכתוצאה מכך לשינוי בשעתוק של גנים המווסתים את חילוף החומרים של הגלוקוז בשריר המשורטט, ברקמת השומן ובכבד. כתוצאה מהשינוי גוברת הרגישות לאינסולין באיברים אלה, וכן חל עיכוב בייצור גלוקוז בכבד.
התכשירים
שני התכשירים מקבוצה זו שהיו בשימוש בישראל ומחוץ לה, הם ה-Pioglitazone וה-Rosiglitazone.
ה-Rosiglitazone (אבנדיה), הוצא באופן מעשי משימוש כיוון שעלה חשד כי לווה בעלייה בשכיחות התקפי לב. התרופה לא חזרה לשימוש נרחב למרות הסרת אזהרה זו מהתרופה בסוף 2013. פרשת אבנדיה הובילה את מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA, Food and Drug Administration) לחייב את יצרניות התרופות לבצע מחקרי בטיחות קרדיווסקולרים. Pioglitazone, או בשמו המסחרי אקטוס, נותר בשימוש.
התכשיר נמצא בשימוש הן כתרופה יחידה אך בעיקר כמשלים לטיפול הפומי מהקו הראשון והשני, כלומר נוסף כתרופה שלישית לאחר שלא הושג איזון רצוי של הגלוקוז תחת טיפול במטפורמין יחד עם תרופה מקבוצת הסולפונילאוריאה או אחרות.
המינון המומלץ הוא 15–30 מיליגרם במינון התחלתי, פעם ביום, בבוקר, ללא קשר לאוכל. ניתן להגדיל את המינון עד 45 מיליגרם ביום באנשים צעירים יחסית וללא מחלת לב.
לפני התחלת הטיפול בתרופה רצוי לבדוק תפקודי כבד ולוודא שהם תקינים. בחולים בהם האנזימים ההפטוצלולאריים מוגברים פי שניים ויותר מהטווח התקין לא מומלץ לרשום את התרופה. כמו כן רצוי שלא להשתמש באקטוס יחד עם תרופות מקבוצת הפיברטים.
תוצאות קליניות
מינון יומי של 15 עד 30 מיליגרם של פיוגליטזון, כאשר הוא ניתן כתרופה בודדת, גורם לירידה ב-HbA1c בשיעור 0.6 עד 0.8 אחוזים. ניתן להכפיל את ההשפעה על ידי תוספת מטפורמין או תרופה מקבוצת הסולפונילאוריאה. שילוב של פיוגליטזון עם תכשירים מקבוצת הסולפונילאוריאה או עם אינסולין מעלה את שיעור אירועי ההיפוגליקמיה, בהשוואה לתכשירים האלה בלבד. השילובים השונים גורמים לאירועי היפוגליקמיה משמעותיים ב-13–15 אחוזים מהמטופלים כפי שנצפה במחקרים קליניים שנמשכו שישה חודשים ויותר. במינון הגבוה, 45 מיליגרם ביום, שיעור אירועי ההיפוגליקמיה גבוה אף יותר.
פיוגליטזון הדגים ירידה באירועים קרדיווסקולריים כתוצא שניוני במחקר ה-PROACTIVE וכמו כן הדגים הורדה משמעותית בשכיחות שבץ או אוטם לבבי בחולים ללא סוכרת, אך עם תנגודת לאינסולין, אשר סבלו מאירוע מוחי או TIA (Transient Ischemic Attack) במחקר ה-IRIS[10].
בניסויי חיה (עכברים) ובמספר מחקרי תצפית דווח על עלייה בשיעור מקרים של סרטן שלפוחית השתן לאחר שימוש ממושך בפיוגליטזון. מחקרים פרוספקטיביים ארוכי טווח בארצות הברית לא הראו עלייה משמעותית בשיעור גידולי השלפוחית (0.89-1.26 **HR*-1.06; 95% CI). לעומת זאת, מחקר תצפיתי רטרוספקטיבי מבריטניה מצא עודף תחלואה בגידולי שלפוחית השתן בשיעור 1.63 לעומת אוכלוסייה שלא נחשפה לפיוגליטזון. אין מידע מספיק על מנת לקבוע עמדה ברורה בנושא זה. ברוב המחקרים המבוקרים מתועדת עלייה במשקל תחת טיפול בפיוגליטזון ב-5–7 אחוזים מהמטופלים. העלייה היא בטווח של 2–4 קילוגרם אך במקרים לא מעטים גם יותר.
קיימת עדות לעיכוב התפתחות סוכרת בחולים בעודף משקל ותנגודת לאינסולין, אך ספק אם הנתונים מצדיקים טיפול זה[11].
*Hazard Ratio - HR
**Confidence Interval - CI
תופעות לוואי
ככלל, שיעור המטופלים המפסיקים טיפול, עקב תופעות לוואי, עומד על 4.5 עד 6 אחוזים. במחקרים שנמשכו מעל שישה חודשים, תופעות הלוואי העיקריות קשורות לאגירת נוזלים.
עלייה במשקל - טיפול בפיוגליטזון עשוי לגרום לעלייה במשקל. במחקרים שבוצעו בין אם כטיפול יחיד או בשילוב נצפתה עליה במשקל בין 0.5 עד 3 קילוגרם.
אי ספיקת לב - אירועים בעלי משמעות קלינית מדווחים בשיעור הגבוה פי שלושה תחת טיפול בפיוגליטזון לעומת טיפול במטפורמין או בסולפונילאוריאה. שיעור האירועים עמד על 5–10 אחוזים בפיוגליטזון, לעומת 2–3 אחוזים בטיפול סטנדרטי. שיעור המקרים עולה במקביל לעלייה במינון הפיוגליטזון. הופעה מבודדת של בצקות ברגליים, ללא סימני אי-ספיקת לב אחרים, מדווחות ב-5 אחוזים מהמטופלים.
שברים - במחקרים קליניים נצפתה עלייה בשכיחות שברים, בעיקר בנשים במנופאוזה, עם שימוש בפיוגליטזון.
בצקת מקולארית - מעקב אחר בדיקת קרקעית העיניים מהווה שגרה בכל חולי סוכרת. טיפול בפיוגליטזון מחייב זהירות יתר עקב אפשרות של בצקת מקולארית.
אנמיה - התרופה יכולה לגרום לירידה בהמוגלובין/המטוקריט, בעיקר בשל עלייה בנפח הפלזמה.
תופעות לוואי אחרות עליהן דווח במחקרים קליניים, כמו כאבי ראש, ריבוי זיהומים בדרכי הנשימה וכאבי בטן אינן ספציפיות לפיוגליטזון וההיארעות המוגברת אינה מחייבת התייחסות.
מעכבי אלפא-גלוקוזידאז[12]
תרופות אלו מעכבות את אנזים המעי אלפא גלוקוזידאז וכתוצאה מכך מאטות את ספיגת הפחמימות מהמעי. בישראל קיימת התרופה אקרבוז (Acarbose). תרופות אלו ממתנות את עלית הסוכר לאחר ארוחות ואינן גורמות ככלל להיפוגליקמיה.
יעילותן מבחינת הורדת HbA1c היא מתונה וכן השימוש בהן כרוך בתופעות לוואי במערכת העיכול כולל שלשולים, גזים ותחושת מלאות. יש ליטול את התרופות לפני כל ארוחה. התרופה נמצאה יעילה עבור חולי סוכרת קשישים הסובלים גם מעצירות.
אם מתרחש אירוע היפוגליקמיה כאשר המטופל נוטל בין היתר אקרבוז יש לצרוך אך ורק גלוקוז/דקסטרוז טהור בשל מנגנון הפעולה של התרופה.
מעכבי 4-DPP גליפטינים[1][13][14][15][16]
מנגנון פעולה
מנגנון פעולתן מתבסס על יכולתן לעכב את פעילותו של האנזים די פפטיל פפטידאז-4 (4-DPP), האחראי להידרוליזה ולהרס המהיר של ההורמון GLP-1. עיכוב האנזים גורם להארכת מחצית החיים של ההורמון, אשר תורמת הן לעלייה בהפרשת האינסולין תלוית גלוקוז והן לדיכוי הפרשת הגלוקגון. שינויים הורמונליים אלו מובילים לבסוף לירידה ברמות הסוכר, בצום ובמיוחד לאחר הארוחות, כאשר קיים גירוי במעי הדק להפרשת 1-GLP.
תכשירים
Sitagliptin (סיטגליפטין, ג'נוביה), Vildagliptin (וילדגליפטין, גאלבוס), Saxagliptin (סקסגליפטין, אונגלייזה) ו-Linagliptin (לינגליפטין, טרג'נטה) מקבוצת האינקרטינים, הן הנציגות של קבוצת תרופות זו בישראל.
תוצאות קליניות
יעילותן בהורדת HbA1c מגיעה עד לכ-0.8 אחוזים ועולה ככל שערך ה-HbA1c הבסיסי גבוה יותר. התרופות הדגימו בטיחות קרדיווסקולרית במחקרי התוצאים (Sitagliptin, Saxagliptin, Alogliptin) אך נצפתה עלייה בשכיחות אשפוזים על רקע אי ספיקת לב עם השימוש בסקסהגליפטין ובאלוגליפטין, אך לא עם סיטגליפטין ולינגליפטין. הסיבה לכך טרם ידועה. במחקרי אוכלוסייה נצפו תוצאות סותרות לגבי עלייה בשכיחות אי ספיקת לב עם תרופות אלו.
מנהל המזון והתרופות האמריקאי הוסיף אזהרה ב-2016 בנוגע לסיכון לאשפוזים בשל אי-ספיקת לב להתווית הטיפול בתכשירים הכוללים סקסהגליפטין ואלוגליפטין. בהמשך, הסוכנות הוסיפה אזהרה בנוגע לשימוש בכלל מעכבי 4-DPP בחולים בסיכון גבוה לאי-ספיקת לב. דרושים מחקרים ארוכי-טווח בכדי להעריך באופן טוב יותר את הבטיחות הקרדיווסקולרית של תכשירים ממשפחה זו. בשלב זה, ההמלצה של מנהל המזח והתרופות האמריקאי היא להפסיק באופן ספציפי את השימוש בסקסהגליפטין ואלוגליפטין בחולים שפיתחו אי-ספיקת לב.
בנוסף לבטיחות קרדיווסקולרית, ישנן עדויות לגבי הגנה כלייתית עם הטיפול במעכבי 4-DPP כפי שנצפה במחקר SAVOR-TIMI53 עם סקסגליפטין: נמצאה האטה בהחמרת האלבומינוריה בחולים סוכרתיים עם ובלי מחלת כליות ידועה[17]. מידע ממחקרים אחרים לגבי הגנה כלייתית הוא מוגבל עקב מאפייני החולים שהיו עם מחלת כליות מתקדמת, שנות סוכרת רבות ומעקב קצר יחסית.
תופעות לוואי
לתרופות אלו פרופיל בטיחותי גבוה. תופעות הלוואי המתוארות מטיפול בתרופות אלו הן נדירות יחסית (דומות לפלצבו).
השפעתן של התרופות הללו על משקל הגוף היא נייטרלית. הן אינן גורמות לעלייה במשקל אך גם אינן תורמות לירידתו. מטאבוליזם תרופות מקבוצה זו הוא במסלול כבדי ולפיכך ניתן לטפל בהן בחולים עם אי ספיקת כליות מתקדמת, ואף חולי דיאליזה. יש לבצע התאמת מינון של התרופות לתפקוד הכלייתי, למעט עם לינגליפטין (טרג'נטה). הטיפול בתרופות אלו נסבל היטב ללא הבדל מבחינת פרופיל הבטיחות ותופעות הלוואי בחולי סוכרת עם ירידה בתפקוד הכליות שטופלו כמעכבי 4-DPP לעומת פלצבו[18].
מאחר שמערכת האינקרטינים מופעלת על ידי אכילה, כלומר, עלייה בערכי הסוכר בדם, גם תרופות אלו יעילות בהורדת רמת הסוכר בדם בנוכחות היפרגליקמיה. בנוסף לכך, הורמון ה-GLP-1 מגביר הפרשת אינסולין מהלבלב באופן תלוי גלוקוז וכאשר רמת הסוכר בדם יורדת לערכים תקינים, המשך דיכוי של האנזים 4-DPP אינו מלווה בהמשך ירידה נוספת של רמות הסוכר בדם. המשמעות היא שתרופות אלו, כאשר הן ניטלות לבד, אינן גורמות להיפוגליקמיה. נתון זה מהווה יתרון בעל משמעות קלינית גבוהה מאוד והופך קבוצת תרופות אלו לבטוחות ביותר.
בעבר היו דיווחים אודות סיכון אפשרי מוגבר לדלקת לבלב, סרטן לבלב וגידולים נוירו-אנדוקריניים עם טיפול במעכבי 4-DPP, בפרט סיטהגליפטין. סקירה מקיפה של הנתונים שהושלמה על ידי ה-FDA וה-EMA קבעה כי אין די עדויות בכדי לאשר סיכון מוגבר לסרטן לבלב עם טיפול בתכשירים אלו. מחקרים רבים בנושא כולל מטאנליזות עודם עם מידע סותר לגבי סיכון מוגבר לדלקת לבלב בחולים המטופלים עם מעכבי 4-DPP[19].
קיימים שילובים רבים מוכנים מראש של תרופות אלו עם מטפורמין וגם עם מעכבי SGLT2.
מעכבי SGLT2[1][15][16][17][18]
מעכבי משאבת נתרן-גלוקוז (Inhibitors of subtype 2 of the Sodium-Glucose Transport Proteins ,SGLT2) הם הקבוצה הצעירה לטיפול בסוכרת מסוג 2. מנגנון הפעולה העיקרי של תרופות אלו הוא הפרשה של גלוקוז בשתן.
מנגנון הפעולה מעכבי SGLT2
הגלוקוז המופרש בגלומרולי של הכליה נספג רובו ככולו בצינוריות הכליה. 90 אחוזים מהגלוקוז נספג בצינורית הקריבנית והיתר, בצינורית הרחיקנית. רק כאשר הפרשת הגלוקוז גדולה מיכולת הכליה לספוג אותו בחזרה (Tubular maximum) עודף הגלוקוז מופרש בשתן. המנגנון העיקרי באמצעותו מתבצעת הספיגה הטובולרית של גלוקוז הוא משאבת נתרן-גלוקוז הצורכת ATP באנרגיה לפעולתה. המשאבות בטובולי הפרוקסימאלי והדיסטאלי שונות במבנה הסטרי ומסומנות כסוג 2 וסוג 1, בהתאמה. שיתוק המשאבה מסוג 2 על ידי מעכבים ספציפיים גורם לגלוקוזוריה עד 70 גרם ליממה.
התכשירים מעכבי SGLT2
התכשירים מקבוצה זו, שאושרו לשימוש בישראל, הם Dapagliflozin (Forxiga), Empagliflozin (Jardiance) ו-Ertugliflozin (Steglatro). צורת המתן היא פומית. התכשיר נלקח בבוקר (על מנת למנוע/לצמצם נוקטוריה). לכל אחד מהתכשירים שני מינונים, כאשר היתרון הגליקמי של המינון הגבוה יותר הוא שולי, לעומת המינון הנמוך.
ה-Empagliflozin נמצא במינון של 10 ו-25 מיליגרם, ה-Dapagliflozin נמצא במינון של 5 ו-10 מיליגרם, ה-Ertugliflozin נמצא במינון של 5 ו-15 מיליגרם. קיימים בישראל שילובים קבועים של תכשירים אלו בטבלייה אחת, כגון JARDIANCE DUO ,XIGDUO XR ,GLYXAMBI ובעתיד עשויים להצטרף שילובים רבים נוספים הקיימים כבר מחוץ לישראל.
בארצות הברית קיימת קבוצה נוספת של תרופות אלו, ה-Canagliflozin ובשמה המסחרי, ה-Invokana.
התכשירים מקבוצת ה-SGLT2 יכולים להינתן כתרופה יחידה או בשילוב עם מטפורמין ו/או התרופות מקבוצת הסולפונילאוריאה וגם עם תרופות ממשפחת האינקרטינים. לשילוב התכשירים השפעה מצטברת וניתן להשיג ירידה ב-HbA1c בשיעור של עד 2 אחוזים. השילוב עם מטפורמין הוכח כבטוח, השילובים עם סולפונילאוריאה כרוכים בריבוי יחסי של אירועי היפוגליקמיה.
תוצאות קליניות מעכבי SGLT2
במחקרים קליניים, לאורך שישה חודשים ויותר, נמצא כי שימוש יום יומי באחד מהתכשירים גורם לירידה ב-HbA1c בשיעור של 0.8-0.7 אחוזים. נדרשים כשבועיים עד להשגת שיווי משקל מטבולי וייצוב השפעת הטיפול.
הפרשת כמות גדולה של גלוקוז בשתן גורמת, בצד הירידה ברמת הגלוקוז בדם, גם לאובדן קלוריות משמעותי ובחלק מהחולים נצפתה ירידה במשקל בשיעור ממוצע של 2–4 קילוגרם. במקביל נצפתה ירידה בלחץ הדם בשיעור של 3–5 מילימטר כספית (סיסטולי), וכן דווח על שיפור בהיענות (גמישות) דופן העורקים[20]. הריכוז הגבוה של גלוקוז בשתן גורם להשתנה אוסמוטית ועלול לגרום להתייבשות, אם המטופל אינו דואג לאיזון הנוזלים על ידי שתייה בכמות מספקת. תוארו מקרים של התייבשות וירידה בתפקוד הכליות, לכן קיימת אזהרה להימנע משימוש בתכשירים מקבוצה זו בנוכחות אי ספיקת כליות בינונית עד קשה. השימוש אינו מומלץ בנוכחות GFR (Glomerular Filtration Rate) נמוך מ-45 מיליליטר/דקה, ואסור ב-GFR נמוך מ-30 מיליליטר/דקה.
תוצאים קרדיווסקולרים מעכבי SGLT2
בשנת 2015 פורסם מחקר פרוספקטיבי (EMPA REG), במהלכו עקבו החוקרים אחר 7,020 חולי סוכרת מסוג 2 בעלי סיכון קרדיווסקולארי גבוה במשך 3.1 שנים, ומצאו כי נטילת Jardiance מובילה לירידה משמעותית בתחלואה ובתמותה קרדיווסקולרית בחולי סוכרת ובמאפיינים של מחלת לב כלילית, לעומת פלצבו. נתונים אלה אפשרו ל-FDA לאשר התוויה לתכשיר זה לחולי סוכרת ומחלת לב כלילית[21]. בשנת 2017 פורסמו תוצאות מחקרי CANVAS אשר בדקו את השפעת ה-Invokana על תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית בחולי סוכרת מסוג 2 עם סיכון גבוה ללקות באירועים קרדיווסקולריים. מסקנת החוקרים הייתה שגם תרופה זו מיטיבה עם תוצאים קרדיווסקולריים[22].
בשנת 2018 פורסם ב-NEJM (New England Journal of Medicine) מחקר DECLARE, במהלכו נבדקו יותר מ-17,000 חולי סוכרת מסוג 2, חלקם ללא מחלה טרשתית וחלקם עם עבר קרדיווסקולרי מוכח. מחציתם טופלו ב-Forxiga ומחציתם בפלצבו, בנוסף לטיפול השגרתי. המעקב נמשך כ-4.2 שנים. מדובר באחד המחקרים הגדולים ביותר שבוצעו אי פעם בחולי סוכרת אשר נוהל על ידי צוות ישראלי מבית חולים הדסה עין כרם בראשותו של פרופסור א. רז. תוצאות המחקר הראו הפחתה משמעותית בתוצא המשולב של תמותה קרדיווסקולרית ובצורך באשפוזים עקב אי ספיקת לב. תוצא זה הונע בעיקר בשל ירידה באשפוזים עקב אי ספיקת לב.
בשנת 2020 פורסם ב-NEJM מחקר VERTIS, במהלכו נבדקו מעל 8,000 חולי סוכרת מסוג 2 עם מחלה טרשתית ידועה במשך 3.5 שנים[23]. שני שלישים מהחולים טופלו עם Steglatro בשני מינונים (5 ו-15 מיליגרם) ושליש בפלצבו. במחקר זה נמצאה בטיחות קרדיווסקולרית בשימוש עם Steglatro עם הפחתה באשפוזים על רקע אי ספיקת לב.
תוצאים כלייתיים מעכבי SGLT2
במחקרי התוצאים הקרדיווסקולריים הנזכרים למעלה נצפה גם שיפור בתוצאים כלייתיים בחולים שטופלו עם מעכבי SGLT2. במחקר ה-EMPA REG נצפתה ירידה משמעותית בתוצאים הכלייתיים של הידרדרות למאקרו-אלבומינוריה, הכפלת קריאטינין או צורך בהתחלת טיפולי דיאליזה. במחקר DECLARED נמצאה ירידה משמעותית בתוצא שניוני כלייתי משולב (ירידה של 40 אחוזים ב-eGFR מתחת ל-60, הופעת אי ספיקת כליות סופנית או תמותה מסיבה כלייתית או קרדיווסקולרית)[24].
לאור תוצאים מבטיחים אלו בוצעו מחקרים רנדומליים כפולי סמויות, אשר התוצא העיקרי שלהם הוא תוצא כלייתי. אחד המחקרים הוא מחקר CREDENCE אשר כלל חולים סוכרתיים סוג 2 עם eGFR בין 30 ל-90 ואלבומינוריה מעל 300 מיליגרם/גרם קראטינין תחת טיפול בחסמי ציר רנין-אלדוסטרון[25]. מחציתם טופלו עם Canagliflozin ומחציתם בפלצבו. במחקר זה נצפתה ירידה של 30 אחוזים בתוצא הכלייתי המשולב (הגעה לאי ספיקת כליות סופניות, הכפלת קראטינין ותמותה מסיבה כלייתית או קרדיווסקולרית) בקבוצה שטופלה עם Canagliflozin.
בעקבות תוצאים אלו עם עדות ברורה להטבה בתפקוד כלייתי תחת טיפול במעכבי SGLT2 הוחל בביצוע מחקרים עם קבוצת תרופות אלו בחולים עם מחלת כליות, שאינם בהכרח סוכרתיים.
מחקר DAPA CKD פורסם ב-NEJM בשנת 2020[26]. במחקר זה נבדקו מעל 4,000 מטופלים עם אי ספיקת כליות GFR בין 25 ל-75 ואלבומינוריה בין 200 ל-5,000 מיליגרם/גרם קראטינין, שליש מהחולים לא היו סוכרתיים. מחצית החולים טופלה עם Dapagliflozin ומחציתם בפלצבו. המחקר הופסק טרם זמנו לאור יעילות הטיפול עם דפגליפלוזין: נצפתה ירידה של 39 אחוזים בתוצא העיקרי המשולב (ירידה ב-eGFR לפחות ב-50 אחוזים, הגעה לאי ספיקת כליות סופנית ותמותה מסיבה כלייתית או קרדיווסקולרית).
מחקר דומה נערך עם Empaliflozin ושמו EMPA KIDNEY התפרסם במהלך 2022.
לאור נתונים אלו נראה, כי בקרוב תהיה התוויה כלייתית לטיפול עם מעכבי SGLT2, ללא קשר לרקע של סוכרת.
אי ספיקת לב מעכבי SGLT2
במחקרי התוצאים הקרדיווסקולריים השונים של מעכבי SGLT2 עלתה תמונה דומה של הפחתת אשפוזים עם אי ספיקת לב בקרב החולים שטופלו בתרופות אלו.
לאור ממצאים אלו, בדומה למחקרים שבדקו תוצאים כלייתיים, הוחל במחקר של טיפול עם מעכבי SGLT2 בחולי אי ספיקת לב עם או בלי סוכרת.
המחקר הראשון הוא DAPA HF שפורסם ב-NEJM ב-2019[27]. במחקר נכללו חולים עם אי ספיקת לב סיסטולית עם מקטע פליטה פחות מ-40 אחוזים ועם מדד תפקוד 2–4 NYHA. כ-60 אחוזים מהמשתתפים לא היו סוכרתיים. מחציתם טופלו עם דפגליפלוזין ומחציתם עם פלצבו. במחקר נמצאה ירידה משמעותית בהחמרת אי ספיקת לב ובתמותה קרדיווסקולרית בחולים שטופלו עם דפגליפלוזין.
תוצאות דומות נצפו במחקר EMPORER REDUCED שפורסם ב-NEJM ב-2020[28]. גם במחקר זה טיפול עם אמפגליפלוזין בחולים עם אי ספיקת לב סיסטולית עם ובלי סוכרת הפחית אשפוזים על רקע אי ספיקת לב ותמותה קרדיווסקולרית.
לאור הממצאים, הקהילה הרפואית בישראל ומחוץ לה תמימת דעים לגבי מעכבי ה-SGLT2: מדובר בתרופות אשר לא רק מורידות את רמות הסוכר בדם ללא גרימת היפוגליקמיה, אלא גם מורידות ערכי לחץ דם ומשקל הגוף, ובעיקר משפרות באופן משמעותי איברי מטרה חיוניים - הלב והכליות - ובכך תורמות להארכת תוחלת החיים ולשיפור איכותם. עקב התכונות הכל כך חיוניות, מיקומן של תרופות אלו בטיפול בסוכרת הוא משמעותי והן נמצאות כקו ראשון או שני לפי קווי ההנחיה העולמיים של איגודי הסוכרת ואף האיגודים הקרדיולוגיים והנפרולוגים[29][30][31].
תרופות ממשפחת ה-SGLT2 נמצאות בסל התרופות לפי הקריטריונים הבאים: ערך HbA1c מעל 7 אחוזים ועדות למחלה קרדיווסקולרית (אוטם שריר הלב, ניתוח מעקפים, מחלת לב איסכמית) וכן משנת 2021 הרחבות עם אינדיקציות כלייתיות: eGFR קטן מ-60 או קטן מ-90 עם מאקרואלבומינוריה (הפרשת חלבון בשתן מעל 300 מיליגרם/גרם קראטינין).
תופעות לוואי מעכבי SGLT2
הפרשת הגלוקוז בכמויות גדולות גרמה, בחולים בודדים, לאירועי היפוגליקמיה שלא היו חמורים. השתנת היתר עלולה להוביל להתייבשות ולירידה מסוכנת בערכי לחץ הדם, באופן מיוחד בקשישים. נוכחות הגלוקוז בשתן מהווה קרקע מזון לחיידקים ולקנדידה. לכן, בקרב המשתמשים במעכבי SGLT2, תועדה עלייה בהיארעות זיהומים גניקואורינריים, בקטריאוריה וקנדידיאזיס, במיוחד בנשים. זיהומים בדרכי השתן וזיהומים ווגינאליים דווחו ב-4–5 אחוזים מהמטופלים במעכבי SGLT2 לעומת 1.5 אחוזים בממוצע בקבוצות הביקורת. נמצאה גם עלייה בשכיחות זיהומים בדרכי המין בגברים, אם כי הרבה פחות בנימולים. בסך הכל, שיעור תופעות הלוואי אינו גבוה וברוב המטופלים התכשירים נסבלים היטב. סוגיה נוספת היא ירידה קלה בתפקוד הכלייתי, אשר מהווה תגובה פיזיולוגית לירידת הלחץ התוך גלומרולרי בכליה. ברוב החולים נצפתה עלייה בקראטינין וירידה בקצב הסינון שמגיעה לרוב למקסימום של הירידה לאחר 14–30 יום, מתמתנת בטווח של 3–12 חודש וחולפת אם התרופה מופסקת[30]. לטווח הארוך נצפה שיפור בתפקוד הכלייתי, כפי שתואר במחקרי התוצאים הכלייתיים עם הטבה ושמירה על תפקוד הכליות לעומת פלצבו. לאור זאת חשוב לעקוב אחר תפקודי הכליות של המטופלים, בעיקר אלו עם GFR מתחת ל-60, להקפיד על שתייה מספקת ולהפחית מינוני משתנים אחרים במידת הצורך. מטופל אשר לאורך זמן נצפתה ירידה ב-eGFR מעל 20 אחוזים ללא שיפור, יש לשקול הפסקת טיפול ו/או הפנייתו לנפרולוג[20].
עם השימוש בתרופות אלו נצפו אירועים של DKA (Diabetic Keto-Acidosis) אף בחולי סוכרת מסוג 2, אך בעיקר במצבים בהם קיים חוסר מוחלט או יחסי משמעותי של אינסולין. אירועי חמצת אלו מאופיינים ברמות סוכר נמוכות יחסית, מצב שמכונה Euglycemic DKA. תרופות אלו אינן בהתוויה לסוכרת מסוג 1 נכון להיום, ויש להימנע מלתת אותן לחולים סוכרתיים מסוג 1. בנוסף לאור הסיכון לחמצת פורסמה המלצה על ידי ה-FDA על הפסקת טיפול במעכבי SGLT2 שלושה ימים לפני ניתוח. כן יש להפסיקן בעת צום ממושך או מחלה חריפה[32].
במחקר CANVAS נצפתה עלייה ברורה בסיכון לקטיעות גפיים. מנהל המזון והתרופות האמריקאי הוסיף אזהרת קופסה שחורה (Black Box) בנוגע לסיכון לקטיעות עם טיפול ב-Canagiiflozin, אך במחקר CREDENCE אשר בדק את ההשפעה של Invokana במטופלים עם נפרופתיה סוכרתית, ממצא זה לא נצפה[25]. לא נמצאה עלייה בסיכון לקטיעות גפיים עם דפגליפלוזין או אמפגליפלוזין.
על אף תופעות הלוואי של תרופות מקבוצה זו, מדובר בקבוצה מהפכתית ומשמעותית ביותר בטיפול בחולי הסוכרת מסוג 2 בישראל ומחוץ לה, אשר יכולה לגרום לשינוי במהלך המחלה ובסיבוכיה.
חשוב לזכור - הטיפול התרופתי בסוכרת מסוג 2: תרופות פרמיות
- הגישה ה"נלוקוצנטרית", על פיה הטיפול בחולה הסוכרת מתמקד ומתרכז בהורדת רמת הסוכר בלבד, הולכת ודועכת. במקומה צומחת הגישה ההוליסטית, על פיה מדדים נוספים, כגון: משקל גוף, סיכוי להיפוגליקמיה, השפעה קרדיווסקולרית וכלייתית, מהווים גורמים חשובים ביותר לבחירת הטיפול התרופתי, במידה לא פחותה מאשר השפעת התרופה על ערך הסוכר בדם בלבד
- הולך ופוחת השימוש בתרופות ממשפחת הסולפונילאוריאות והגלינידים, ככל הנראה עקב החסרונות הידועים שלהן: סיכוי גבוה להיפוגליקמיה ולעלייה במשקל ויעילות הולכת ופוחתת לאורך זמן. עם זאת, עבור חלק מאוכלוסיית החולים, הן עשויות להיות גם יעילות וגם בטוחות
- לתרופות החדישות, מעכבות ה-DPP4 ו-SGLT2, יתרונות בולטים על פני הקודמות, המתבטאים בסיכוי קלוש לגרימת היפוגליקמיה ועלייה במשקל הנוף ובבטיחות קרדיווסקולרית מוכחת
- קבוצת מעכבי SGLT2 עם השפעה מיטיבה על ירידה בסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים והשפעה מיטיבה על הכליות. קבוצה זו תופסת מקום חשוב בטיפול בחולי סוכרת עם הוכחות ליעילותה בטיפול גם בחולי אי ספיקת לב וכליות, שאינם סוכרתיים. השימוש בתרופות כרוך בעלייה בשכיחות זיהומים גניטליים ואירועי חמצת קטוטית. חשוב להפסיק את השימוש בהן בעת מחלה חריפה, צום ממושך ושלושה ימים טרם ניתוח
ביבליוגרפיה
- ↑ 1.0 1.1 1.2 1.3 American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes—2021. Diabetes Care 2021;44(Suppl. 1)
- ↑ Bain S, Druyts E, Balijepalli C, Baxter CA, Currie CJ, Das R, Donnelly R, Khunti K, Langerman H, Leigh P, Siliman G, Thorlund K, Toor K, Vora J, Mills EJ. Cardiovascular events and all-cause mortality associated with sulphonylureas compared with other antihyperglycaemicdrugs: A Bayesian meta-analysis of survival data.. Diabetes Obes Metab. 2016 Nov 14. doi: 10.1111/dom.12821
- ↑ Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitao C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PL0S Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992
- ↑ Rustenbeck I. Risk and benefit of sulfonylureas their role in view of new treatment options for type 2 diabetes. Med Mona- tsschr Pharm. 2016 Feb;39(2):65-72
- ↑ Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE, Zinman B, Espeland MA, Woerle HJ, et al. Effect of linagliptin vs glimepiride on major adverse cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes: the CAROLINA randomized clinical trial. JAMA. 2019 Sep 19; 2
- ↑ Rados DV, Pinto LC, Remonti LR, Leitao CB. The association between sulfonylurea use and all-cause and cardiovascular mortality: a meta-analysis with trial sequential analysis of randomized clinical.... PLoS ....2016
- ↑ Zanchi A, Lehmann R, Philippe J. Antidiabetic drugs and kidney disease-recommendations of the Swiss Society for Endocrinology and Diabetology. Swiss Med Wkly. 2012 Sep 13;142:w13629
- ↑ Glinides in the treatment of diabetes mellitus type 2: Executive summary of final report A05-05C, Version 1.0. Institute for Quality and Efficiency in Health Care: Executive Summaries [Internet]. Cologne, Germany: Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG); 2005-2009 Apr 6
- ↑ Blickle JF. Meglitinide analogues: a review of clinical data focused on recent trials.. Diabetes Metab. 2006 Apr;32(2):113-20
- ↑ Scheen AJ. Outcomes and lessons from the PROactive study. Diab Res Clin Pract 2012;98:175-86
- ↑ Inzucchi SE., Viscoli CM., Young LH., et al. Pioglitazone prevents diabetes in patients with insulin resistance and cerebrovascular disease. Diabetes Care 2016;39:1684-92
- ↑ Gao et al. Meta-analysis and critical review on the efficacy and safety of alpha-glucosidase inhibitors in Asian and non- Asian populations. J Diabetes Investig. 2018 Mar;9(2):321-331
- ↑ Drucker DJ. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition and the treatment of type 2 diabetes: preclinical biology and mechanisms of action. Diabetes Care. 2007 Jun;30(6):1335-43
- ↑ Ahren B. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: clinical data and clinical implications. Diabetes Care. 2007 Jun;30(6):1344-50
- ↑ 15.0 15.1 Janardhan S, Sastry GN. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors: a new paradigm in type 2 diabetes treatment. Curr Drug Targets. 2014Jun;15(6):600-21
- ↑ 16.0 16.1 Nauck MA. Unraveling the science of incretin biology. Am J Med. 2009 Jun;122(6 Suppl):S3-S10
- ↑ 17.0 17.1 Mosenzon O, Leibowitz G, Bhatt DL, Cahn A, Hirshberg B, Wei C, et al. Effect of Saxagliptin on Renal Outcomes in the SA- VOR-TIMI 53 Trial. Diabetes Care. 2016 Oct 17;40(1):69-76
- ↑ 18.0 18.1 Engel SS, Suryawanshi S, Stevens SR, Josse RG, Cornel JH, Jakuboniene N, et al. Safety of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: outcomes from TECOS. Diabetes Obes Metab. 2017 Apr 22
- ↑ Stoian AP, Sachinidis A, Stoica RA, Nikolic D, Patti AM. The efficacy and safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors compared to other oral glucose-lowering medications in the treatment of type 2 diabetes. Metabolism. 2020
- ↑ 20.0 20.1 Ferrannini E., Berk A., Hantel S. et al. Long-term efficacy of Empagliflozin, Sitagliptin and Metformin. Diabetes Care 2013;36:4015-21
- ↑ Zinman B., Wanner Ch.,Lachin JH.et al. Empagliflozin,cardiovascular outcomes and mortality in type-2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373:2117-28
- ↑ Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, Shaw W, Law G, Desai M, Matthews DR. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes.; CANVAS Program Collaborative Group.. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):644-657
- ↑ Cannon CP, Pratley R, Dagogo-Jack S, Mancuso J, Huyck S, Masiukiewicz U, et al. Cardiovascular Outcomes with Ertugliflozin in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1425-1435.
- ↑ Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG, Zelniker TA, Kuder JF, Murphy SA, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Ruff CT, Gause-Nilsson IAM, Fredriksson M, Johansson PA, Langkilde AM, Sabatine MS; DECLARE- TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Jan 24;380(4):347-357
- ↑ 25.0 25.1 . Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2019 Jun 13; 380 (24):2295-2306.
- ↑ Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou F-F, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383 (15):1436-1446.
- ↑ McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Kober L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381 (21):1995-2008.
- ↑ Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1413-1424.
- ↑ Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2020 clinical practice guideline for diabetes management in chronic kidney disease. Kidney Int. 2020;98(4S):S1-S115
- ↑ 30.0 30.1 Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V.... ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD:The Task Force for diabetes, pre-diabetes, and .... European heart.... 2020
- ↑ American Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care. 2021 Jan;44(Suppl 1):S111-S124
- ↑ Koufakis T, Mustafa OG, Ajjan RA, Garcia-Moll X, Zebekakis P, Dimitriadis G, et al. The use of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in the inpatient setting: Is the risk worth taking? J Clin Pharm Ther. 2020 Jan 6
המידע שבדף זה נכתב על ידי
- פרופסור חוליו וינשטיין, מרכז רפואי ע"עו א. וולפסון, חולון 1-DMC
- ד"ר עמית מקירוב, בית חולים בלינסון, מרכז רפואי רבין והפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב
- ד"ר איתן רויטמן, המכון לסוכרת, טכנולוגיות ומחקר, מחוז שרון־עזומרון, קופת חולים כללית
- ד"ר ליאת ברזילי-יוסף, מרכז רפואי מאיר, כפר סבא והפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב