פיברוזיס-4 - Fibrosis-4

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
פיברוזיס-4
Fibrosis-4
שמות אחרים	FIB4, FIB-4
מעבדה	כימיה בדם
תחום	מחלות כבד העלולות להסתיים בפיברוזיס.
טווח ערכים תקין	ב-NAFLD – 1.30-2.67; בהפטיטיס B – 1.00-2.65; בהפטיטיס C – 1.45-3.25.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

רקע קליני

NAFLD (או non-alcoholic fatty liver disease, הפטיטיס B ו-הפטיטיס C) הן מחלות כבד העלולות לגרום לפיברוזיס. NAFLD נחשבת כהתבטאות של תסמונת מטבולית בכבד והיא כרוכה בסוכרת type 2 ובמחלה קרדיו-וסקולרית (Mariot וחב' ב-Endocrinol Rev משנת 2020, ו-Stefan וחב' ב-Lancet Diabetes & Edndocriol משנת 2019), בעוד שהפטיטיס B ו-C נגרמים מהדבקה על ידי 2 הנגיפים הרלוונטיים (Tang וחב' ב-JAMA משנת 2018, ו- Spearman וחב' באותו כתב עת משנת 2018). מחלת כבד כרונית עלולה להתפתח לפיברוזיס, לשחמת הכבד, ואף לקרצינומה הפאטו-תאית. הפיברוזיס המתקדמת מאופיינת על ידי דרגות 3 ו-4 של המחלה. בדיקות לפיברוזיס מתקדמת הן בעלות חשיבות בגלל הקשר החזק בין פיברוזיס לתמותה ב-NAFLD (Ekstedt וחב' ב-Hepatology משנת 015) NAFLD נחשב כהתבטאות כבדית של תסמונת מטבולית (Dongiovanni וחב' ב Hepatology משנת 2015) ועשוי להיות כרוך בחוזקה עם ממצאי FIB4 מעל 3.25 ‏(Younissi וחב' ב-Hepatology משנת 2018). בהתבסס על MedRec של 263 מקרים עם ערכי FIB4 מעל 3.25, רק 16 מתוכם אובחנו קודם לכן עם NAFLD וב-13 מתוכם לא הייתה אבחנה של פיברוזיס (Kumar וחב' ב- Singapore Med J משנת 2018).

ביופסיה של הכבד היא פרוצדורה חודרנית העלולה לגרום סיבוכים (Perrault וחב' ב-Gastroenterology משנת 1978), עם שיעור גבוה של משגים אבחוניים (Wai וחב' ב-Hepatology משנת 2003, ו-Rossi וחב' ב-Clin Biocheml Rev משנת 2008), מה שמגביל את שימושו באוכלוסייה הכללית. סמנים לא-חודרניים או טכניקות הוצעו ללימוד מחלת כבד כגון הדמיות PET ו-MRI, ובעיקר TE או transient elastography, כאשר הטכניקה האחרונה בוחנת את קשיות הכבד (Wang וחב' ב-J Hepatol משנת 2015), והתבררה כבעלת עלות-יעילות באבחון פיברוזיס של הכבד (Serra-Burriel וחב' באותו כתב-עת משנת 2019). אך טכניקה זו עדיין אינה זמינה בכל מוסדות הרפואה, מה גם שתוצאות בדיקה זו כלולות להשתנות במצבי obesity שונים או כאשר הבדיקה נערכת מיד לאחר ארוחה.

מחלת כבד כרונית היא סיבה עיקרית לתמותה גלובלית וגורמת לבעיה מהותית של טיפולים קליניים. הסיבות למחלת כבד משתנות בהתאם לאזור ולגיל המטופל, אך הדבקות עם הנגיף הפטיטיס או מחלה מטבולית הגורמת לכבד שומני (להלן MAFLD) כמו גם צריכה מרובה של אלכוהול הם הגורמים האטיולוגיים החשובים ביותר, וללא קשר לגורם המחלה מחלת כבד כרונית מתייצגת לעיתים באופן א-תסמיני, עד לשלבים מתקדמים שלה, כאשר הנזק לכבד הוא כבר בלתי הפיך, והטיפול עשוי רק להאט את התקדמות המחלה (Cotter ו-Rinella ב-Gastroenterology משנת 2020, ו-Eslam וחב' באותו כתב-עת מאותה שנה). לפיכך, אבחון מוקדם של מחלת כבד חיוני למנוע את התרחיש המתואר, באופן מסורתי, מחלת כבד נחשדת כאשר יש עלייה ברמות אנזימי הכבד, ומוכחת בשלב מאוחר יותר על ידי ביופסיה של הכבד. אך לעיתים קרובות מטופלים עם מחלת כבד מתקדמת, אינם מתאפיינים על ידי אנזימי כבד מוגברים, ובכך נמנעת האבחנה של המחלה. MAFLD הוא סיבה מקובלת למחלת כבד כרונית ברחבי העולם, המשפיעים על 17-46% מהמבוגרים במדינות מפותחות. השכיחות של MAFLD כרוכה באופן חזק עם הבעיה הגלובלית של סוכרת type 2 ושל obesity, הם גורמי הסיכון השכיחים ביותר של מחלת הכבד (Chalasani וחב; ב-Hepatology משנת 2018). במבוגרים במשקל גוף נורמלי, השכיחות של MAFLD יכולה להגיע ל-7%, כולל אלה עם אנזימי כבד נורמליים (Marchesini וחב; ב-J of Hepatol משנת 2016). בה בשעה שהפרוגנוזה של MAFLD היא שפירה באופן יחסי, מחלת כבד שומני (להלן NASH) היא גורם סיכון של פיתוח פיברוזיס מתקדם ובדיעבד לשחמת הכבד. פיברוזיס של הכבד הוא המנבא החזק ביותר של מצב קליני משמעותי, שכולל התפרקות הכבד, סרטן הכבד, ותמותה (Thiagarajan ו-Br J Hosp Med משנת 2020).

ביופסיה של הכבד היא פרוצדורה חודרנית העלולה לגרום סיבוכים (Perrault וחב ב-Gastroenterology משנת 1978), עם שיעור גבוה של משגים אבחוניים (Wai וחב; ב-Hepatology משנת 2003, ו-Rossi וחב; ב-Clin Biocheml Rev משנת 2008), מה שמגביל את שימושו באוכלוסייה הכללית. סמנים לא-חודרניים או טכניקות שונות הוצעו ללימוד מחלת כבד כגון הדמיות PET ו- MRI ובעיקר TE או transient elastography, כאשר הטכניקה האחרונה בוחנת את קשיות/קשיחות הכבד (Wang וחב; ב-J Hepatol משנת 2015), והתבררה כבעלת עלות-יעילות באבחון פיברוזיס של הכבד (Serra-Burriel וחב' באותו כתב-עת משנת 2019). אך טכניקה זו עדיין אינה זמינה בכל מוסדות הרפואה, מה גם שתוצאות בדיקה זו כלולות להשתנות במצבי obesity שונים או כאשר הבדיקה נערכת מיד לאחר ארוחה. לחלופין, דרגת הפיברוזיס בכבד יכולה להימדד תוך שימוש בפאנל של סמנים בנסיוב. הנחיות בינלאומיות עדכניות לטיפול בהפטיטיס C תומכות בשימוש במדדים ביוכימיים לאשש את דרגת הפיברוזיס הכבדי (Ghany ו-Morgan ב-Hepatology משנת 2020, ו-Omata וחב' ב-Hepatol Int משנת 2016). בנוסף, הוצעו מדדים אלה לזיהוי מטופלים בסיכון גבוה למחלת כבד (Hagström וחב' ב-J Hepatol משנת 2020). אף על פי שהשימוש בהם מוגבל לזיהוי דרגות ביניים של פיברוזיס, חלק מהם (כגון היחס בין aspartate aminotransferase מספר טסיות הדם (להלן APRI או מדד fibrosis-4) הוצעו לבסס דרגות שונות של פיברוזיס במטופלים עם הפטיטיס C או עם NASH (Angeli וחב' ב-J Hepatol משנת 2018, Afdhal וחב' ב-Clin Gastroenterol Hepatol משנת 2015, Chou ו-Wasson ב-Ann Intern Med משנת 2013, Degos וחב' ב-J Hepatol משנת 2010, Hu וחב' ב-Med Ultrason משנת 2017, ו-Zarski וחב' ב-Liver Int משנת 2010). מדד ה-FIB4, שהוצע במקור לסייע באבחון פיברוזיס כבדי במטופלים עם HIV או באלה עם הפטיטיס C ‏(Sterling וחב' ב-Hepatology משנת 2006, יכול להיות מחושב מגיל הנבדק ומשלושה פרמטרים שגרתיים: alanine aminotransferase או aspartate aminotransferase ,(ALT או AST ומספר הטסיות. הנוסחה לחישוב FIB4 היא:

אינטרפרטציה

תוך שימוש בערך סף תחתון של 1.45, יש ל-FIB4 ערך ניבוי שלילי (NPV) של 90% לתהליך פיברוזיס מתקדם. לעומת זאת, ערך FIB4 הגדול מ-3.25 הוא בעל ספציפיות של 97%, וערך ניבוי חיובי של 65% לתהליך פיברוזיס מתקדם. במדגם המטופלים בו נוסחה זו קיבלה תיקוף ראשוני, לפחות 70% מהמטופלים היו בעלי ערכי FIB4 של פחות מ-1.45 או גבוה מ-3.25. בעלי המחקר טענו שמטופלים אלה יכלו להימנע מפיברוזיס כבדי בדיוק של 86%. בהתחשב בפשטות שלו, מדד ה-FIB4 הוצע על ידי ה-WHO כשיטה חלופית לזיהוי פיברוזיס בכבד, במדינות עם גישה מוגבלת לפאנלים בנסיוב או לשיטות פיזיות אלקטרוגרפיות (Berzigotti וחב' ב-J Hepatol משנת 2006).

סקירה שגרתית לאבחון פיברוזיס בכבד שנויה במחלוקת. הנחיות EASL–EASD–EASO העלו דאגה בדבר הצורך לבצע סקירת NAFLD בקהילה, והאירו את הצורך במחקרים על תוכניות סקירה אינטנסיביות בשל המשמעות הפרוגנוסטית של מעבר NAFLD לשלב של NASH במטופלים עם דרגת סיכון. בנוסף, מחקרים אלה ביססו את החשד ש-NAFLD ו-NASH עלולים להימצא במטופלים עם סוכרת type 2, מה שמגביר את הצורך שהחלטה קלינית צריכה להיתמך על ידי FIB4 בנוסף לבדיקת VCTE או vibration-controlled transient elastography, כאשר הבדיקה האחרונה רגישה יותר מבדיקת FIB4, אך גם יותר מסובכת לביצוע ואף יקרה יותר (Bril וחב' ב-Diabetes Care משנת 2020, ו-Lomonaco וחב' באותו כתב-עת משנת 2021). שילוב של שתי הבדיקות נראה כבחירה טובה: בדיקה מקדימה של FIB4 ולאחריה בדיקת VCTE, כאשר תוצאת בדיקת FIB4 גדולה מ-3.25 או אפילו כאשר תוצאת FIB4 גדולה מ-1.3. הגישה היא לא חודרנית של הדמיית אולטרה-סאונד לכימות של כבד שומני או פיברוטי (Fang ו-Fidhu ב-bdomin Radiol משנת 2020, Popa וחב' ב-Diagnostics משנת 2021, ו-Sugimoto וחב' ב-Radiology משנת 2020). אסטרטגיה זו יכולה להיעזר על ידי מדידת ELF (Srivastava וחב' ב-J Hepatol משנת 2019). גישה זו עשויה לסייע לאבחן פיברוזיס באוכלוסייה הכללית המוערכת כ-1.5%. NAFLD נחשב כהתבטאות כבדית של תסמונת מטבולית (Dongiovanni וחב' ב-Hepatology משנת 2015) ועשוי להיות כרוך בחוזקה עם ממצאי FIB4 מעל 3.25 (Younissi וחב' ב-Hepatology משנת 2018). בהתבסס על MedRec של 263 מקרים עם ערכי FIB4 מעל 3.25, רק 16 מתוכם אובחנו קודם לכן עם NAFLD וב-13 מתוכם לא הייתה אבחנה של פיברוזיס.

המגבלות של בדיקת FIB4

הנוסחה לקביעת FIB4 נקבעה על פי מדגם של מטופלים בגיל הממוצע של 40 שנה, ויש ראיות לכך שהיא פחות ראויה להיות בשימוש בטווחי גיל קיצוניים של צעירים או קשישים בהרבה מגיל זה. מחקר אחד אף מצא שהספציפיות של מדד זה לפיברוזיס מתקדם, יורדת עם הגיל, עם ספציפיות של פחות מ-30% בגיל שמעל 65 שנה מה שמוביל לתוצאות false positive במטופלים מבוגרים יותר. כיוון שהנוסחה מתבססת על ערכי מדדים כגון ALT, AST וספירת טסיות, מצבים קליניים המעלים או מפחיתים ערכים של שלושת המדדים הללו יגרמו לתוצאה לא מדויקת של FIB4. לדוגמה, שתיית אלכוהול מרובה מעלה את רמת AST ועלולה להגביר את תוצאת FIB4 באופן כזוב. במטופלים עם רמת טסיות נמוכה בגין אטיולוגיות שונות מיתר לחץ-דם שערי, תרופות שונות או תרומבוציטופניה אימונית או נגיפים, יכולות להתקבל תוצאות מוגברות של FIB4.

מדוע FIB4 נמצא בשימוש ב-NAFLD ?‏ Siddiqui וחב' חקרו כדי לקבוע את השימושיות של מדידת FIB4 באוכלוסייה גדולה ומגוונת של 1,904 מטופלים עם MAFLD במרוצת הזמן. במחקר זה נמצא שרמת FIB4 יכלה לנבא פיברוזיס ההולך ומתקדם במטופלים עם NAFLD, ומצא כמו כן שבפיברוזיס מתקדם, ערכי ה-cutoff בעבור 90% רגישות היה 1.02, ובעבור 90% ספציפיות ערך ה-cutoff היה 1.95. במדגם זה נמצאה שכיחות של 28% של פיברוזיס מתקדם. במחקר אחר בו היו זמינים הנתונים של 541 איש עם NAFLD, ערך FIB4 גדול או שווה ל-2.67 היה בעל ערך ניבוי חיובי של 80%, ולעומת זאת ערכי FIB4 הקטנים או שווים ל-1.30 היו בעלי ערך ניבוי שלילי של 90%. כיצד מתבצעת בדיקת FIB4? במחקר של Pavyduke מטופלים מבוגרים עם ערכי ALT מוגברים או עם כבד שומני בבדיקות הדמיה, שלא אובחנו קודם לכן עם מחלת כבד, עברו בדיקת VCTE וחישוב של FIB4. נמצא שערכי FIB4 מעל 1.3 היו כרוכים בקשיות גבוהה של הכבד ב-12.5% אחוז מהנבדקים. לעומת זאת, ערכי FIB4 נמוכים מ-1.3, שללו פיברוזיס מתקדמת ב-89% מהנבדקים. בעלי המחקר קבעו שמדידה כפולה של FIB4 הייתה עשויה למנוע את הצורך בביצוע 87% של מדידות VCTE כמו גם למנוע המשך בירור הפטולוגי ב-69% מהמקרים. לעומת זאת, מדידה בלעדית של FIB4 עם תוצאה נמוכה מ-1.3, נמצאה כרוכה בהחמצה של 6.9% מהמטופלים בסיכון גבוה של קשיחות הכבד. אף-על-פי-כן, מחקר זה הראה ש-FIB4 כשלעצמו אינו מדד מושלם, ועלול להחמיץ מספר מטופלים עם פיברוזיס מתקדם, ועדיף לבצע בדיקה זו בשילוב עם בדיקת VCTE.

במחקר אחר של Graupera וחב', ערך FIB4 של מעל 2.7, נמצא במתאם עם מדידות קשיחות הכבד הגדול או שווה ל-8kPa ב-83% מהמטופלים בסיכון, וב-67% במטופלים עם מדידות קשיחות הכבד מעל 12kPa score of. עם זאת מחקר זה הצביע על כך שמספר נבדקים בסיכון גבוה כגון 11% מקרב אלה עם סוכרת או עם obesity היו בעלי תוצאות false negative, כאשר בוצעה אצלם מדידה של FIB4 בלבד. חוקרים בחנו מדידות חוזרות של FIB4 על מנת לזהות מטופלים בסיכון של שחמת הכבד במהלך הזמן. במדגם שוודי, נמדד ערך FIB4 פעמיים במהלך תקופה של 5 שנים, ונמצא שמטופלים עם עלייה של יחידה אחת בערך מדד זה, נמצאו בסיכון גבוה יותר לפתח פיברוזיס מתקדמת. מחקר המשך הראה שעלייה בערך של FIB4 עם הזמן, כרוכה בסיכון מוגבר להתקדמות המחלה עד לשחמת. עם זאת, הרגישות של בדיקת FIB4 נמוכה מדי כדי שתשמש לניבוי פרוגנוסטי כזה.

מדוע מתבצעת בדיקת FIB4 באלה עם NAFLD? על פי Siddiqui וחב' שביצעו סקר ללימוד השימושיות של בדיקה זו במדגם של 1,904 מטופלים עם NAFLD, תוצאת בדיקת FIB4 יכלה לנבא פיברוזיס מתקדם במטופלי NAFLD עם c סטטיסטי של 0.80, וכן לנבא התקדמות התהליך הפתולוגי לפיברוזיס מתקדם עם c סטטיסטי של 0.81. עבור פיברוזיס מתקדם, ערך ה-cutoff עבור רגישות של-90% נמצא כ-1.02, ולקבלת ספציפיות של 90% נמצא ערך cutoff של 1.95, עם שכיחות של פיברוזיס מתקדם של 28%. מחקר אחר בו נעשה שימוש בנתונים של 541 מטופלים עם NAFLD, ערך FIB4 השווה או גדול מ-2.67 היה בעל 80% של ערך ניבוי חיובי, ואילו ערך של FIB4 הקטן מ-1.30 היה בעל 90% ערך ניבוי שלילי.

כיצד מתבצעת בדיקת IB4? במחקר של Davyduke, מטופלים מבוגרים עם ערכי ALT מוגברים או עם כבד שומני בבדיקות הדמיה, שלא אובחנו קודם לכן עם מחלת כבד, אמורים לבצע בדיקת FIB4. חוקרים בחנו מדידות חוזרות של FIB4 על מנת לזהות מטופלים בסיכון של שחמת הכבד במהלך הזמן. במדגם שוודי, נמדד ערך FIB4 פעמיים במהלך תקופה של 5 שנים, ונמצא שמטופלים עם עלייה של יחידה אחת בערך מדד זה, נמצאו בסיכון גבוה יותר לפתח פיברוזיס מתקדמת. מחקר המשך הראה שעלייה בערך של FIB4 עם הזמן, כרוכה בסיכון מוגבר להתקדמות המחלה עד לשחמת. עם זאת, הרגישות של בדיקת FIB4 נמוכה מדי כדי שתשמש לניבוי פרוגנוסטי כזה.

הוראות לביצוע הבדיקה

ניתן לבצעה בנסיוב (מועדף) אך גם בפלזמה, כלומר ניתן להשתמש במבחנה כימית או מבחנת ג'ל (פקק צהוב) או במבחנה עם פקק אדום, או במבחנת ספירת דם EDTA), פקק בצבע סגלגל). כמו כן ניתן להשתמש במבחנת הפארין (פקק ירוק). יש להפריד את הנסיוב או הפלזמה מהתאים בסרכוז תוך 45 דקות מנטילת הדם. יש להפוך את הדם במבחנת EDTA כ-8–10 פעמים כדי לאפשר מגע מרבי עם נוגד הקרישה. סיבות לפסילת הדגימה: המוליזה ניכרת, דם קרוש, מבחנה המלאה רק באופן חלקי. מגבלות איסוף הדם: דם קרוש חלקית עלול לגרום לתשובות false negative. טסיות צמודות לנויטרופילים תגרומנה ל-.seudothrombocytopenia פרגמנטים של אריתרוציטים או של תאי דם לבנים, כולל פרגמנטים של תאים לויקמיים שבירים, או של פסבדו-טסיות של נוירופילים, עלולים לתת תוצאות false positive.‏ AST ו-ALT נמדדים באופן ספקטרופוטומטרי; ספירת טסיות מתבצעת על ידי electronic cell sizing עם וכן על ידי מיקרוסקופיה.

ראו גם

• חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה
• בדיקות מעבדה - תפקודי כבד ודרכי מרה

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)