האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6832 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6832 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "טרשת רב-מערכתית - Systemic Sclerosis"

מתוך ויקירפואה
 
(52 גרסאות ביניים של 4 משתמשים אינן מוצגות)
שורה 4: שורה 4:
 
|שם עברי=טרשת רב-מערכתית
 
|שם עברי=טרשת רב-מערכתית
 
|שם לועזי=Systemic Sclerosis
 
|שם לועזי=Systemic Sclerosis
−
|שמות נוספים=סקלרוזיס סיסטמית, טרשת מערכתית, סקלרודרמה
+
|שמות נוספים=Systemic scleroderma, Diffuse scleroderma{{ש}}
 +
סקלרוזיס סיסטמית, טרשת מערכתית, סקלרודרמה
 
|ICD-10={{ICD10|M|34||m|30}}
 
|ICD-10={{ICD10|M|34||m|30}}
 
|ICD-9={{ICD9|710.1}}
 
|ICD-9={{ICD9|710.1}}
 
|MeSH={{MeSH|D012595}}
 
|MeSH={{MeSH|D012595}}
−
|יוצר הערך=ד"ר אלכסנדרה בלביר{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
+
|יוצר הערך=פרופסור אלכסנדרה בלביר{{ש}}[[קובץ:Reumatology_(2).jpg]]
 
|אחראי הערך=
 
|אחראי הערך=
 
}}
 
}}
−
 
+
{{הרחבה|סקלרודרמה}}
−
'''טרשת רב-מערכתית''' (SSc, Systemic Sclerosis) היא מחלה כרונית אוטואימונית שהגורם לה אינו ידוע. המחלה מתאפיינת בהתעבות העור כתוצאה מהצטברות סיבי קולגן. שקיעת סיבי הקולגן מתרחשת בעור, בדפנות כלי הדם הקטנים ובאיברים הפנימיים. כתוצאה מכך נוצרת הפרעה באספקת דם לרקמות, ובסופו של תהליך הצטלקות של האיברים החיוניים – העלולה לכלול את הריאות, הלב, הכליות, מערכת העיכול, ועוד.
+
'''Scleroderma או טרשת רב-מערכתית (SSc'''{{כ}}''', Systemic Sclerosis)''' היא מחלה כרונית [[מחלה אוטואימונית|אוטואימונית]] (Autoimmune), מתאפיינת בהתעבות העור כתוצאה מהצטברות סיבי [[Collagen]]. שקיעת Collagen מתרחשת בעור, בדפנות כלי הדם הקטנים ובאיברים הפנימיים. כתוצאה מכך נוצרת הפרעה באספקת דם לרקמות, שינוי במבנה של רקמות ואיברים ובסופו של תהליך הצטלקות של רקמות ואיברים פנימיים (ריאות, לב, כליות, [[מערכת העיכול]], ועוד). הפרוגנוזה של המחלה נקבעת על פי מעורבות האיברים החיוניים, ובעיקר הריאות, הלב והכליות{{הערה|שם=הערה1|Denton CP, Khanna D. Systemic sclerosis. Lancet. 2017 Oct 7;390(10103):1685-1699. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30933-9. 2.}}.
−
 
 
−
למחלה שתי צורות עיקריות: מוגבלת (Limited Cutaneous Systemic Sclerosis, LcSSc) ונרחבת (Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis, DcSSc). החלוקה מבטאת את דרגת החומרה וההתפשטות של התעבות העור. בצורה המוגבלת, מעורבות העור מוגבלת לפנים, כפות הידיים וכפות הרגליים. בצורה המורחבת, לעומת זאת, הפגיעה בעור מתפשטת לאזורים מרכזיים כגון הגב, החזה, הבטן, הכתפיים והירכיים.
 
−
 
 
−
שתי צורות המחלה שונות גם בהתבטאותן הקלינית. הצורה הנרחבת מתאפיינת במהלך סוער עם מרכיב דלקתי בולט ונטייה למעורבות הריאות, הלב, המפרקים והגידים, ולעיתים אף משבר כלייתי. מהלך המחלה בצורה המוגבלת איטי יותר, ואינו כולל סימני דלקת מובהקים; לעומת זאת, לאורך המחלה עלול להתפתח סיבוך קשה – יתר לחץ דם ריאתי ראשוני.
 
−
 
 
−
למרות ההבדלים בין שתי צורות המחלה, ישנם גם ביטוים קליניים משותפים רבים ביניהן – כגון התקפים חולפים של איסכמיה באצבעות (תופעת ריינו, Raynaud’s Phenomenon), כיבים בעור, מעורבות מערכת העיכול, ומעורבות הלב.  
 
−
 
 
−
הפרוגנוזה של המחלה נקבעת על פי מעורבות האיברים החיוניים - ובעיקר הריאות, הלב והכליות. המעורבות הריאתית מהווה את סיבת המוות השכיחה יותר בקרב החולים. בשלבים מאוחרים של המחלה, החולים נאלצים להתמודד עם הסיבוכים הנובעים מהפיברוזיס בעור, בגידים, במפרקים ובאיברים הפנימיים. גילוי מוקדם של המחלה וביטויה העיקריים מאפשר התחלת טיפול מוקדמת. מטרת הטיפול להאט את קצב התפתחות הפיברוזיס, ובדרך זו למנוע פגיעה קשה ובלתי הפיכה בעור ובאיברים הפנימיים.
 
  
 
== אפידמיולוגיה ==
 
== אפידמיולוגיה ==
−
 
+
Scleroderma היא מחלה נדירה. על פי נתונים מארצות הברית, שכיחות המחלה היא 2.6 מקרים ל-10,000 איש (0.026 האחוז). כל שנה מאובחנים בין 2 עד 5 מתוך 100,000 מקרים חדשים. המחלה שכיחה הרבה יותר בקרב נשים (ביחס של נשים לגברים; שלוש עד 6 נשים לגבר אחד); הופעתה של המחלה נדירה בקרב ילדים וקשישים. במרבית המקרים הביטויים הראשונים של המחלה מופיעים בגילאי 30–50 לחיים. שכיחות המחלה בקרב קרובי משפחה מדרגה ראשונה גבוהה יותר (1.6-1.3 אחוזים) מהשכיחות באוכלוסייה הכללית. מחקר של הגנום האנושי (GWAS{{כ}}, Genome-Wide Association Studies) ומחקרים גנטיים על קבוצות גדולות של חולי Scleroderma הצביעו על שינוים במבנה של הגנים (Genes){{כ}} GSDMA{{כ}} (Gasdermin A) ו-PRDM1{{כ}} (Positive Regulatory Domain containing 1) בקרב חולי Scleroderma; המשמעות הקלינית של תגלית זו טרם הובהרה.
−
טרשת רב-מערכתית הינה מחלה נדירה. על פי נתונים מארה"ב, שכיחות המחלה היא 2.6 מקרים ל-10,000 איש (0.026%). כל שנה מאובחנים בין 2-5/100,000 מקרים חדשים. המחלה שכיחה הרבה יותר בקרב נשים (ביחס של 3-6:1). הופעתה של המחלה נדירה מאוד בקרב ילדים וקשישים. במרבית המקרים הביטויים הראשונים של המחלה מופיעים בגילאי 30-50 לחיים. שכיחות המחלה בקרב קרובי משפחה מדרגה ראשונה גבוהה יותר (1.3%) מהשכיחות באוכלוסייה הכללית. בקרב בני משפחה, שכיחות המחלה היא 1.6%.  
 
  
 
== אטיולוגיה ==
 
== אטיולוגיה ==
  
−
[[קובץ:טלנגיאקטזיות.jpg|שמאל|300px|ממוזער|טלנגיאקטזיות]]
+
[[קובץ:טלנגיאקטזיות.jpg|שמאל|300px|ממוזער|'''טלנגיאקטזיות''']]
−
טרשת רב-מערכתית הינה מחלה כרונית רב-מערכתית שהגורם לה אינו ידוע. בשנים האחרונות חלה התקדמות בהבנת מנגנוני המחלה. המנגנונים השונים כוללים הפרעה במערכת האוטואימונית, הפרעה וסקולרית ופיברוזיס:
 
−
 
 
−
'''1. הפרעה אוטואימונית''' - הפרעה בתפקוד לימפוציטים מסוג B המובילה ליצירת נוגדנים עצמיים, הכוללים נוגדנים לגרעין (ANA, Antinuclear Antibodies), ונוגדנים ספציפיים כגון נוגדנים לטופואיזומראז (SCl-70), נוגדנים לצנטרומר (Anticentromere, ACA), ונוגדנים ל-RNA III Polymerase.
 
−
 
 
−
המחלה כוללת גם שפעול של לימפוציטים מסוג T. בניגוד ללימפוציטים מסוג T הנמצאים במחזור הדם ומפרישים ציטוקינים מקדמי דלקת עם מאפייני דלקת מסוג Th1, תאי T שבודדו מהעור והרקמות של חולי טרשת רב-מערכתית מבטאים אופי של Th2 הכולל הפרשה מוגברת של ציטוקינים המקדמים היווצרות של פיברוזיס, כגון Monocyte Chemotactic Protein-1{{כ}} (MCP-1) ואינטרלויקינים  (Interleukins, IL-6, IL-4, IL-10). כמו כן, בקרב החולים הודגמו רמות גבוהות של הקולטן ל-PDGF, המזוהה עם הופעה של גנים מקדמי פיברוזיס על פני פיברובלסטים.
 
−
 
 
−
'''2. הפרעה וסקולרית''' - שפעול של תאי אנדותל והפרעה בבניית כלי דם קטנים. בקרב החולים הודגמו רמות גבוהות של von Willebrand Factor, המיוצר על ידי תאי אנדותל. הפגיעה בכלי הדם שנוצרת במחלה גורמת לאיסכמיה ונמק של הרקמות. כתגובה לנזק בכלי הדם, לחולים יש רמות מוגברות של VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), אך למרות זאת ייצור כלי הדם הקטנים אינו תקין ובמקום עורקיקים תקינים נוצרות נימיות ענק פגומות הנקראות טלנגיאקטזיות.
 
−
 
 
−
טרשת רב-מערכתית מתאפיינת בהפרעה של האיזון בין מכווצי כלי דם למרחיבי כלי דם, לטובת המכווצים. נמצא קשר בין ערכים מוגברים של אנדותלין 1, מכווץ כלי הדם החזק ביותר, לחומרת הכיבים באצבעות, יתר לחץ הדם הריאתי, והמשברים הכלייתיים בקרב החולים. אנדותלין 1 בעל מספר תכונות נוספות, כגון קידום התרבות של תאי שריר חלק ושאר שכבות הדופן של כלי הדם. במקביל, החולים סובלים מחוסר במרחיבי כלי דם כגון פרוסטציקלינים (PGI2) ו-NO.
 
  
−
בסופו של דבר, חלק מהעורקיקים עוברים הצטלקות ונסגרים. ההשלכות הקליניות של התהליך כוללות פצעים ונמק עורי, הופעת יתר לחץ דם ריאתי, התפתחות של משבר כלייתי, פגיעה בלב, במערכת העיכול ועוד.  
+
Scleroderma היא מחלה שהגורם לה אינו ידוע. חלה התקדמות בהבנת מנגנונים העיקרים של Scleroderma: הפרעה במערכת האוטואימונית, הפרעה בכלי הדם (Vascular) ו-[[Fibrosis]]:
 +
#'''הפרעה אוטואימונית''' - ב-Scleroderma היא מגוונת. הפרעה בתפקוד [[ספירת דם - Complete blood count#לימפוציטים (Lymphocytes)|לימפוציטים]] מסוג B{{כ}} (B type Lymphocytes) מובילה ליצירת נוגדנים עצמיים, הכוללים נוגדנים לגרעין ([[ANA]]{{כ}}, Antinuclear Antibodies), ונוגדנים אופייניים ל-Scleroderma כגון נוגדנים ל-Topoisomerase{{כ}} ([[SCL-70]] או  ATA), נוגדנים ל-Centromere{{כ}} (ACA), ונוגדנים ל-RNA 3 Polymerase {{כ}}([[RANP-3]]); יש עוד רשימת נוגדנים אופייניים ל-Scleroderma אך בשלב זה טרם הוחל שימוש שוטף בהם.{{ש}}בין המנגנונים של Scleroderma פעילות של תאי דלקת כמו לימפוציטים מסוג T, בזרם הדם לימפוציטים מסוג T מפרישי ציטוקינים מקדמי דלקת עם מאפייני דלקת מסוג Th1{{כ}} (T helper 1). לימפוציטים מסוג T שבודדו מהעור והרקמות של חולי Scleroderma מבטאים אופי של Th2 הכולל הפרשה מוגברת של ציטוקינים המקדמים תהליך הצטלקות (Fibrosis), כגון Monocyte Chemotactic Protein-1) ,MCP-1) ואינטרלויקינים (Interleukins, [[אינטרלויקין 6 Interleukin|IL-6]], [[IL-4]], [[IL-10]]). כמו כן, בקרב החולים הודגמו רמות גבוהות של הקולטן ל-PDGF{{כ}} (Platelet-Derived Growth Factor), המזוהה עם הופעה של גנים מקדמי Fibrosis על פני תאים פיברובלסטים (Fibroblasts)
 +
#'''הפרעה וסקולרית (Vascular)''' - מתבטאת בשפעול של תאי אנדותל (שכבה פנימית של כלי דם) ושינוים במבנה כלי דם קטנים. בקרב החולים הודגמו רמות גבוהות של [[von Willebrand Factor]], אחד מגורמים אחראים עם היצרות של כלי דם ו[[הפרעות קרישה]]. הפגיעה בכלי הדם גורמת להפרעה באספקת דם (Ischemia) ונמק של הרקמות. כתגובה לפגיעה בכלי הדם, מתקיימת הפרשה מוגברות של [[VEGF]]{{כ}} (Vascular Endothelial Growth Factor) אך למרות זאת בנייה מחודשת כלי הדם הקטנים אינה תקינה ובמקום נימים תקינים נוצרים נימי דם ענק (Giant capillaries) פגומים. נימי דם ענק אלו ניתן לראות כעור או ריריות של חולי Scleroderma בצורה של "כוכבית", הנקראות טלאנגיאקטזיות (Telangiectasia). {{ש}}Scleroderma מתאפיינת בהפרעה של האיזון בין חומרים ביולוגיים מכווצים כלי דם ומרחיבים כלי דם, לטובת המכווצים. נמצא קשר בין ערכים מוגברים של Endothelin-1, מכווץ כלי הדם החזק ביותר, לחומרת [[Raynaud's phenomenon|תופעת Raynaud]], כיבים באצבעות, יתר לחץ דם ריאתי (Pulmonary Arterial Hypertension ,[[יתר לחץ דם ריאתי|PAH]]), והמשבר הכלייתיים בקרב חולי Scleroderma. {{כ}}Endothelin-1 גם אחראי על קידום Fibrosis והתרבות של תאי שריר חלק ושאר שכבות בדופן של כלי הדם עם היצרות של נימי דם ועורקים קטנים. ב-Scleroderma נמצא מחסור במרחיבים של כלי דם פוטנטיים כגון פרוסטציקלינים (Prostacyclins): {{כ}}[[פרוסטגלנדין - Prostaglandin - D2|PGI2]]{{כ}} (Prostaglandin I2) ו-Nitric Oxide) [[NO]]). כתוצאה מכך, בחלק מנימי דם מתפתח עיבוי דופן, היצרות ומספרם יורד. ההשלכות הקליניות של התהליך כוללות פצעים ונמק בעור, הופעת PAH, התפתחות של [[RENAL CRISIS|משבר כלייתי]], פגיעה בלב, במערכת העיכול
 +
#'''Fibrosis''' - הוא סימן מובהק של Scleroderma, הוא בולט בעור אך גם מתרחש באיברים הפנימיים וברקמות שונות. בטבע, בתנאים של אירוע דלקת או Ischemia מופעל תהליך שפעול תאי פיברובלסטים האחראים על ריפוי פצעים על ידי יצירת סיבי Collagen. ב-Scleroderma, פיברובלסטים מתפקדים ביתר שאת והופכים למיו-פיברובלסטים (Myofibroblasts) המייצרים עודפים של Collagen תהליך זה מבוקר על ידי ציטוקינים מקדמי-Fibrosis, כגון - TGF-β ({{כ}}β Transforming Growth Factor){{כ}}, CTGF{{כ}} (Connective Tissue Growth Factor){{כ}} ו-6-IL
  
−
'''3. פיברוזיס''' - סימן מובהק של המחלה. הפיברוזיס אינו מוגבל לעור, אלא מתרחש גם באיברים הפנימיים וברקמות שונות. בתנאים של דלקת או איסכמיה, ובנוכחות נוגדנים אופייניים - פיברובלסטים מפתחים את היכולת להתכווץ והופכים למיופיברובלסטים המייצרים עודף של סיבי קולגן מסוג 1. שקיעת הקולגן ברקמות מובילה לעיבוי של העור ולהפרעה תפקודית קשה של האיברים המעורבים. תהליך זה מבוקר על ידי ציטוקינים מקדמי-פיברוזיס, כגון TGF-β ו-CTGF.
+
הושם דגש על תפקוד מפתח של פיברובלסטים, תאי אנדותל של כלי דם בריאות, תאי אפיתל (תאים שמצפים דופן של חללי ריאות קטנטנים (Alveoli) בתאים פריציטים (Pericytes) (פריציטים מקשרים בין אנדותל ואפיתל) בשילוב עם תהליכי דלקת במעורבות ריאות ב-Scleroderma (מחלת ריאות אינטרסטיציאלית, [[Interstitial Lung Disease]], ILD) ו-Fibrosis ריאתית ([[Pulmonary Fibrosis]], PF). כתוצאה מהפרעה משולבת ברקמת ריאות, פיברובלסטים רבים נמשכים לאזורי הפגיעה ומבצעים "תיקון" לא מוסדר ולא מבוקר לנזק הקיים. במהלך פעילותם, פיברובלסטים בריאות הופכים למיו-פיברובלסטים, המייצרים כמויות מוגזמות של סיבי Collagen הצטלקות של רקמת ריאות ופגיעה בתפקוד הנשימתי. בנוסף, תאי דלקת שונים כמו מקרופאגים (Macrophages) ולימפוציטים מגויסים לאתר הפציעה ומשחררים מתווכים מקדמי Fibrosis; כך מתרחשים תהליכי גירוי בלתי פוסקים ולא מבוקרים של פעילות יתר של פיברובלסטים ומיו-פיברובלסטים עם התקדמות ה-Fibrosis בריאות. תהליך ה-Fibrosis בריאות תלוי בפעילות יתרה של מספר ציטוקינים כמו VEGF{{כ}}, PDGF{{כ}}, [[FGF]] {{כ}}(Fibroblast Growth Factor) ו-TGF-β וגם בפעילות ירודה של תססים מסוג MMP{{כ}} ([[Metalloproteinase]]) האחראים על פירוק של Collagen ורקמה פיברוטית. הבנה של מנגנון זה הוביל לפיתוח תרופות שמעכבות את ההגעה של פיברובלסטים לריאות. דיכוי הפעילות של פיברובלסטים ומיו-פיברובלסטים בריאות מאפשר לעצור את שרשרת האירועים שמובילה ל-Fibrosis ולמנוע נזק לרקמת הריאות{{הערה|שם=הערה2|Khanna D, Tashkin DP, Denton CP, et al. Etiology, Risk Factors, and Biomarkers in Systemic Sclerosis with Interstitial Lung Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Mar 15;201(6):650-660. }}.
  
 
== קליניקה ==
 
== קליניקה ==
−
 
+
[[קובץ:Sclerodactyly1.jpg|שמאל|300px|ממוזער|'''Sclerodactyly, מחלת עור נרחבת (עיבוי עור קשה בידיים ואמות)''']]
−
;למחלה שתי צורות עיקריות:
+
[[קובץ:Sclerodactyly2.jpg|שמאל|300px|ממוזער|'''פצע באצבע''']]
−
# '''טרשת מוגבלת''' - המעורבות העורית מוגבלת לאזורים היקפיים בלבד (כפות ידיים, אמות, פנים, וחלקי הרגל הדיסטליים לברך). מחלה זו בעלת מהלך איטי, והיא כוללת בעיקר תופעת ריינו בתדירות גבוהה והופעת פצעים באצבעות. עם הזמן נוצרת פגיעה הדרגתית במערכת העיכול ומופיע יתר לחץ דם ריאתי. הופעת קלצינוזיס אופיינית לצורה המוגבלת של המחלה, וכוללת משקעים תת-עוריים של חומר דמוי גיר באצבעות, במרפקים ובברכיים.
+
[[קובץ:Sclerodactyly3.jpg|שמאל|300px|ממוזער|'''קלצינוזיס בצילומי רנטגן''']]
−
# '''טרשת נרחבת''' – עיבוי העור מופיע גם בחלקים פרוקסימליים של הגפיים ובעור הבטן והחזה. מהלך המחלה סוער, ומתאפיין בסימני דלקת בולטים והסננה דלקתית של אזורי עור נרחבים. העור הופך בצקתי ומאבד מגמישותו והחולים מתלוננים על עקצוץ וגרד, ולעתים אף כאבים עוריים. הבצקת העורית בולטת יותר באצבעות ובכפות הידיים (Puffy Hands). מתיחות העור עלולה להגביל את החולים בתנועת המרפקים, הכתפיים והירכיים. בחלק מהמקרים ניתן לחוש ברשרוש בזמן הנעת המפרקים בבדיקה (Friction Rub). עם הזמן עלולות להופיע תופעות מערכתיות כגון עייפות, חום נמוך, וכאבי פרקים ושרירים. דלקת בשרירים (מיוזיטיס) מופיעה בקרב שליש מהחולים וכוללת חולשה של השרירים הגדולים, עלייה ברמות אנזימי השריר (CPK, אלדולאז וטרנסאמינאזות), הפרעה אופיינית בבדיקת EMG ודלדול שרירים. בשלבים המאוחרים של המחלה מופיעים ביטויים של פיברוזיס, אטרופיה של העור והשרירים, וסימנים למעורבות האיברים הפנימיים.
+
[[קובץ:טלאנגיאקטזיה.png|שמאל|300px|ממוזער|'''טלאנגיאקטזיה''']]
−
 
+
[[קובץ:טלאנגיאקטזיה1.png|שמאל|300px|ממוזער|'''שינוים פיברוטיים (מחלת ריאות אינטרסטיציאלית) בבדיקת HRCT''']]
−
באחוז אחד מהחולים, ביטוי המחלה הנרחבת כולל מעורבות של איברים פנימיים, אך ללא מעורבות עורית. מצב זה נקרא Scleroderma sine Scleroderma.
+
'''למחלת Scleroderma שתי צורות עיקריות בהתאם לחומרת המעורבות של עור:'''
−
 
+
#'''Scleroderma מוגבלת (LcSSc'''{{כ}}, '''Limited Cutaneous Systemic Sclerosis)''' מופיעה בכ-66 אחוזים מכלל החולים; היא מתאפיינת במעורבות עורית מוגבלת לאזורים היקפיים (כפות ידיים, אמות, פנים, וחלקי הרגל מתחת לברך). LcSSc בעלת מהלך איטי יותר, והיא כוללת תופעת Raynaud והופעת [[כיבים]] בקצות האצבעות (Digital Ulcers, DU). עם הזמן, נוצרת פגיעה במערכת העיכול ובחלק מהחולים יכול להתפתח יתר לחץ דם ריאתי, [[Calcinosis]] (שקיעת גושי סידן בעור ורקמות שהוא חומר דמוי גיר). פורסמו דיווחים על שכיחות לא מבוטלת של מחלת ריאות אינטרסטיציאלית בקרב חולים עם צורת Scleroderma מוגבלת אשר הם נשאים נוגדנים ל-[[נוגדנים ל-anti-Scl-70|70-SCL]]
−
המאפיינים הכלליים של טרשת רב-מערכתית כוללים עיבוי של עור הפנים (היוצר מראה מיוחד וחסר קמטים בלחיים עם קמטים אנכיים סביב הפה), קיבעון של המפרקים, שינוי בצורת האצבעות (Sclerodactyly), ונסיגה של קצות האצבעות (Acro-osteolysis). ''לא כל החולים מציגים את כל התופעות''.
+
#'''Scleroderma נרחבת (DcSSc'''{{כ}}''', Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis)''' מופיעה בכ-33 אחוזים מקרב חולי Scleroderma ובה עיבוי העור מופיע בצורה מפושטת (בנוסף למעורבות פנים, אצבעות ידיים וכפות רגליים, עיבוי העור מופיע גם בזרועות וירכיים, ובעור הבטן והחזה). מהלך של Scleroderma נרחבת סוער יותר, ומתאפיין בהסננה דלקתית של אזורי עור נרחבים. העור הופך לבצקתי ומאבד מגמישותו; החולים מתלוננים על עקצוץ ו[[גרד]], ולעיתים אף על הרגשת "שרפה" וכאבים מפושטים בעור. הבצקת העורית בולטת יותר באצבעות ובכפות הידיים (Puffy Fingers/Puffy Hands). מתיחות העור עלולה להגביל את החולים בתנועת המרפקים, הכתפיים והירכיים ואף בתנועות נשימתיות של בית חזה. בחלק מהמקרים ניתן לחוש ברשרוש בזמן הנעת המפרקים בבדיקה פיזיקלית (Tendon Friction Rubs) כתוצאה ממעורבות נרתיקי גידים בדלקת וב-Fibrosis. לחולים עם Scleroderma נרחבת, תופעות מערכתיות כגון חולשה, עייפות וכאבי מפרקים ושרירים. בכשליש מחולי Scleroderma נרחבת מופיעה מעורבות שרירים, בצורת דלקת ([[Myositis]]) או בצורת איבוד נפח של שרירים (דלדול שרירים) . סמני Myositis כוללים כאבים וחולשה של שרירי הגפיים, עלייה ברמות אנזימי השריר ([[קראטין קינאזה - Creatine kinase|CPK]]{{כ}}, Creatine Phospho Kinaseׂׂׂׂ{{כ}}ׂ), [[אלדולאזה - Aldolase|Aldolase]] וטראנסאמינאזות (Transaminases {{כ}}-[[אספרטאט טרנסאמינאזה - Aspartate transaminase|AST]],{{כ}} Aspartate Aminotransferase
 +
{{כ}} /[[אלנין טרנסאמינאזה - Alanine transaminase|ALT]], {{כ}}Alanine Aminotransferase), הפרעה אופיינית בבדיקת אלקטרומיוגרפית ([[EMG]]{{כ}}, Electromyography), איבוד נפח שרירים וירידה בכוח גס של שרירים. בבדיקת הדמיה תהודה מגנטית ([[MRI]]{{כ}}, Magnetic Resonance Imaging) ניתן לאבחן סימני דלקת, נזק ודלדול של שרירים. מעורבות של ריאות (ILD, PF), לב וכליות שכיחות יותר בצורת Scleroderma הנרחבת. הופעת כיבים באצבעות, מעורבות מערכת העיכול, Calcinosis שכיחים ב-Scleroderma נרחבת
 +
#'''Scleroderma ללא ביטוים בעור (Scleroderma sine Scleroderma)''' היא צורה נדירה של Scleroderma (2-1 אחוזים מכלל החולים) אך גם בה יש [[Raynaud syndrome|תסמונת Raynaud]], נמצאים נוגדנים ומעורבות איברים פנימיים אופייניים ל-Scleroderma בעיקר מערכת העיכול ויתר לחץ דם ריאתי
  
 
=== שלבי הופעת המחלה ===
 
=== שלבי הופעת המחלה ===
 +
רוב נתיבי מנגנוני ה-Scleroderma מתקיימים במקביל. מעורבות של כלי דם בצורה של התקפי Raynaud יכולה להקדים ביטוים אחרים של Scleroderma בחודשים ואפילו בשנים. בחלק מהחולים כבר בשלב זה יהיה ניתן למצוא בדם נוגדנים מסוג ANA וגם את אחד הנוגדנים ספציפיים ל-Scleroderma{{כ}} [SCL-70{{כ}}, [[ACA]]{{כ}} (Anti-cardiolipin antibodies){{כ}}, [[RNAP-3]]{{כ}} (RiboNucleic Acid Polymerase)]. בשלבים מוקדמים עיבוי עור הפנים יוצר מראה "צעיר", היעלמות של קמטים והגבלה במפתח הפה. עם הזמן, עיבוי העור ברוב האזורים נסוג, אבל יכולים להישאר שינוים בצבע העור לכיוון שחום יותר או להפך, עם היעדר פיגמנט והלבנה בצורת "מלח ופלפל". השפתיים מאבדות מהעסיסיות, פתח הפה נהיה קטן יותר ונוצרים קמטים אנכיים אופייניים סביב הפה.
  
−
השלב הראשון הוא השלב הדלקתי, הכולל הסננה ותגובה דלקתית של העור. העור הופך בצקתי, מאבד מגמישותו והחולים מתלוננים על עקצוץ קשה. הזרוע מבריקה ונפוחה. בשלב זה ייתכנו תופעות מערכתיות כגון עייפות, חום, כאבי פרקים וכאבי שרירים.
+
עם התקדמות Scleroderma יכול להופיע קיבעון של המפרקים (קונטרקטורות, Contractures), שינוי בצורת האצבעות (Sclerodactyly) ונסיגה של קצות האצבעות (Acro-osteolysis) והופעת Calcinosis בעור ורקמות רכות האופייניים לשתי הצורות של Scleroderma, מוגבלת ונרחבת. הבדלים במהלך קליני של מחלה "צעירה" (עד 5–7 שנות מחלה) ומחלה "מאוחרת" בולטים בעיקר ב-Scleroderma נרחבת (DcSSc); הבדלים אלו פחות בולטים במחלה מסוג Scleroderma מוגבלת (LcSSc).
−
 
 
−
השלב הבא הוא שלב של פיברוזיס. עיבוי מתחיל בכפות הידיים ובפנים. עיבוי עור הפנים יוצר מראה צעיר, היעלמות של קמטים והגבלה במפתח הפה. נוצרים קמטים אנכיים אופייניים סביב הפה. כמו כן, נוצר קשיון של המפרקים (קונטרקטורות). עור הגוף מתעבה גם כן, ומופיעים שינויים בפיגמנטציה בצורת "מלח ופלפל".
 
−
 
 
−
=== מעורבות עורית - סקלרודרמה ===
 
−
 
 
−
[[קובץ:Sclerodactyly.jpg|שמאל|300px|ממוזער|Sclerodactyly]]
 
−
עיבוי העור הוא הביטוי המובהק של טרשת רב-מערכתית. בצורה הנרחבת, כבר בשלבים מוקדמים של המחלה מופיעה רגישות ונפיחות בעור המלווה בגרד.  
 
  
−
את הפגיעה העורית ניתן לאמוד בעזרת המדד ע"ש רודנן  (MRSS, Modified Rodnan Skin Score). לפי שיטה זו, מחלקים את שטח הגוף ל-17 אזורים (פנים, חזה, בטן, זרועות, אמות, כפות ידיים, אצבעות הידיים, ירכיים, שוקיים, כפות הרגליים) ונותנים ציון בין 0 עד 4 לכל אזור ע"פ חומרת העיבוי של העור. מדד MRSS מתייחס לסכום הכולל של חומרת מעורבות העור. תוצאה גבוהה או התקדמות מהירה של הפגיעה העורית מנבאה מחלה קשה יותר ומעורבות קשה של האיברים החיוניים.  
+
'''לא כל החולים מציגים את כל התופעות של Scleroderma.'''
  
−
ביופסיית עור בשלבים המוקדמים של המחלה מדגימה הסננה על ידי תאי דלקת (בעיקר לימפוציטים), ריכוז תאי הדלקת סביב כלי הדם, ושקיעה עשירה של סיבי קולגן סביבם.  
+
=== מעורבות עורית - Scleroderma ===
 +
עיבוי העור הוא הביטוי המובהק של Scleroderma. את הפגיעה העורית ניתן לאמוד בעזרת המדד על שם Rodnan{{כ}} (mRSS{{כ}}, Modified Rodnan Skin Score) בבדיקה ידנית. לפי שיטה זו, מחלקים את שטח הגוף ל-17 אזורים (פנים, חזה, בטן, זרועות, אמות, כפות ידיים, אצבעות הידיים, ירכיים, שוקיים, כפות הרגליים) ונותנים ציון בין 0 לבין 3 לכל אזור על פי חומרת העיבוי של העור. מדד mRSS מתייחס לסכום הכולל של נקודות בכל האזורים; מדד mRSS מעל 12 או עליה מהירה בmRSS (מעל 5 נקודות) בפרקי זמן קצרים מעידים על מעורבות נרחבת ומנבא מחלה קשה יותר. הימצאות של נוגדנים ל-70-SCL או RNA-3 מזוהה עם מעורבות עור נרחבת.
  
−
התהליך הדלקתי בעור חולף באופן ספונטני אחרי מספר שנים ברוב המקרים, אך מותיר עור צלקתי ואטרופי, עם שינוי צבע והיעלמות השיער באזורים הנגועים. ביופסיה עורית הנלקחת לאחר מחלה ממושכת מדגימה אטרופיה של הרקמות ושקיעה של סיבי קולגן.  
+
ביופסיית עור בשלבים המוקדמים של Scleroderma מדגימה הסננה של העור והרקמות התת-עוריות על ידי תאי דלקת ושקיעה של סיבי Collagen סביבם. עם השנים עיבוי העור נסוג במידה מסוימת, אך מותיר עור צלקתי, עם שינויים בצבע באזורים הנגועים. השינויים באצבעות (Sclerodactyly) אינם הפיכים; עיוותים של אצבעות וקיבעון (קונטרקטורות) במפרקים גורמים להפרעה בתפקוד הידיים ולהגבלה בטווח התנועה במפרקים.
  
−
בניגוד להטבה החלה באזורים המרכזיים, השינויים הצלקתיים באצבעות (Sclerodactyly) אינם הפיכים. כתוצאה מהפיברוזיס, העור מאבד את יכולת ההזעה והצמחת השיער, ומשתנה לגוון יותר או פחות שחום (Dyspigmentation). אותו פיברוזיס מערב במקרים רבים גם את הרקמות הסמוכות כגון הפציה, קפסולת המפרקים ונרתיקי הגידים. מעורבות זו יוצרת עיוותים (Contractures) באצבעות ובמפרקים.  
+
מעורבות עורית פוגעת באופן קשה באיכות החיים של החולים, הן במישור הפיזי והן במישור הנפשי. לחולים קשה לקבל את השינויים החלים בגופם, והם סובלים מהערכה עצמית נמוכה ולעיתים אף מ[[חרדה|חרדות]], [[נדודי שינה - Insomnia|נדודי שינה]] ו[[דיכאון]].
  
−
בנוסף, המחלה כוללת שינויים אופייניים בהבעת הפנים: אף מחודד, נסיגת שפתיים, צמצום בפתיחת הפה. חלק מהחולים סובלים מהופעה של טלאנגיאקטזיות Telangiectasias)) מרובות בעור הפנים ובריריות, המורכבות מעורקיקים מורחבים ומפותלים. עם השנים מופיעים גם משקעים של גושי סידן (Calcinosis) מתחת לעור, בעיקר באזורי לחץ ובאזורים של עור מתוח.
+
טיפול ב-Scleroderma נרחבת הוא אתגר. במחקר קליני מבוקר (RCT{{כ}}, Randomized Controlled Trial) נמצא ש-[[Methotrexate]] עוזר במחלת עור נרחבת{{הערה|שם=הערה3|Pope JE, Bellamy N, Seibold JR, et al. A randomized, controlled trial of methotrexate versus placebo in early diffuse scleroderma. Arthritis Rheum. 2001 Jun;44(6):1351-8. }}.
  
−
[[קובץ:קלצינוזיס1.jpg|250px|ממוזער|קלצינוזיס]]
+
ב-RCT שמטרתם הייתה בדיקת יעילות של [[Cyclophosphamide]] ו-[[Mycophenolate Mofetyl]] ({{כ}}[[Cellcept]]) במחלת ריאות אינטרסטיציאלית, נבדקה גם השפעתן על העור; Cyclophosphamide ו-Cellcept שיפרו את המצב של העור בצורה משמעותית{{הערה|שם=הערה4|Volkmann ER, Tashkin DP, LeClair H, et al. Treatment With Mycophenolate and Cyclophosphamide Leads to Clinically Meaningful Improvements in Patient-Reported Outcomes in Scleroderma Lung Disease: Results of Scleroderma Lung Study II. ACR Open Rheumatol. 2020 Jun;2(6):362-370. }}.
−
[[קובץ:קלצינוזיס2.jpg|180px|ממוזער|קלצינוזיס]]
 
  
−
הפגיעה העורית פוגעת באיכות החיים של החולים באופן קשה, הן במישור הפיזי והן במישור הנפשי. לחולים קשה לקבל את השינויים החלים בגופם, והם סובלים מהערכה עצמית נמוכה ולעתים אף מדיכאון. מעבר לכך, המעורבות העורית מצריכה מעקב  קפדני הכולל הערכה של מצב העור מדי 3-4 חודשים, ודורשת טיפול אינטנסיבי.  
+
דווח כי טיפול בקרני אור אולטרה סגול (Ultra-Violet ,[[טיפול פוטותרפיה ו-PUVA במחלות עור - הנחיה קלינית - Phototherapy and PUVA in skin diseases|UV]]) עשויות לסייע להתרככות העור בחולים עם Scleroderma נרחבת. בעקבות מידע מדעי שהצטבר נערכו מספר RCT עם טיפולים ביולוגיים שונים. במחקרים שונים, מחקר ASSET{{כ}} (Adolescents' Social Stresses, Emotions, and Thoughts) עם [[Abatacept]] (מכוון לתאי T לימפוציטים), מחקרים FocuSSced{{כ}} (A Study of the Efficacy and Safety of Tocilizumab in Participants With Systemic Sclerosis) ו-FaSScinate{{כ}} (Safety and efficacy of Subcutaneous tocilizumab in Systemic Sclerosis) עם [[Tocilizumab]] (מכוון לקולטנים ל6-IL){{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Khanna D, Denton CP, Lin CJF, et al. Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in systemic sclerosis: results from the open-label period of a phase II randomised controlled trial (faSScinate). Ann Rheum Dis. 2018 Feb;77(2):212-220.}}{{הערה|שם=הערה7|Khanna D, Lin CJF, Furst DE, et al; focuSSced investigators. Tocilizumab in systemic sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2020 Oct;8(10):963-974. }}, מחקר RISE-SSc{{כ}} (Riociguat in patients with early diffuse cutaneous systemic sclerosis) עם [[Riociguat]] (ממריץ Guanylate cyclase{{כ}}){{הערה|שם=הערה8|Khanna D, Allanore Y, Denton CP, et al. Riociguat in patients with early diffuse cutaneous systemic sclerosis (RISE-SSc): randomised, double-blind, placebo-controlled multicentre trial. Ann Rheum Dis. 2020 May;79(5):618-625. }} ומחקר CORBUS עם [[T:Lenabasum|Lenabasum]] (מכוון לקולטנים קנאביואידים, Cannabinoids{{כ}}){{הערה|שם=הערה9|Spiera R, Hummers L, Chung L, et al. Safety and Efficacy of Lenabasum in a Phase II, Randomized, Placebo-Controlled Trial in Adults With Systemic Sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2020 Aug;72(8):1350-1360. }} נבדקה השפעתה של תרופת מחקר על עיבוי העור לפי שינוי של מדד Rodnan או על פי מדד מורכב ממספר נתונים CRISS{{כ}} (Combined Response Index in Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis); מחקרים לא השיגו נקודת יעד ראשונית (Primary endpoint). בסדרות קטנות לא מבוקרות דווח על הטבה במצב העור בעקבות טיפול ב-[[Rituximab]] מכוון לנוגדן [[CD20]] מוצג על פני לימפוציטים מסוג B{{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Tang R, Yu J, Shi Y, et al. Safety and efficacy of Rituximab in systemic sclerosis: A systematic review and meta-analysis. Int Immunopharmacol. 2020 Jun;83:106389. }}. דווח על יעילות של [[T:Romilkimab|Romilkimab]] (נוגדן המכוון לנטרל IL-4 /IL-13) לטיפול במעורבות של עור ב-Scleroderma{{כ}}{{הערה|שם=הערה11|Allanore Y, Wung P, Soubrane C, et alP; Investigators. A randomised, double-blind, placebo-controlled, 24-week, phase II, proof-of-concept study of romilkimab (SAR156597) in early diffuse cutaneous systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2020 Dec;79(12):1600-1607. }}. פורסמו תוצאות של RCT אירופאי (ASTIS{{כ}}, The Autologous Stem Cell Transplantation International Scleroderma){{כ}}{{הערה|שם=הערה12|van Laar JM, Farge D, Sont JK, et al; EBMT/EULAR Scleroderma Study Group. Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: a randomized clinical trial. JAMA. 2014 Jun 25;311(24):2490-8. }} ואמריקאי (SCOT{{כ}}, Scleroderma: Cyclophosphamide Or Transplantation){{הערה|שם=הערה13|Sullivan KM, Goldmuntz EA, Keyes-Elstein L, et al; SCOT Study Investigators. Myeloablative Autologous Stem-Cell Transplantation for Severe Scleroderma. N Engl J Med. 2018 Jan 4;378(1):35-47. }} על טיפול בהשתלת תאי האב של מח העצם ([[HSCT]]{{כ}}, Hematopoietic Stem-Cell Transplantation) בחולים עם מחלת עור דוהרת. טיפול ב-HSCT הראה הטבה משמעותית בעור, הטבה במצב הריאות ובהישרדות לטווח הארוך; הערכה מערכתית קפדנית לפני HSCT ובחירה של חולים מתאימים להשתלה (ללא מעורבות לב או מעורבות ריאות משמעותית) אפשרו שיפור בתוצאות התחלואה והתמותה הקשורים לפעולה עצמה ושיפרו את שיעורי ההישרדות במהלך שנות המעקב. טיפולים משלימים כמו פיזיותרפיה, הידרותרפיה וריפוי בעיסוק מהווים חלק חשוב מהטיפול הכללי בפגיעה העורית, ומסייעים בשמירה על גמישות העור, גידים ומפרקים. לביטויים עוריים מסוימים, כגון טלאנגיאקטזיות, שינויים בצבע העור ו-Calcinosis טרם נמצא טיפול יעיל.
  
−
מחקרים קליניים הראו כי [[Methotrexate]] (מתוטרקסאט), [[Endoxan]]{{כ}} (Cyclophosphamide) (אנדוקסן; ציקלופוספמיד) ו[[Mycophenolate Mofetyl]] (מיקופנולט מופטיל) עשויים להביא לשיפור הפגיעה העורית ולמנוע התקדמות והצטלקות של העור. כמו כן, הוכח כי קרני UV עשויות לסייע להתרככות העור בקרב החולים.
+
'''סיכום:'''
  
−
פיזיותרפיה, הידרותרפיה וריפוי בעיסוק מהווים חלק בלתי נפרד מהטיפול הכללי בפגיעה העורית, ומסייעים לשמור על גמישות העור.  
+
המעורבות העורית מהווה ביטוי קליני מובהק של Scleroderma. ברוב המקרים, חומרת הפגיעה בעור תואמת את חומרת המעורבות של מפרקים, שרירים ואיברים חיוניים.
  
−
לביטויים עוריים מסוימים, כגון טלנגיאקטזיות, שינויים בצבע העור וקלצינוזיס – טרם נמצא טיפול יעיל.  
+
===תופעת Raynaud ===
 +
[[קובץ:תופעת ריינו.jpg|שמאל|300px|ממוזער|'''תופעת ריינו''']]
 +
תופעה Raynaud היא ביטוי הכרחי של Scleroderma. תופעה זו יכולה להקדים ביטויים אחרים של המחלה בשנים רבות, בעיקר בצורתה המוגבלת. ב-Scleroderma נרחבת תסמונת Raynaud מופיעה במקביל או בסמוך להופעה של עיבוי העור. ביטוי עיקרי של תופעת Raynaud הוא שינוי חולף בצבע עור: חוור-לבן, כחול-סגול ואדום נובע מהתכווצות של נימי דם במצבים של קור או התרגשות. לרוב התקפי תופעת Raynaud מתרחשים באצבעות הידיים, פחות שכיחה מעורבות אצבעות ברגליים ועוד יותר נדירים התקפי Raynaud בקצה האף, לשון, פטמה. [[עישון]] סיגריות הוא גורם הסיכון המיוחס לחומרת הביטוי של תופעת Raynaud והכיבים.
  
−
לאור הצלחתם של הטיפולים הביולוגיים במחלות מפרקים דלקתיות שונות, כגון דלקת מפרקים שגרונית, ארתריטיס על רקע פסוריאזיס ודלקת חוליות מקשחת - בוצעו מספר ניסיונות טיפול בתרופות ביולוגיות גם בחולים עם טרשת רב-מערכתית מהצורה הנרחבת, אך לא הודגמה יעילות משמעותית.
+
'''תופעת Raynaud ראשונית''' – מופיעה אצל אנשים ללא היסטוריה של מחלת רקמות חיבור (Connective Tissue Disease, CTD) או הפרעות קרישה או הפרעה באספקת דם לעורקים ([[Peripheral Vascular Disease]]). תסמונת Raynaud ראשונית שכיחה בקרב נשים צעירות, וב-30 אחוזים מהמקרים קיים סיפור משפחתי. בתסמונת Raynaud ראשונית אין שינויים מבניים בכלי הדם, לא מוצאים נוגדנים עצמיים ואין סיבוכים כמו Ischemia, כיבים, או נמק. בדיקת נימי דם העוריים סביב מיטת הציפורן בהגדלה בעזרת מכשיר קפילרוסקופ (Capillaroscopy) מדגימה נימי דם תקינים.
  
−
בשנים האחרונות נערכו מחקרים קליניים העוסקים בהשתלת תאי אב של מח העצם בחולים עם טרשת רב-מערכתית קשה ומתקדמת בשנים הראשונות של מחלתם. חולים עם מחלה עורית או ריאתית חמורה טופלו בהשתלת תאי אב. עד עתה לא פורסמו תוצאות המחקרים לטווח ארוך, אך שניהם הדגימו שיפור משמעותי במצב העור.
+
'''תופעת Raynaud משנית''' – מופיעה כביטוי של מחלות אוטואימוניות (Autoimmune) או בעקבות הפרעות קרישה או מחלות כלי דם. בתופעת Raynaud משנית ל-CTD (כולל Scleroderma) ההתקפים מופיעים בתדירות גבוהה ובעוצמה רבה יותר, התקפים מלווים בהרגשת נימול או דקירות בקצות האצבעות. ב-Scleroderma, תופעת Raynaud נובעת מעיבוי ניכר בדופן נימי דם ועורקים, היצרות וסגירה שלהם עם ההפרעה באספקת הדם לרקמות. בחולים עם הופעת תופעת Raynaud חדשה הימצאות נוגדנים עצמיים כמו ANA ונוגדנים ספציפיים 70-SCL{{כ}}, ACA{{כ}}, RNAP-3 מעלים חשד ל-Scleroderma. בתופעת Raynaud על קרע Scleroderma בדיקת קפילרוסקופיה מדגימה את השינויים האופייניים למחלה כולל הופעת דימום מחוץ לנימי דם, נימי דם ענקיים "Giant Capillaries", ירידה במספר ואף היעלמות של נימי דם עם הופעת נימים בעלי צורה מופרעת. במחקר תצפיתי VEDOSS{{כ}} (Very Early Diagnosis of Systemic Sclerosis) של קבוצה אירופאית לחקר Scleroderma{{כ}} EUSTAR ({{כ}}[https://eustar.org European Scleroderma Trials and Research group]{{כ}}){{הערה|שם=הערה14|Minier T, Guiducci S, Bellando-Randone S, et al; EUSTAR co-workers; EUSTAR co-workers. Preliminary analysis of the very early diagnosis of systemic sclerosis (VEDOSS) EUSTAR multicentre study: evidence for puffy fingers as a pivotal sign for suspicion of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2014 Dec;73(12):2087-93. }} שילוב של תופעת Raynaud עם בדיקת ANA חיובית והופעת נפיחות באצבעות (Puffy Fingers) ניבא התפתחות של מחלת רקמות חיבור בכ-40 אחוזים מהמקרים. במקרים בהם נמצאו אחד מהנוגדנים האופייניים ל-Scleroderma (70-SCL או ACA) בשילוב עם שינויים אופייניים בבדיקת קפילרוסקופיה, הסיכוי להתפתחות של Scleroderma היה 7.4 אחוזים בשנה ראשונה, 29.3 אחוזים אחרי 3 שנים ו-44.1 אחוזים אחרי 5 שנים.
−
 
 
−
==== סיכום ====
 
−
 
 
−
המעורבות העורית מהווה ביטוי קליני מובהק של טרשת רב-מערכתית. ברוב המקרים, חומרת הפגיעה בעור תואמת את חומרת המעורבות של האיברים החיוניים. בחולים עם מחלה נרחבת וביטוי עורי, ניתן למצוא בעיקר נוגדנים מסוג SCL-70 או RNA-III-P. בחולים עם מחלה מוגבלת, לעומת זאת, ניתן למצוא בעיקר נוגדנים מסוג ACA.  
 
−
 
 
−
הפגיעה העורית פוגעת באיכות החיים של החולים באופן קשה. למרות הנסיגה הספונטנית בעיבוי העור המתרחשת בחלק מהמקרים, ישנה פגיעה שארית העשויה לכלול פיברוזיס עורי, שינוי בצורת הפנים, סקלרודקטילי באצבעות, צלקות גומתיות, דיספיגמנטציה, טלנגיאקטזיות וקלצינוזיס.
 
−
 
 
−
טיפול מדכא חיסון עשוי לזרז את השיפור בעיבוי העור ולמנוע נזק שארי ובלתי הפיך. יעילותה של השתלת תאי אב ממח העצם טרם הוכחה.
 
−
 
 
−
=== תופעת ריינו (Raynaud's phenomenon) ===
 
−
 
 
−
[[קובץ:תופעת ריינו.jpg|שמאל|300px|ממוזער|תופעת ריינו]]
 
−
תופעה ריינו הינה ביטוי הכרחי של המחלה. תופעה זו יכולה להקדים ביטויים אחרים של המחלה בשנים רבות, בעיקר בצורתה המוגבלת. המנגנון בבסיס התופעה כולל התכווצות פתולוגית של העורקיקים במצבים של קור או דחק. התופעה הינה תלת-שלבית, וכוללת שינויים בצבע העור (חוור-לבן, כחול-סגול ואדום):  
 
−
# בשלב הראשון ישנה התכווצות של העורקיקים היוצרת חיוורון של העור באזורים הדיסטליים, עם גבול חד בין האזור הפגוע והבריא ברוב המקרים. תהליך דומה יכול להתקיים גם באצבעות הרגליים, באף, באפרכסת האוזן, בלשון, ובפטמות.  
 
−
# בשלב השני ההתכווצות יוצרת עצירה של זרימת הדם ובעקבותיה כחלון של העור.  
 
−
# בשלב השלישי ישנה הרחבה של העורקיקים והיפרמיה תגובתית. שלב זה מתרחש בחלוף מצב הדחק או לאחר חימום, והוא מופיע רק במידה ויש לכלי הדם יכולת להתרחב. שלב זה שכיח יותר בחולים עם תופעת ריינו ראשונית ולא משנית.
 
−
 
 
−
'''תופעת ריינו ראשונית''' – תופעת ריינו יכולה להופיע גם בקרב אנשים ללא היסטוריה של מחלת קולגן או הפרעת קרישה, וללא הפרעה באספקת דם לעורקים. במקרים אלו התופעה נקראת תופעת ריינו ראשונית. תסמונת ריינו ראשונית שכיחה בקרב נשים צעירות, וב-30% מהמקרים קיים סיפור משפחתי; התופעה אינה כוללת שינויים מבניים בכלי הדם, אין לה סיבוכים (איסכמיה, כיבים, או נמק), ולא ניתן להדגים נוגדנים עצמיים בבדיקה. בדיקת העורקיקים העוריים במיקרוסקופ (Capillaroscopy) מדגימה עורקיקים תקינים.
 
−
 
 
−
'''תופעת ריינו משנית''' – מופיעה כביטוי של מחלות רקע אוטואימוניות. צורה זו קשה יותר, וכוללת התקפים ממושכים בתדירות גבוהה והופעת פצעים בעור. תופעת ריינו המשנית שכיחה בגילאים מבוגרים יותר, ויש לה סיבוכים רבים. ההפרעה באספקת הדם לרקמות מובילה להתפתחות של נמק באצבעות. בחולים אלו תמיד ניתן למצוא נוגדנים עצמיים (כגון ANA), ובדיקת הקפילרוסקופיה מדגימה שינויים האופייניים לפגיעה בעורקיקים (כולל היעלמות העורקיקים, הופעת עורקיקים בעלי צורה פתולוגית, עורקיקים רחבים, אזורי דמם מחוץ לעורקיקים ואזורי צלקת).  
 
−
 
 
−
==== אבחנה מבדלת של תופעת ריינו ====
 
−
 
 
−
'''מחלות אוטואימוניות''': זאבת, דרמטומיוזיטיס, מחלת רקמת חיבור מעורבת (MCTD), וסקוליטיס, קריוגלובולינמיה.
 
−
 
 
−
'''מצבים קליניים נוספים''': תסמונת מוצא בית החזה, תרופות המכווצות כלי דם, מחלה על שם בירגר (סיבוך של עישון), שימוש בקוקאין.
 
  
 
=== כיבים באצבעות (Digital Ulcers, DU) ===
 
=== כיבים באצבעות (Digital Ulcers, DU) ===
 +
[[קובץ:כיבים באצבעות.jpg|שמאל|300px|ממוזער|'''כיבים באצבעות''']]
 +
[[קובץ:Pitting Scar.jpg|שמאל|300px|ממוזער|'''Pitting Scar''']]
 +
כיבים בעור מופיעים במחצית מחולי ה-Scleroderma. מיקומם בדרך כלל בקצות האצבעות אך הם עשויים להופיע גם במקומות בהם העור מתוח: מעל מפרקי כפות הידיים או מעל המרפקים. הופעת פצעים בבהונות הרגליים יחסית נדירה. שליש מהחולים סובלים מכיבים חוזרים בעלי אופי עקשני עם נמק ונטייה לזיהום ברקמות. לאחר ריפוי הכיבים, נותרת בקצות האצבעות צלקת עגולה וקעורה, הנקראת Pitting Scar.
  
−
[[קובץ:כיבים באצבעות.jpg|שמאל|300px|ממוזער|כיבים באצבעות]]
+
הכיבים משפיעים באופן משמעותי על איכות החיים בשל עוצמת הכאבים הגבוהה והירידה בתפקוד הכללי במיוחד בתפקוד הידיים. בשאלונים להערכת תפקוד כללי בשם SHAQ ({{כ}}Scleroderma Health Assessment Questionnaire) חולים רבים דיווחו על השפעה ניכרת בפעילות יום-יומית כללית ובזאת שתלויה בתפקוד הידיים.
−
כיבים אלו מופיעים בקרב שליש מהחולים. מיקומם בדרך כלל בקצות האצבעות, אך הם עשויים להופיע גם במקומות בהם העור מתוח - כגון מפרקי כפות הידיים או המרפקים. בחלק מהחולים הפצעים מופיעים גם באצבעות הרגליים. כיבים אלו מופיעים בשכיחות דומה בקרב חולים עם מחלה מוגבלת או נרחבת.
 
−
 
 
−
מחצית מהחולים יחוו לפחות אירוע אחד של כיבים באצבעות לאורך מחלתם. שליש מהחולים סובלים מכיבים בעלי אופי עקשני וחוזר עם נטייה לזיהום, נמק, ואוסטיאומיאליטיס. הכיבים משפיעים באופן משמעותי על איכות החיים בשל עוצמת הכאבים הגבוהה, הירידה בתפקוד הכללי [בעיקר בתפקוד הידיים, שנבדק באמצעות שאלונים להערכת תפקוד בשם Scleroderma Health Assessment Questionnaire{{כ}} (SHAQ). לאחר ריפוי הכיבים, נותרת בקצות האצבעות צלקת עגולה וקעורה, הנקראת Pitting Scar.
 
−
 
 
−
[[קובץ:Pitting Scar.jpg|שמאל|300px|ממוזער|Pitting Scar]]
 
−
 
 
−
עישון הינו גורם הסיכון היחיד המיוחס לחומרת הביטוי של הכיבים. כמו כן, נמצא קשר בין הימצאות נוגדנים מסוג ACA ו70-SCL לנטייה להופעת כיבים חוזרים.
 
−
 
 
−
מטרות הטיפול בכיבים הן ריפוי ושיפור איכות החיים של המטופלים. חשוב לשמור על היגיינה טובה של הידיים, לשמן אותן עם קרם, ולמנוע היווצרות של פצעים טראומטיים. כמו כן, [[הפסקת עישון]] תורמת למניעה.
 
−
 
 
−
כ-50% מהחולים נזקקים לטיפול במרחיבי כלי דם, הניתנים פומית במרבית המקרים. ניתן להשתמש בחסמי תעלות סידן, מעכבי ACE ועוד.
 
−
 
 
−
12-16% מהחולים אינם משתפרים תחת טיפול פומי, ונזקקים לטיפול ורידי ב[[Iloprost]] (אילופרוסט).
 
−
 
 
−
במידה ומופיעים סימני זיהום, יש להוסיף טיפול באנטיביוטיקה (רצוי בהתאם לתוצאות תרבית מהפצע).
 
−
 
 
−
במקרים קשים ייתכן צורך בהטריה כירורגית של הרקמות הנמקות. במקרים עמידים לטיפול יש צורך בהערכה של מומחה כלי דם והדמיה של העורקים בעזרת אולטרה-סאונד או אנגיוגרפיה. במקרים של איסכמיה עמידה לטיפול ניתן לשקול סימפטקטומיה (Sympathectomy) או אנגיופלסטיה.
 
  
−
בחשד להפרעה בקרישיות, מומלץ לטפל בזריקות [[Clexane]]{{כ}} (Enoxaparin) (קלקסן; אנוקספרין).  
+
מטרות הטיפול בכיבים הן ריפוי ושיפור איכות החיים של המטופלים. חשוב לשמור על היגיינה טובה של הידיים, לשמן אותן עם קרם לחות, למנוע פצעים טראומטיים ולהפסיק עישון.
  
−
בשנים האחרונות נערכו שני מחקרים מבוקרים שבחנו את השפעתה של [[Tracleer]]{{כ}} (Bosentan) (טרקליר; בוסנטן), מעכבת קולטנים ל-ET-1, על הופעת כיבים חדשים באצבעות. שני המחקרים הראו כי התרופה יעילה במניעת הופעה של כיבים חדשים. היום התרופה כלולה בסל התרופות בהתוויה של מניעת כיבים חדשים בקרב חולי טרשת רב-מערכתית.  
+
לטיפול בתסמונת Raynaud משתמשים במרחיבים כלי דם כגון [[T:Calcium channel blockers - C08|חוסמי תעלות סידן]], [[מעכבי ACE]]{{כ}} (Angiotensin Converting Enzyme) ותרופות נוגדות דיכאון בשל השפעתן החיובית על הרחבה של כלי דם קטנים. חולים שאינם משתפרים עם טיפול פומי, נזקקים לטיפול בעירוי לווריד של [[Iloprost]]. ב-RCT מתן של עירוי Iloprost לחולי Scleroderma הביא לשיפור משמעותי בתדירות וחומרת התקפי Raynaud וקידום ריפוי פצעים. עם סימני זיהום בפצע, משתמשים ב[[אנטיביוטיקה]] (רצוי בהתאם לתוצאות תרבית מהפצע) מקומי או סיסטמי. במקרים קשים, ייתכן צורך בהטריה כירורגית של הרקמות הנמקות. במקרים של Ischemia קשה ונמק עמידים לטיפול יש צורך בבדיקות קרישה, בהערכה של מומחה כלי דם והדמיה של העורקים בעזרת [[Ultrasound]] או אנגיוגרפיה ([[Angiography]]). במקרים של Ischemia עמידה לטיפול ניתן לשקול סימפטקטומיה ([[Sympathectomy]]) ושימוש ב[[תא לחץ]]. במקרים של הפרעות קרישה, מומלץ להוסיף טיפול בנוגדי קרישה (זריקות [[Clexane]], [[T:Enoxaparin|Enoxaparin]]). שני RCT הראו יעילות של [[Bosentan]] {{כ}}(Tracleer){{כ}}{{הערה|שם=הערה15|Matucci-Cerinic M, Denton CP, Furst DE, Mayes MD, Hsu VM, Carpentier P, Wigley FM, Black CM, Fessler BJ, Merkel PA, Pope JE, Sweiss NJ, Doyle MK, Hellmich B,Medsger TA Jr, Morganti A, Kramer F, Korn JH, Seibold JR. Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from the RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2011 Jan;70(1):32-8.}} המעכב קולטנים ל-Endothelin-1, במניעת הופעה של כיבים חדשים בקרב חולי Scleroderma. דווח על יעילות של [[Sildenafil]] מעכב של Phosphodiesterase{{כ}} (PDE-5, {{כ}}Phosphodiesterase type 5 inhibitor) על כיבים איסכמיים (Ischemic) עמידים לטיפול.
−
 
 
−
לאחרונה דווחו גם תוצאות מחקרים שהדגימו כי [[Sildenafil]] (סילדנפיל) מביאה לשיפור של כיבים עקשניים כאשר היא ניתנת במינונים גבוהים. התרופה מעכבת את פוספודיאסטראז 5, ומעלה לאור זאת את רמות ה-cAMP, מה שגורם להרחבת כלי דם.
 
  
 
=== מעורבות איברים פנימיים ===
 
=== מעורבות איברים פנימיים ===
−
 
+
מעורבות האיברים הפנימיים היא הקובעת את חומרת המחלה ואת הפרוגנוזה. המעורבות הראייתית היא הגורם העיקרי למוות בקרב חולי ה-Scleroderma, ולאחריה המעורבות הלבבית, הכלייתית, ומעורבות מערכת העיכול.
−
מעורבות האיברים הפנימיים היא הקובעת את חומרת המחלה ואת הפרוגנוזה. המעורבות הריאתית היא הגורם העיקרי למוות בקרב החולים, ולאחריה המעורבות הלבבית, הכלייתית, ומעורבות מערכת העיכול.  
 
  
 
==== מעורבות ריאתית ====
 
==== מעורבות ריאתית ====
 +
מעורבות הריאות בחומרה שונה מופיעה בכ-80 אחוזים מחולי Scleroderma, ב20–30 אחוזים מהם למעורבות ריאות השלכת קלינית ניכרת. מעורבות ריאות בדרך כלל מתבטאת במחלת ריאות אינטרסטיציאלית. כ-60 אחוזים מהחולים עם ILD ו-PF הם חולים עם מחלת Scleroderma נרחבת; בכ-40 אחוזים מחולים עם ILD וPF מחלת העור היא מוגבלת. נוגדני 70-SCL מזוהים עם ILD ו-PF בקרב חולי Scleroderma נרחבת ומוגבלת. שכיחות של ILD ו-PF בקרב חולים עם מחלת Scleroderma מוגבלת הנושאים נוגדנים מסוג ACA נמוכה. בשלבים המוקדמים של Scleroderma, בעיקר בנוכחות נוגדנים מסוג 70-SCL, מתפתחת דלקת בדופן נאדיות הריאה הנקראת [[Alveolitis]]. עם התקדמות של Alveolitis מתפתחת Fibrosis ריאתית. מעורבות ריאתית משמעותית גורמת באופן בלתי נמנע ליתר לחץ דם ריאתי ומצוקה לבבית.
  
−
מעורבות הריאות שכיחה בטרשת רב-מערכתית, ובדרך כלל מתבטאת במחלת ריאות אינטרסטיציאלית (ILD, Interstitial Lung Disease). בשלבים המוקדמים של המחלה, בעיקר בנוכחות נוגדנים מסוג 70-SCL או P-III-RNA, מתפתחת דלקת בדופן נאדיות הריאה הנקראת אלביאוליטיס (Alveolitis). דלקת זו מתקדמת במהירות וגורמת להצטלקות של רקמת הריאות (Pulmonary Fibrosis, PF). מעורבות ריאתית משמעותית יוצרת באופן בלתי נמנע חסר חמצן, וכתוצאה מכך מתפתח יתר לחץ דם ריאתי.  
+
בשלבים המוקדמים הסתמנות של ILD אינה ספציפית ולרוב סמויה. כשליש מהחולים מתלוננים על [[שיעול - Cough|שיעול]] יבש, ממושך וטורדני ו[[קושי בנשימה|קשיי נשימה]] במאמץ, [[כאבים בחזה - גישה - Approach to chest pain|מיחושים לא ספציפיים בחזה]], [[חולשה]] ו[[עייפות]]. עם התקדמות השינויים הפיברוטיים בריאות, מופיע חוסר אוויר במאמץ קטן ובמנוחה. לרוב החולים יש. בבדיקה פיזיקלית שומעים חרחורים יבשים מעל בסיסי הריאות. בשלבים המתקדמים של ה-Fibrosis בריאות וירידה בריווי החמצן בדם, מופיעים סימנים של [[אי ספיקת לב]] ימין (גודש ורידי צוואר, הפרעות קצב הלב, הגדלת כבד, מיימת ובצקות ברגליים. בדיקת בית החזה בעזרת צילומי רנטגן איננה רגישה לגילוי של ILD; הבדיקה המומלצת לגילוי ולהערכה של ILD היא בדיקת טומוגרפיה ממוחשבת ברזולוציה גבוהה של בית החזה (High Resolution Computer Tomography ,HRCT). בדיקת HRCT מאפשרת לקטלג שינוים אינטרסטיציאליים בשדות ריאות כמו "זכוכית מט" ([[Ground Glass Opacities]], GGO), שינוים רשתיים (Reticular Changes) או שינוים בצורת "חלת דבש" (Honey Combing), והרחבה של הסמפונות ((Traction Bronchiectasis. לשינויים אינטרסטיציאליים בריאות מספר צורות; בהכשר ל-CTD השכיחות ביניהן [[NSIP]]{{כ}} (Non-Specific Interstitial Pneumonia) ו-[[UIP]]{{כ}} (Usual Interstitial Pneumonia). ב-Scleroderma, יותר שכיחה NSIP ופחות שכיחה צורה של UIP; ל-UIP התקדמות ה-Fibrosis עמוקה יותר לעומת NSIP. קיימת התאמה בין חומרת השינויים ב-HRCT וירידה במדדי תפקודי נשימה; פגיעה ביותר מ-20 אחוזים משטחי הריאות, המודגמת ב-HRCT, מנבאת שיעורי תחלואה ותמותה גבוהים יותר בקרב חולי Scleroderma. הומלץ על ביצוע HRCT של בית החזה לכל חולה Scleroderma חדש ומעקב סדיר אחרי שינויים בפרקי זמן נדרשים (בין 6–12 חודשים), בייחוד בחולה עם גורמי סיכון לILD) Scleroderma נרחבת, הימצאות נוגדנים 70-SCL). הפרעה בתפקודי נשימה נמצאה בכ-25 אחוזים מהחולים כבר ב-3 השנים הראשונות מתחילת ה-Scleroderma. בין המדדים העיקריים להערכת מצב הריאות בחולי Scleroderma בדיקת נפח FVC {{כ}}(Forced Vital Capacity) ובדיקת חילופי גזים DLCO{{כ}} (Diffusing Capacity of the Lungs For Carbon Monoxide). ירידה מקבילה ב-FVC ו-DLCO מצביעה על קיומה של ILD. ערכי DLCO ו-FVC נחשבים ירודים כאשר הם מתחת ל-80 אחוזים מהתקן ביחס לגיל, מין וגובה. ירידה מעבר ל-50 אחוזים מצביעה על פגיעה ראייתית קשה ומנבאת שיעור תמותה גבוה ב-3 השנים הבאות. ירידה של כ-10 אחוזים ב-FVC וכ-15 אחוזים בDLCO בפרקי זמן קצרים נחשבת כסמן למחלת ILD מתקדמת. חולי Scleroderma עם ILD מתקשים בהליכה של 6 דקות ([[6 Minute Walk Test|Minute Walk Test {{כ}}6]]); מרחק הליכה הנמוך מ-300 מטר וירידה בריווי חמצן הנמדדת באצבע בעזרת מכשיר [[Oxymeter]] לפני ואחרי המאמץ מעיד על מעורבות ריאות משמעותית. לבדיקת שטיפת סמפונות אין תרומה משמעותית לאבחנה של ILD, לרוב נעזרים בה בחשד למחלת ריאות אחרת (זיהום וכדומה). [[ביופסיה]] פתוחה מריאה איננה חובה בחשד ל-ILD; לרוב ביופסיה מתבצעת לצורכי מחקר או במקרים בהם אבחנה של ILD מוטלת בספק.
−
 
 
−
הסתמנות המחלה האינטרסטיציאלית אינה ספציפית, ולרוב סמויה בשלבים המוקדמים. לעומת זאת, ישנה חשיבות רבה לגילוי מוקדם של המחלה, לאור הפרוגנוזה הקשה של מחלה מתקדמת ופיברוזיס ריאתי.  
 
  
−
המחלה הריאתית סימפטומטית בכ- 33% מהחולים. מרביתם מתלוננים על שיעול יבש (ולעתים טורדני), קשיי נשימה (תחילה במאמץ, ועם התקדמות המחלה גם במנוחה), מיחושים בחזה, חולשה, עייפות, ותחושה של חסר אוויר.  
+
מטרת הטיפול ב-ILD היא בלימה של תהליך דלקתי ו-Fibrosis ריאתי, שיפור ב[[תפקודי ריאות|תפקודי הנשימה]], בתפקוד הכללי, באיכות החיים, ובהישרדות של החולים. בשני RCT,{{כ}} Scleroderma Lung Study{{כ}} 1 ו-2{{כ}} (SLS-2, SLS-1){{כ}}{{הערה|שם=הערה16|Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, et al; Scleroderma Lung Study Research Group. Effects of 1-year treatment with cyclophosphamide on outcomes at 2 years in scleroderma lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Nov 15;176(10):1026-34. }}{{הערה|שם=הערה17|Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, et al; Sclerodema Lung Study II Investigators. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): a randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med. 2016 Sep;4(9):708-719. }} דווח על יעילות של [[Cyclophosphamide]] ו-[[Mycophenolate Mofetil]] בחולים עם ILD על רקע Scleroderma. ב-RCT{{כ}} SENSCIS{{כ}} (Nintedanib for Systemic Sclerosis–Associated Interstitial Lung Disease), (מעקב [[Tyrosine Kinase]] ברקמת ריאות) [[Nintedanib]]{{הערה|שם=הערה18|Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al; SENSCIS Trial Investigators. Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. N Engl J Med. 2019 Jun 27;380(26):2518-2528. }} האט משמעותי ירידה בנפחי הריאות (FVC) עד 50 אחוזים בהשוואה ל-Placebo. ב-RCT INBUILD{{כ}} (Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases){{כ}}{{הערה|שם=הערה19|Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, et al; INBUILD Trial Investigators. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. N Engl J Med. 2019 Oct 31;381(18):1718-1727.}} בקרב חולים עם מחלת ריאות פיברוטית אידיופתית (Interstitial Pulmonary Fibrosis ,[[IPF]]) ו-ILD בקבוצה של מחלות CTD כולל Scleroderma, [[תסמונת שיוגרן - Sjögren's syndrome|תסמונת Sjogren]]{{כ}}, [[Dermatomyositis]], [[דלקת מפרקים - Arthritis|דלקת מפרקים]], טיפול ב-Nintedanib הביא להאטה משמעותית של הידרדרות בערכי FVC במחצית מהחולים. דווח על שיפור במצב הריאות בבדיקות דימות ובתפקודי נשימה בחולים שעברו HSCT במסגרת RCT על טיפול ב-Scleroderma נרחבת. חולי Scleroderma רבים סובלים ממעורבות של הושט על רקע [[GERD|Reflux]] אשר יכול לגרום לשאיפת תוכן קיבה למערכת נשימה (Aspiration). הומלץ על שימוש במעקבי חומצה מסוג Proton Pump Inhibitors {{כ}}([[T:Proton pump inhibitors - A02BC|PPI]]) למניעת השלכות של Reflux ושאיפות. חיוני [[הפסקת עישון|להפסיק עישון]], לבצע [[פעילות גופנית]] ארובית מתונה, התעמלות ו[[שיקום נשימתי]] במכוני ריאות מוכרים. לחולים עם ILD הומלץ ביצוע [[חיסון נגד חיידק הפנוימוקוקוס|חיסון נגד דלקת ריאות]] [[T:Pneumovax-23|Pneumovax-23]] ו-[[13-T:Prevenar|13-Prevenar]] ו[[חיסון נגד שפעת|חיסון נגד שפעת עונתית]]. בעקבות התפשטות מגפת ה-COVID-19 ([[נגיף קורונה]]) לחולים עם ILD הומלץ על חיסון נגד נגיף קורונה. בחולים עם ILD מתקדמת וסימנים של PAH, הומלץ על טיפול תומך בחמצן וטיפול באי ספקת לב. במקרים בהם פגיעה בריאות היא קשה עם מצוקה נשימתית, יש מקום לשקול השתלת ריאה.
  
−
בבדיקה ניתן לשמוע קרפיטציות יבשות מעל בסיסי הריאות בשאיפה. עם התפתחות ההצטלקות הריאתית ויתר לחץ הדם הריאתי, מופיעים גם סימנים של אי ספיקת לב ימין - הכוללים גודש ורידי צוואר, כבד מוגדל, מיימת ובצקות ברגליים. ירידה ברוויון החמצן מהווה שלב מאוחר של המחלה האינטרסטיציאלית.
+
'''סיכום:'''
  
−
בדיקות הדמיה, כגון CT, או בדיקות פתולוגיות -  מדגימות סימנים של פיברוזיס ריאתי במרבית החולים. בדיקת CT חזה רגישה לגילוי מחלה אינטרסטיציאלית, בעיקר כאשר היא מבוצעת ברזולוציה גבוהה (HRCT). השכבת החולה על הבטן מגבירה את דיוק הבדיקה ומבטלת את שינויי הכבידה. HRCT מאפשרת גם להבדיל בין מחלה ריאתית חריפה להצטלקות כרונית. מחלה פעילה תיראה כאזורים של זכוכית גסה (ground glass), בעוד הצטלקות ופיברוזיס ייראו כחלת דבש (honeycombing) עם שינויים צלקתיים וציסטיים בסימפונות הקרויים Traction bronchiectasis. בדיקת HRCT מצליחה לזהות מחלה אינטרסטיציאלית בקרב כ-65% מהחולים בחומרה שונה. קיימת התאמה גבוהה בין חומרת השינויים ב-HRCT לירידה במדדי התפקוד הריאתי. פגיעה ביותר מ-20% משטחי הריאות המודגמת בהדמיה זו מנבאה שיעורי תחלואה ותמותה גבוהים.
+
ב-Scleroderma מחלת ריאות אינטרסטיציאלית מופיעה בשנים הראשונות מתחילת Scleroderma, בעיקר ב-Scleroderma נרחבת והמצאות נוגדנים SCL-70. התסמינים הקליניים של ILD אינם ספציפיים ויכולים להיות מוסתרים על ידי ביטוים של Scleroderma. ישנה חשיבות רבה לגילוי מוקדם של ILD ולהערכה קלינית מסודר כולל מעקב אחרי שינוים ב-HRCT תפקודי נשימה. טיפול מוקדם עשוי למנוע את התפשטות של Fibrosis בריאות, לשמור על תפקודי הנשימה ולמנוע הידרדרות נשימתית ולבבית. בין הטיפולים המומלצים Cyclophosphamide או Mycophenolate Mofetil בהתחשבות בביטוים אחרים של Scleroderma (עור, מפרקים, שרירים, לב). המקום של [[טיפולים ביולוגיים]] ו-HSCT לטיפול ב-ILD בחולי Scleroderma טרם הובהר. טיפול ב-Nintedanib מאט קצב הידרדרות של תפקודי נשימה ומונע התפשטות של Fibrosis בריאות.
−
 
 
−
בדיקת תפקודי הנשימה פתולוגית במרבית החולים, וברבע מהם ההפרעה בתפקודי הנשימה משמעותית כבר ב-3 השנים הראשונות של המחלה. בדיקה זו חשובה מאוד להערכת הפיברוזיס הריאתי. אחד המדדים החשובים בבדיקה הוא ה-DLCO, היורד בשלב מוקדם כבר בחולים עם מחלה אינטרסטיציאלית בלבד. במקביל חלה ירידה משמעותית בנפח ה-FVC. הערכים DLCO ו-FVC נחשבים ירודים כאשר הם מתחת ל-80% מהנורמה ביחס לגיל, מין וגובה. ירידה מעבר ל-50% מצביעה על פגיעה ריאתית קשה, ומנבאה שיעור תמותה גבוה ב-3 השנים הבאות. כמו כן, גם מרחק הליכה הנמוך מ-280 מטר ב-6 דקות (minute walk test) מעיד על פיברוזיס ריאתי קשה ועל פרוגנוזה גרועה.
 
−
 
 
−
אין הסכמה גורפת בנוגע ליעילותה של בדיקת BAL, הכוללת שטיפת סימפונות וספירת תאי הדלקת בהפרשה הברונכיאלית, לאבחנה ולמעקב אחר המחלה הריאתית. באופן עקרוני, ברקמה בריאה נצפה למצוא מקרופגים, ובחולה עם טרשת רב-מערכתית נראה נויטרופילים, אאוזינופילים ותאי CD-8. לעומת זאת, ביופסיה מרקמת הריאה יכולה לתת מידע מדויק על חומרת הדלקת וההצטלקות - אך השימוש בה מוגבל כאשר האבחנה אינה ודאית.
 
−
 
 
−
מטרת הטיפול במחלה הריאתית היא שיפור התפקוד הגופני ואיכות החיים של החולים, והפחתת שיעור התמותה. הטיפול המקובל במחלה כיום הוא [[Endoxan]]. למרות ריבוי המחקרים בנושא, עדיין לא נקבעה צורת המתן המיטבית, כמו גם משך הטיפול המומלץ וטיפול ההמשך הנדרש.
 
−
 
 
−
אפשרות נוספת לטיפול כוללת את התרופות [[Imuran]]{{כ}} (Azathioprine) (אימורן; אזתיופרין) או [[Mycophenolate Mofetyl]], אך יעילותן של תרופות אלו טרם הוכחה בצורה חד משמעית במחקרים מבוקרים. גם יעילותם של סטרואידים לטיפול במחלה הריאתית טרם ידועה.
 
−
 
 
−
בחולים עם מחלה מתקדמת וסימנים של יתר לחץ דם ריאתי, הטיפול זהה למקרים של יתר לחץ דם ריאתי ראשוני.
 
−
 
 
−
===== סיכום =====
 
−
 
 
−
המעורבות הריאתית מופיעה כבר בשנים הראשונות למחלה, בעיקר בחולים עם נוגדנים מסוג SCL-70 או RNA-III-P. התסמינים הקליניים של המחלה הריאתית אינם ספציפיים. ישנה חשיבות רבה לגילוי מוקדם של המחלה הריאתית, ולהערכה קלינית חוזרת מדי 2-4 חודשים בסיוע בדיקות עזר. טיפול אגרסיבי מוקדם עשוי למנוע את התפשטות הפיברוזיס הריאתי ואת ההופעה של יתר לחץ דם ריאתי.  
 
−
 
 
−
גם מחלה המזוהה בשלב מוקדם בהדמיה בלבד וללא תסמינים קליניים מצריכה מתן טיפול, על מנת למנוע את יצירת ההצטלקות הריאתית המפושטת. היעדר מעורבות ריאתית בחמש השנים הראשונות למחלה מצביעה על סבירות נמוכה למעורבות ריאתית בהמשך.
 
  
 
==== יתר לחץ דם ריאתי ====
 
==== יתר לחץ דם ריאתי ====
 +
יתר לחץ דם ריאתי נחשב לאחד הביטויים הקשים של Scleroderma, עם שיעורי תחלואה ותמותה גבוהים. 15-10 אחוזים מהחולים מפתחים PAH בעל משמעות קלינית. ב-Scleroderma נרחבת PAH לרוב מופיעה משנית ל-ILD מתקדמת; PAH שכיחה יותר ב-Scleroderma מוגבלת בת מהלך ממושך. ביטוים קליניים של PAH אינם ספציפיים: עייפות, מיחושים בבית החזה וקשיי נשימה במאמץ. עם התקדמות המחלה, מופיעים קשיי נשימה במאמצים קלים ואף במנוחה ותחושת עילפון במאמץ. קוצר נשימה במנוחה, איבוד הכרה וסימנים של אי ספיקת לב ימין הם ביטויים מאוחרים של PAH. ב[[בדיקה גופנית]] סימנים מופיעים בשלב מאוחר כגון קול שני מודגש מעל העורק הריאתי וסימנים של אי ספיקת לב ימין. ב[[אקג]] מופיעים סטייה ימנית של ציר הלב וסימני עומס על חדר ימין. בצילום חזה רואים הרחבת כלי דם בשערי הריאות ומיעוט כלי דם בפריפריה. [[אקו לב]] (Echocardiography, Echo) במנוחה היא בדיקה בחירה לגילוי של PAH עם הערכת לחץ בעורקי הריאה בצורה עקיפה. האבחנה של PAH מבוססת על מדידה ישירה של הלחץ בעורק הריאה באמצעות צנתור לב ימין. במהלך הצנתור מודדים באופן ישיר לחץ הדם בעורק הריאתי, בפרוזדור ובחדר ימין; בנוסף מודדים ומפל לחצים בין צד ימין וצד שמאל של הלב (לחץ יתד), תפוקת לב ימין ועוד פרמטרים נוספים. עליה של לחץ ממוצע בעורק הריאה מעל 20 מילימטרים כספית (ממ"כ) במנוחה או 25 ממ"כ במאמץ מוגדרת כ-PAH. בהיעדר לחץ יתד מוגבר (Wedge Pressure גדול מ-15 ממ"כ) העלייה בלחץ הריאתי נקשרת למעורבות הריאות; עליה בלחץ יתד מעל 15 ממ"כ מצביעה על מעורבות של הלב במחלה. במהלך [[צנתור לב - Heart Catheterization|צנתור]] גם נבדקים השפעת התרופות והעמידות של לב ימין להעמסת נוזלים.
  
−
יתר לחץ דם ריאתי נוצר כתוצאה מהפרעה בזרימת הדם בעורקי הריאה. האבחנה מבוססת על מדידה ישירה של הלחץ בעורק הריאה, המבוצעת באמצעות צנתור לב ימין. לחץ ממוצע בעורק הריאה הגבוה מ-25 מ"מ/כספית במנוחה או 30 מ"מ/כספית במאמץ נחשב מוגבר. בהיעדר לחץ יתד מוגבר (Wedge Pressure>15 מ"מ/כספית), ניתן להסיק כי העלייה בלחץ הריאתי מתרחשת כתוצאה מגורם ריאתי ולא לבבי. יתר לחץ דם ריאתי נחשב לאחד הביטויים הקשים של המחלה, עם שיעורי תחלואה ותמותה גבוהים.
+
PAH נובע מפגיעה בשכבת האנדותל בנימי דם של הריאה, המלווה בהפרעה באיזון בין החומרים המכווצים את כלי הדם ולחומרים המרחיבים את כלי הדם הריאתיים. בקרב חולי Scleroderma הסובלים מ-PAH נמצאו רמות גבוהות של [[אנדותלין - Endothelin|Endothelin-1]], מכווץ כלי הדם החזק ביותר, וחסר של מרחבי כלי דם חזקים כמו Nitric Oxide ו-[[Prostacyclin]]. כתוצאה מכך, נימי דם מתכווצים, מתקיים שגשוג תאי שריר החלק בדופן שלהם והדופן נהיה מתעבה עם היצרות ניכרת עד לסגירה מלאה של כלי דם והפרעה זרימת הדם בנימי דם ועורקים של ריאות. כתוצאה מכך הלחץ במערכת עורקי הריאה עולה עד לפגיעה בתפקוד וכישלון של הלב הימני.
−
 
 
−
האטיולוגיה של יתר לחץ הדם הריאתי כוללת פגיעה בשכבת האנדותל בעורקי הריאה, המלווה בהפרעה באיזון בין החומרים המכווצים את כלי הדם לחומרים המרחיבים את כלי הדם הריאתיים. בקרב חולי טרשת רב-מערכתית הסובלים מיתר לחץ דם ריאתי הודגמו רמות גבוהות של ET-1, מכווץ כלי הדם הריאתיים החזק ביותר, וחסר של NO ופרוסטציקלין. עורקי הריאה מתכווצים, ותאים בשכבת הדופן שלהם עוברים תהליך של שגשוג כך שהדופן מתעבה והקוטר קטן, עד לסגירה מלאה. זרימת הדם בעורקים אלו נפגעת, וכתוצאה מכך הלחץ במערכת עולה עד לפגיעה בתפקוד הלב הימני - המתרחב וכשל.
 
−
 
 
−
הקליניקה של יתר לחץ דם ריאתי אינה ספציפית. ברוב המקרים, החולים מתלוננים על חולשה, עייפות, מיחושים בבית החזה וקשיי נשימה במאמץ. עם התקדמות המחלה, קשיי הנשימה מופיעים גם במאמצים קלים ואף במנוחה. חלק מהחולים אפילו מדווחים על תחושת עילפון במאמץ. קוצר נשימה במנוחה, איבוד הכרה וסימנים של אי ספיקת לב ימין הם ביטויים מאוחרים עם פרוגנוזה גרועה.
 
−
 
 
−
10-15% מהחולים מפתחים יתר לחץ דם ריאתי בעל משמעות קלינית. שני שליש מהחולים המפתחים יתר לחץ דם ריאתי סובלים מהצורה המוגבלת של המחלה, ושליש מהם סובלים מהצורה הנרחבת.
 
−
 
 
−
בבדיקה גופנית לעתים ניתן לשמוע קול שני מוגדש מעל המסתם הריאתי. כמו כן, בשלב מאוחר עשויים להופיע סימנים של אי ספיקת לב ימנית. באק"ג ניתן להדגים סימני עומס על חדר ימין וסטייה ימנית של הציר. צילום חזה עשוי להדגים הרחבת כלי דם בשערי הריאות ומיעוט כלי דם בפריפריה. הריאות נראות שחורות היות וכלי הדם חסרים או חסומים. אקו לב מאפשר למדוד את הלחץ בעורקי הריאה בצורה עקיפה, וצנתור לב ימין מאפשר למדוד את הלחץ הזה באופן ישיר.
 
−
 
 
−
מהלך המחלה פרוגרסיבי וקשה - ללא טיפול ביתר לחץ דם ריאתי, תוחלת החיים קצרה ביותר - עד 2.5 שנים מרגע האבחון. אם כן, גילוי מוקדם עשוי לאפשר טיפול למניעת הפגיעה הבלתי הפיכה בכלי הדם הריאתיים. לצורך כך מבצעים הערכה קלינית חוזרת של החולים בפרקי זמן בין 3-6 חודשים, הכוללת שאלון תפקודי והערכה על ידי NYHA, בדיקה גופנית, מבחן הליכה למשך 6 דקות, ובדיקת תפקודי ריאה. ביתר לחץ דם ריאתי ראשוני, אופייני למצוא FVC שמור עם ירידה משמעותית של ה-DLCO. אקו לב מאפשר להעריך את יתר לחץ הדם הריאתי, אך בדיקת הבחירה לאבחנה היא צנתור לב ימין. הפרוגנוזה תלויה בעיקר ב-NYHA ובשינויים ההמודינמיים המודגמים בצנתור.
 
−
 
 
−
לאחרונה, גובר השימוש בסמנים ביולוגיים למעקב אחר החולים עם יתר לחץ דם ריאתי. BNP, ומקבילו NT pro-BNP, הינם חומרים שרמתם עולה במצבים שונים, כולל יתר לחץ דם ריאתי. ישנה התאמה בין רמת ערכים אלו לחומרת יתר לחץ הדם הריאתי, חומרת אי ספיקת לב ימין, והצפי לתגובה לטיפול.
 
−
 
 
−
הבנת מנגנוני התפתחות יתר לחץ הדם הריאתי הביאה לפיתוח תרופות מכוונות לתופעה. PGE2 הינו מרחיב כלי דם חזק המונע שגשוג תאים בדופן כלי הדם והיצרות שלהם. הסינתזה של PGE2 לקויה בקרב החולים עם יתר לחץ דם ריאתי. לאור כך, קיימים שלושה סוגי PGE2 סינטטי המשמשים לטיפול ביתר לחץ דם ריאתי:
 
−
 
 
−
# [[Flolan]]{{כ}} (Epoprostenol) (אפופרוסטנול; פלולן) - הניתן תוך-ורידית דרך משאבה
 
−
# [[Iloprost]] (אילופרוסט) - הניתן תוך-ורידית דרך משאבה, או בשאיפה
 
−
# [[Remodulin]]{{כ}} (Treprostinil) (טרפרוסטניל; רמודולין) - הניתן תוך-ורידית או תת עורית דרך משאבה
 
−
 
 
−
מתן טיפול ללא הפסקה דרך משאבה מתאים לחולים עם יתר לחץ דם ריאתי קשה וירידה בתפקוד הכללי לרמת III-NYHA Class IV. בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי קל יותר וירידה תפקודית בדרגת II-I Class NYHA, הטיפול המומלץ כולל תרופות המעכבות את 1- ET{{כ}} (Endothelin Receptor Antagonists, ERA) ,[[Iloprost]] בשאיפה, או מעכבים של פוספודיאסטראז-5.
 
−
 
 
−
קיימים שני סוגי קולטנים ל-ET-1: קולטן מסוג A וקולטן מסוג B. אם כן, ישנם מעכבים בלתי סלקטיביים המעכבים את שני הקולטנים – כגון [[Tracleer]]{{כ}} (Bosentan) (טרקליר; בוסנטן), ומעכבים סלקטיביים לקולטן A – כגון [[Volibris]]{{כ}} (Ambrisentan) (ווליבריס ; אמבריסנטן). לאחרונה פורסמו תוצאותיו של מחקר EARLY, שהדגים את יעילותה של [[Tracleer]] לטיפול בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי בשלב מוקדם. התרופה הביאה לשיפור משמעותי בביצוע מבחן הליכה לשש דקות, דחייה של אירועי החמרה, ושיפור של המדדים ההמודינמיים.
 
−
 
 
−
NO משפיע דרך (cGMP) על הרחבה של כלי הדם. עיכוב 5-PDE מעלה את רמת cGMP, ובדרך זו מרחיב את כלי הדם, ומעכב את עיבוי הדופן שלהם. כיום קיימות קיימים מספר מעכבים של PDE-5, וביניהם [[Viagra]] {{כ}} (Sildenafil) (ויאגרה ; סילדנפיל) ו-[[Cialis]] {{כ}} (Tadalafil) (סיאליס; טדלפיל).
 
−
 
 
−
לאחרונה מתגבשת המלצה לשילוב תרופתי בחולים העמידים לטיפול באחת התרופות הנ"ל. השילוב עשוי למנוע הידרדרות נוספת ולשמר את הדרגה התפקודית והמדדים ההמודינמיים.
 
−
 
 
−
חולים עם כשל לב ימין על רקע יתר לחץ דם ריאתי מקבלים גם טיפול תומך במשתנים, [[Spironolactone]] (ספירונולקטון), [[Digoxin]]{{כ}} (דיגוקסין) , חמצן ומדללי דם. במצבים אלו נשקלת גם האפשרות של השתלת ריאה.  
 
−
 
 
−
===== סיכום =====
 
  
−
יתר לחץ דם ריאתי הינו סיבוך קשה של טרשת רב-מערכתית, עם השפעה שלילית על איכות החיים ושיעורי תחלואה ותמותה גבוהים. עירנות קלינית של הצוות המטפל עשויה להביא לגילוי מוקדם ומניעת הידרדרות. האבחנה של יתר לחץ דם ריאתי מבוססת על תוצאות צנתור לב ימני ומבחנים המודינמיים. הצלחת הטיפול תלויה בחומרת הירידה התפקודית על פי ה-NYHA.  
+
ל-PAH מהלך מתקדם עם תוחלת החיים קצרה עד 2.5 שנים מעת האבחון, לכן לגילוי מוקדם של PAH חשיבות עליונה. חולים עם Scleroderma צריכים לעבור הערכה קלינית חוזרת בפרקי זמן מוגדרים, הכוללת הערכה תפקודית לפי New York Heart Association{{כ}} (NYHA), בדיקה גופנית, תפקודי נשימה ואקו לב. בחולים עם PAH בבדיקת תפקודי נשימה ישנה ירידה בממד לחילוף גזים בריאות (DLCO), בבדיקת הליכה 6 דקות ישנה ירידה במרחק הליכה וירידה בריווי חמצן בסיום ההליכה. להערכה של PAH ומצב לבבי משתמשים בסמנים ביולוגיים כגון [[פפטיד מוחי נתריורטי - Brain natriuretic peptide|BNP]]{{כ}} (Brain natriuretic peptide) ומקבילו NT- pro-BNP{{כ}} (N-Terminal-pro hormone BNP), רמתם עולה ב-PAH ומצוקה לבבית; ישנה התאמה בין רמת BNP\PRO-BNP לחומרת PAH, חומרת אי ספיקת לב והצפי לתגובה לטיפול.
  
−
טיפול במעכבי הקולטן ל-ET-1, מעכבי PDE-5 ואנלוגים של PGE5 עשוי להביא לשיפור תפקודי, דחייה של אירועי הידרדרות, ושיפור של תוחלת החיים.
+
לתרופות לטיפול ב-PAH תכונות של מרחיבים חזקים של כלי דם אך גם יכולת למנוע שגשוג של תאי השריר החלק בדופן של כלי הדם בריאות ובדרך הזו יכולת למנוע היצרות של נימי דם ועורקים בריאות. מקטלגים טיפולים תרופתיים ב-PAH לפי מנגנוני הפעולה:
 +
#קבוצת פרוסטציקלינים סינתטיים: [[Epoprostenol]]{{כ}} ([[Flolan]]) הניתן תוך-ורידית דרך משאבה, [[Iloprost]] הניתן תוך ורידית דרך משאבה או בשאיפה, [[Treprostinil]]{{כ}} (Remodulin) הניתן תוך ורידית או תת-עורית דרך משאבה או בשאיפה. הוחל שימוש ב-[[Selexipag]]{{כ}} (Uptravi){{כ}}{{כ}}{{הערה|שם=הערה20|Gaine S, Chin K, Coghlan G, Channick R, et al. Selexipag for the treatment of connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2017 Aug 17;50(2):1602493. }}, תרופה פומית הפועלת כ-Agonist של קולטן ל-Prostacyclin ובדרך זו מגבירה את כמות ופעילות הפרוסטציקלינים
 +
#תרופות המעכבות את Endothelin-1{{כ}} (Endothelin Receptor Antagonists, ERA){{כ}}; [[Bosentan]] {{כ}}(Tracleer), מעכב בלתי סלקטיבי של קולטנים ל-Endothelin-1 (קולטני A ו-B) ו-[[Ambrisentan]] {{כ}}(Volibris){{כ}}{{הערה|שם=הערה21|Pan Z, Marra AM, Benjamin N, et al. Early treatment with ambrisentan of mildly elevated mean pulmonary arterial pressure associated with systemic sclerosis: a randomized, controlled, double-blind, parallel group study (EDITA study). Arthritis Res Ther. 2019 Oct 26;21(1):217. }} מעכב בררני של קולטן A ל-Endothelin-1, ו-[[Maicitentan]]{{כ}} (Opsumit){{כ}}{{הערה|שם=הערה22|Galiè N, Jansa P, Pulido T, et al. SERAPHIN haemodynamic substudy: the effect of the dual endothelin receptor antagonist macitentan on haemodynamic parameters and NT-proBNP levels and their association with disease progression in patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2017 Apr 14;38(15):1147-1155. }}, מעקב דואלי של Endothelin-1
 +
#תרופות מעכבות Phosphodiesterase{{כ}} 5{{כ}} ([[T:Drugs used in erectile dysfunction - G04BE|5-PDE]]) הגורמות ליצירה של Cyclic Guanosine Monophosphate{{כ}} ([[cGMP]]) אחד המרחיבים החזקים של כלי הדם הודות לעליה של רמת Nitric Oxide, בהם [[Sildenafil]]{{כ}} (Revatio) ו- Tadalafil{{כ}} ([[Cialis]]). {{כ}}[[Riociguat]]{{כ}} (Adampas){{כ}}{{הערה|שם=הערה23|Humbert M, Coghlan JG, Ghofrani HA, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease: results from PATENT-1 and PATENT-2. Ann Rheum Dis. 2017 Feb;76(2):422-426. }} הוא ממריץ המסיס [[Guanylate Cyclase]]{{כ}} (sGC) המגביר מחזורי Cyclic Guanosine Monophosphate{{כ}} (cGMP) ויצירה של Nitric Oxide
  
−
==== מעורבות לבבית ====
+
{{ש}}טיפול ב-PAH ניתן בהתאם לתוצאות של צנתור לב ימין ועל פי דרגה תפקודית לפי NYHA. בחולים עם PAH והפרעה תפקודית בדרג קלה (II-I Class NYHA), הטיפול המומלץ כולל שימוש תרופות מסוג ERA, מעכבים PDE-5, Selexipag, Riociguat ושאיפה של Prostacyclin סינתטי. במהלך המעקב החולים עם PAH כולל אקו לב, תפקודי נשימה כולל מבחן הליכה 6 דקות, בדיקות דם לרמת BNP או Pro-BNP; במקרים של חוסר תגובה לטיפול מתבצע צנתור לב ימין חוזר ובהתאם לתוצאות יישקל טיפול מוגבר. מתגבשת המלצה לטפל ב-PAH עם שילובי תרופות עם מנגנוני פעולה שונים במטרה למנוע התקדמות של PAH ולשמר את הדרגה התפקודית והמדדים ההמודינמיים. בחולים עם PAH גבוה והפרעה ניכרת בתפקודית (NYHA Class III-IV), הטיפול המועדף יהיה במתן פרוסטציקלינים סינתטיים לווריד או תת-עור בהזלפה ללא הפסקה בשילוב עם תרופות נוספות. חולים עם כשל לב ימין על רקע PAH מקבלים טיפול תומך בחמצן, משתנים ([[Spironolactone]], [[Furosemide]]), תרופות להסדרת קצב הלב ועוד. במצבים של PAH קשה וסמני אי ספיקת לב ימין נשקלת אפשרות של [[השתלת ריאה]].
  
−
מעורבות הלב מופיעה בקרב 15-35% מהחולים. בחלק מהחולים מעורבות זו נסתרת. התסמינים הלבביים מעידים על מחלה קשה יותר, עם שיעורי תחלואה ותמותה גבוהים יותר.
+
'''סיכום:'''
  
−
הפגיעה הלבבית יכולה להופיע במספר צורות:
+
יתר לחץ דם ריאתי הוא סיבוך קשה של Scleroderma, עם השפעה שלילית על איכות החיים ושיעורי תחלואה ותמותה גבוהים. ערנות של הצוות המטפל עשויה להביא לגילוי מוקדם של PAH על ידי אקו לב. האבחנה של PAH ומעקב מבוססים על תוצאות צנתור לב ימני. הצלחת הטיפול תלויה בחומרת PAH והירידה התפקודית על פי ה-NYHA. מעקב אחרי PAH בקרב חולי Scleroderma כולל הערכה קלינית, תפקודי נשימה, בדיקות מדדים, ואקו לב ודורש שיתופי פעולה בין דיסציפלינות שונות (ראומטולוג, רופא ריאות, קרדיולוג). התחלת טיפול מוקדם ככל האפשר ושילובי תרופות עשויים להביא לשיפור תפקודי, דחייה של הידרדרות, ושיפור של תוחלת החיים{{הערה|שם=הערה24|Young A, Nagaraja V, Basilious M, et al. Update of screening and diagnostic modalities for connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension. Semin Arthritis Rheum. 2019 Jun;48(6):1059-1067. }}.
−
 
 
−
# '''פריקרדיטיס''' - בדרך כלל מופיעה בשנים הראשונות של המחלה, בחולים עם מחלה חריפה וסוערת. שכיחה בעיקר בחולים עם הצורה הנרחבת של המחלה, אך תיתכן גם בחולים עם מחלה מוגבלת לאחר שנים רבות של מחלה. הקליניקה עשויה לכלול קוצר נשימה, חולשה ניכרת, נטייה לעילפון, לחץ דם נמוך, גודש ורידי צוואר, כבד מוגדל ובצקות ברגליים. הטיפול כולל סטרואידים במינון בינוני (20-40 מ"ג ליום) וקולכיצין (במינון של 1 מ"ג ליום).  
 
−
# '''הפרעות קצב''' - בעקבות הפגיעה בעורקיקים, עלולים להיווצר בשריר הלב מוקדים שונים של הפרעות קצב - ממקור פרוזדורי או חדרי. הטיפול בהתאם.
 
−
# '''הפרעות הולכה''' - איסכמיה ופיברוזיס של מערכת ההולכה עשויים ליצור חסם הולכה עלייתי-חדרי מלא. החולים בדרך כלל מתלוננים על דפיקות לב, או להיפך – על הפסקה בפעימות הלב, חולשה ולעיתים עילפון. בדיקת אק"ג, ובעיקר בדיקת הולטר הכוללת רישום למשך 24-48 שעות, מאפשרות לאבחן את סוג ההפרעה ולהתאים טיפול. הטיפול עשוי להיות תרופתי, או לכלול השתלה של קוצב לב קבוע.
 
−
# '''מיוקרדיטיס''' - שריר הלב יכול להיפגע כחלק מדלקת שרירים כללית, המופיעה בקרב 30% מהחולים, או בעקבות פגיעה בעורקיקים והתפתחות של פיברוזיס לבבי. אקו לב ידגים ירידה בתפוקת הלב לערכי EF מתחת ל-50%, או הפרעה דיאסטולית משמעותית. החולים בדרך כלל מתלוננים על אי נוחות בחזה, קוצר נשימה וחולשה כללית. רמות BNP גבוהות עשויות להביא לגילוי של אי ספיקת לב בשלב מוקדם.  
 
−
 
 
−
===== סיכום =====
 
−
 
 
−
המעורבות הלבבית בחולי טרשת רב-מערכתית הינה מגוונת. ביטוייה העיקריים כוללים פריקרדיטיס, הפרעות קצב, חסם עלייתי-חדרי, הפרעה דיאסטולית ואי ספיקת לב. אק"ג, הולטר, אקו לב ומדידות של רמת BNP מסייעים לאבחנה. הטיפול סימפטומטי בלבד.  
 
  
 
==== מעורבות מערכת העיכול ====
 
==== מעורבות מערכת העיכול ====
 +
מעורבות מערכת העיכול שכיחה מאוד בקרב חולי Scleroderma; יש לה השפעה ניכרת על איכות החיים. השינויים המתרחשים במערכת העיכול נובעים ממנגנוני המחלה: פגיעה בכלי דם קטנים ובחיבור בין העצבים ושריר החלק בדופן של אברי עיכול אשר יוצרים ליקויים קשים בתנועתיות של דרכי העיכול. ההסתמנות הקלינית והטיפול תלויים בחלק של מערכת העיכול אשר נפגע{{הערה|שם=הערה25|Braun-Moscovici Y, Brun R, Braun M. Systemic Sclerosis and the Gastrointestinal Tract-Clinical Approach. Rambam Maimonides Med J. 2016;7(4):e0031. }}.
 +
*'''פגיעה בחלל הפה''' כוללת נסיגה של השפתיים ושל החניכיים, קושי בביצוע היגיינה של הפה (צחצוח שיניים, טיפולי שיניים). 14 אחוזים עד 25 אחוזים מחולי Scleroderma סובלים מיובש קשה בחלל הפה כתוצאה מ-Fibrosis של בלוטות הרוק
 +
*'''מעורבות של הוושט''' (Reflux, פגיעה בהחזר ושטי Gastro Esophageal Reflux Disease, GERD) דווחה בקרב 70–90 אחוזים מהחולים. התלונות העיקריות הן [[צרבת]], הפרעות בליעה (תחילה עם אוכל מוצק, בהמשך גם עם אוכל נוזלי), הרגשת שובע מוקדם, חוסר תיאבון וירידה במשקל. Reflux נובע מחולשה של שרירי הושט, הושט פעור, והתוכן החומצי של הקיבה חוזר אליו באופן חופשי. ה-Reflux גורם לדלקת, כיבים, הצטלקות ברירית הושט, היצרות ושינויים במבנה של הרירית ([[Barret's esophagus|Barret's Esophagus]]). פגיעה קשה בוושט תואמת חומרה של מעורבות ריאות (ILD); עקב הגעת תוכן חומצי של קיבה לדרכי נשימה העליונות ואפילו לריאות (Aspiration). מומלץ לבצע הערכה של מצב הושט בתחילת Scleroderma בכלל החולים בהתאם לתלונות החולה והיא כוללת [[גסטרוסקופיה]], [[מנומטריה]] (בדיקת לחצים בושט), [[pH מטריה]] (בדיקת חומציות בושט), [[בליעת בריום|בליעת Barium]] ובדיקת איזוטופים להתרוקנות הקיבה. להקלת תסמיני Reflux הומלץ להקפיד על צריכת מאכלים שאינם מגבירים את חומציות הקיבה, לאכול מנות קטנות בפרקי זמן קצרים, להימנע משכיבה למשך ארבע שעות לאחר הארוחה ולישון עם ראש מורם. הטיפול התרופתי כולל תרופות PPI במינונים גבוהים. דווח על הטבה של תסמיני Reflux והפרעות בליעה הודות שילוב של PPI ומתן [[T:Domperidone|Domperidone]] {{כ}}([[Motilium]]). דווח על טיפול בעירוי אימונוגלובולינים (IVIG, [[IVIG|Immunoglobulins]]) במקרים של הפרעת בליעה קשה עם סמנים של מעורבות שרירים (Myositis). במקרים קשים של Reflux, עמידים לטיפול תרופתי, ניתן לשקול ניתוח [[פונדופלסטיה]] (Fundoplasty)
 +
*'''פגיעה בקיבה''' מתבטאת לרוב בדימומים סמויים מכלי הדם השטחיים של הקיבה ([[GAVE]], {{כ}}Gastric Antral Vascular Ectasia). שכיחות גבוהה יותר של GAVE נמצאה בחולים עם נוגדנים מסוג [[RNAP-3]]{{כ}} (RNA polymerase III), שניהם ניבאו הופעת משבר כיליתי. ב[[גסטרוסקופיה]] רירית הקיבה מקבלת מראה של "אבטיח". הדימומים מהקיבה עלולים לגרום ל[[אנמיה מחוסר ברזל]] בחומרה שונה, עם תסמינים כמו חולשה ועייפות. בירור אנמיה כולל [[אנדוסקופיה]] של דרכי העיכול העליונות (גסטרוסקופיה). הטיפול ב-GAVE כולל צריבה של כלי הדם המדממים בלייזר עם תוספת גז ארגון בעת ביצוע גסטרוסקופיה. טיפול תומך כולל עירויי ברזל; במקרים של אנמיה קשה סימפטומטית ייתכן צורך במתן מוצרי דם. {{ש}}מעורבות הקיבה עשויה לכלול גם האטה במעבר תוכן הקיבה למעי. ניתן לאבחן זאת בבליעת בריום או בליעת מזון המסומן באיזוטופ. הטיפול כולל תרופות המשפרות את התנועתיות של הקיבה כגון [[Metoclopramide]] {{כ}}([[Pramin]]), [[Erythromycin]] ו-Motilium
 +
*'''פגיעה במעי''' עשויה לכלול את המעי הדק, המעי הגס, ואזור ה-Anus ופי הטבעת. מעורבות מעי נובעת מפגיעה בשריר החלק והפרעה בתנועתיות המעי, וצמיחה של חיידקים אנאירוביים בחלל המעי Small Intestinal Bacterial Overgrowth {{כ}}(SIBO){{כ}}{{הערה|שם=הערה26|Pittman N, Rawn SM, Wang M, et al. Treatment of small intestinal bacterial overgrowth in systemic sclerosis: a systematic review. Rheumatology (Oxford). 2018 Oct 1;57(10):1802-1811.}}. חולים סובלים מ[[שלשולים]], תפיחות בבטן, תת-ספיגה, [[ירידה במשקל]], [[חסר ברזל]] ו[[חסר ויטמין B12|חסר ויטמין B<sub>12</sub>]]. {{כ}}Fibrosis בקטעים שונים של דופן המעי עלולה להוביל לאירועים חוזרים של [[חסימת מעי]], ואף להופעת בועות אוויר בדופן המעי ([[Intestinalis Pneumatosis]]). חסימת מעיים ו-Pneumatosis היא מצב חירום רפואי בעל השלכות קשות. אבחנה של מעורבות מעי מבוססת על קליניקה, בדיקת נשיפה (סבילות [[אי סבילות ללקטוז|Lactose]] ופירוק סוכרים) ובדיקות דימות שונות. יש שכיחות גבוהה של [[מחלת צליאק|מחלת Celiac]] בקרב חולי Scleroderma, בעיקר עם מחלת עור מוגבלת והמצאות נוגדנים מסוג ACA; בכל חולה עם Scleroderma עם תסמינים של מעורבות המעי הדק ו/או אנמיה מחוסר ברזל יש צורך לבדוק נוגדנים ל-[[Gliadin]] (בדיקות למחלת Celiac). טיפול במעורבות של מעי הדק ו-SIBO כולל מתן סדרות קצרות של [[אנטיביוטיקה]] רחבת-טווח או מתן [[T:Rifaximin|Rifaximin]], האנטיביוטיקה שלא נספגת במעי אך פועלת מקומי. לחולים עם הפרעות ספיגה מטפלים עם תוספות ברזל וויטמינים חיוניים ([[חומצה פולית]], [[ויטמין B12|ויטמין B<sub>12</sub>]], [[ויטמין D]], [[ויטמין B1|ויטמין B<sub>1</sub>]]) . דווח על שימוש ממושך ב[[פרוביוטיקה - Probiotic|פרוביוטיקה]] עם שיפור בתסמיני SIBO. הנושא של Microbiota ו[[השתלת צואה]] במקרים קשים של מעורבות המעי ב-Scleroderma נמצאים בשלבי מחקר וטרם הושגו מסקנות קליניות. במקרים של תת-ספיגה קשה, ירידה מתמדת וקשה במשקל, אירועים של חסימת מעיים או Pneumatosis, יש צורך בהזנה תוך-ורידית ([[TPN]],{{כ}} Total Parenteral Nutrition). מעורבות המעי הגס נוטה להתבטא בעצירות ושלשולים לסירוגין עם הרחבה של חלל החלחולת. בדומה לקיבה, עלולים להופיע במעי הגס טלנגיאקטזיות עם נטייה לדמם ולאנמיה של חסר ברזל. אבחון של מעורבות המעי הגס מבוסס על תוצאות של דימות וקולונוסקופיה. דלדול השרירים באזור פי הטבעת וה-Anus עלול להוביל לאי שליטה בסוגרים בקרב 10 אחוזים מהחולים. במקרים של מעורבות אנו-רקטלי (Anorectal), יש צורך ב[[רקטוסקופיה]], על קול ([[Ultrasound]]) של האזור האנלי (Anal) ומנומטריה של הסוגר האנלי. הטיפול במעורבות של המעי הגס הוא תסמיני (להקלת תסמינים). הטיפול באי שליטה על הסוגר האנאלי כולל תרגילי [[פיזיותרפיה]], [[ביופידבק]], הכנסת קוצב חיצוני; יעילותם של ניתוחים באזור האנו-רקטלי שרויה במחלוקת. דווח על השפעה טובה של עירוי אימונוגלובולינים (IVIG) בחולים עם מעורבות המעי הדק, המעי הגס ואי שליטה על סוגרים כביטוי לפגיעה בתנועתיות של המעי, בעיקר בשילוב של Scleroderma ופגיעה בשריר{{הערה|שם=הערה27|Raja J, Nihtyanova SI, Murray CD, et al. Sustained benefit from intravenous immunoglobulin therapy for gastrointestinal involvement in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2016 Jan;55(1):115-9. }}{{הערה|שם=הערה28|Sanges S, Rivière S, Mekinian A, et al. Intravenous immunoglobulins in systemic sclerosis: Data from a French nationwide cohort of 46 patients and review of the literature. Autoimmun Rev. 2017 Apr;16(4):377-384. }}
 +
*'''פגיעה בכבד''' דווחה בכ-15 אחוזים מהחולים עם Scleroderma מוגבלת בעיקר כשחמת הכבד [[Primary Biliary Cirrhosis]]{{כ}} (PBC), צורה של מחלה פיברוטית בדרכי המרה. מהלך המחלה בדרך כלל שפיר וכולל עלייה ברמות אנזימי הכבד הכולסטטיים (Cholestatic) והופעה של נוגדנים למיטוכונדריה ([[נוגדנים אנטי מיטוכונדריאלים - Anti mitochondrial antibodies|Anti-Mitochondrial Antibodies]])
  
−
מעורבות מערכת העיכול שכיחה מאוד בקרב חולי טרשת רב-מערכתית. השינויים המתרחשים במערכת העיכול נובעים ממנגנוני המחלה: פגיעה בעורקיקים, פגיעה בחיבור בין העצבים לשריר החלק, עצבוב לקוי של השריר החלק ופגיעה ישירה בשרירי מערכת העיכול יוצרים ליקויים קשים בתנועתיות של חלקים שונים במערכת העיכול. מעורבות מערכת העיכול היא מבין ההפרעות העיקריות הגורמות לירידה משמעותית באיכות החיים; כמו כן, מעורבות זו אחראית לתמותה של כ-10% מהחולים. ההסתמנות הקלינית תלויה בחלק של מערכת העיכול אשר נפגע.
+
'''סיכום:'''
−
 
 
−
1. '''פגיעה בושט''' דווחה בקרב 70-90% מהחולים. החולים מתלוננים על צרבת, הרגשת חנק, הפרעות בליעה, שובע מוקדם, בחילות ולעיתים הקאות. חלק מהחולים מאבדים את התאבון ויורדים במשקל. הפגיעה בושט נובעת מהחזר ושטי (GERD) - טבעת השריר החלק המפרידה בין הושט לקיבה נפגעת ונחלשת. התכווצויות הושט נפגעות גם הן בשל דלדול שרירי הושט. נוצר מצב בו הושט פעור, והתוכן החומצי של הקיבה חוזר אליו באופן חופשי. GERD עלול גם לגרום לדלקת ברירית הושט, כיבים בושט, הצטלקות, היצרות ושינויים במבנה תאי הרירית (Barret's Esophagus).
 
−
 
 
−
ישנה התאמה בין פגיעה קשה בושט לנוכחות של מחלה אינטרסטיציאלית. לאור כך, הפגיעה בושט מהווה סימן פרוגנוסטי גרוע. לכן, מומלץ לבצע הערכה של מצב הושט תחילת המחלה גם בחולים שאין להם תסמינים. הערכה נוספת תבוצע בהתאם לתלונות החולה. הבדיקות המומלצות כוללות גסטרוסקופיה, מנומטריה ו-pHמטריה ובליעת בריום.
 
−
 
 
−
הטיפול העיקרי כולל תרופות המעכבות את משאבת הפרוטונים (PPI) במינונים גבוהים, פעמיים ביום לפחות. חשוב להקפיד על צריכה של מאכלים שאינם מגבירים את חומציות הקיבה, ולאכול מנות קטנות בפסקי זמן קצרים. כמו כן, יש להימנע משכיבה למשך שעתיים לפחות לאחר הארוחה, ולשכב עם ראש מורם בעת הצורך. חשוב לשלב הדרכה על ידי תזונאית.
 
−
 
 
−
2. '''פגיעה בקיבה''' מתבטאת לרוב בדימומים חוזרים מכלי הדם השטחיים של הקיבה (GAVE, Gastric Antral Vascular Ectasia). בגסטרוסקופיה רירית הקיבה מקבלת מראה של אבטיח. הדימומים מהקיבה עלולים לגרום לאנמיה מקרוציטית קשה, העשוייה להיות מסכנת חיים. הטיפול כולל צריבה של כלי הדם המדממים בלייזר, עם או בלי תוספת גז ארגון. הטיפול מבוצע בגסטרוסקופיה. טיפול תומך נלווה כולל עירויי דם וברזל.
 
−
 
 
−
צורה נוספת של מעורבות הקיבה עשויה לכלול האטה במעבר תוכן הקיבה למעי. ניתן לאבחן זאת בבליעת בריום או בליעת מזון המסומן באיזוטופ. במקרים אלו הטיפול מכוון לשיפור מעבר תוכן הקיבה למעי, וכולל תרופות כגון [[Pramin]]{{כ}} (Metoclopramide) (פרמין; מטוקלופרמיד) ו- [[Erythromycin]] (אריתרומיצין).
 
−
 
 
−
3. '''פגיעה במעי''' עשויה לכלול את המעי הדק, המעי הגס, ואזור האנוס והרקטום. מעורבות המעי הדק נובעת מפגיעה בשריר החלק של המעי, הפרעה בתנועתיות המעי, וצמיחה של סוגים שונים של חיידקים אנאירוביים בחלל ודופן המעי. החולים עשויים לסבול משלשולים, תפיחות בטנית, תת-ספיגה, ירידה במשקל, חסר ברזל וחסר ויטמין B12. הצטלקות של דופן המעי עלולה להוביל לחסימה, ואף להופעת בועות אוויר בדופן המעי (pneumatosis) - מצב חירום רפואי בעל השלכות קשות.
 
−
 
 
−
חולים הסובלים ממעורבות המעי הדק ונטייה לשלשולים מטופלים באמצעות סדרות קצרות של אנטיביוטיקה רחבת-טווח. טיפול פומי ניתן במקרים הקלים, בעוד מקרים קשים דורשים טיפול תוך-ורידי. חולים אלו נוטים לירידה קשה במשקל ולתת-תזונה, מה שמצריך תזונה תוך-ורידית (TPN) בחלק מהמקרים.
 
−
 
 
−
מעורבות המעי הגס נוטה להתבטא בעצירות קשה עם הרחבה ניכרת של חלל החלחולת. במרבית המקרים העצירות מתחלפת בשלשולים בשלב מסוים, בעקבות תהליך של bacterial overgrowth. כמו כן, טלנגיאקטזיות האופייניות למחלה עלולות להופיע גם במעי הגס ולגרום לדמם ולאנמיה של חסר ברזל.  דלדול השרירים באזור הרקטום והאנוס עלול להוביל לאי שליטה בסוגרים בקרב 10% מהחולים. הטיפול במעורבות של המעי הגס הינו סימפטומטי בלבד, וכולל צריבה בלייזר ו/או גז ארגון של העורקיקים המדממים. הטיפול באי שליטה על הסוגר האנאלי כולל תרגילי פיזיותרפיה, קיצוב, וניתוחים שיעילותם אינה מוכחת.
 
  
−
4. '''פגיעה בכבד''' - כ-15% מהחולים עם מחלה מוגבלת מפתחים PBC, צורה של מחלה פיברוטית בדרכי המרה. מהלך המחלה בדרך כלל שפיר וכולל עלייה ברמות אנזימי הכבד הכולסטטיים והופעה של נוגדנים למיטוכונדריה (AMA) בנוסף לנוגדנים הקיימים. התפתחות יתר לחץ דם פורטלי ומיימת נדירה בחולים מסוג זה.
+
פגיעה במערכת העיכול שכיחה בקרב החולי Scleroderma והיא מערבת חלל הפה, הושט, הקיבה, המעי הדק, מעי הגס ואזור אנו-רקטלי{{הערה|שם=הערה29|Gyger G, Baron M. Systemic Sclerosis: Gastrointestinal Disease and Its Management. Rheum Dis Clin North Am. 2015 Aug;41(3):459-73. }}. הפגיעה בהם נובעת מ-Fibrosis ודלדול של שריר החלק בדופן המעי, מה שמוביל להפרעה בתנועתיות של חלקי מערכת העיכול השונים, לרוב כפגיעה משולבת. הביטויים העיקריים כוללים GERD, דמם מרירית הקיבה, שלשולים, [[עצירות]], אי שליטה על סוגרים ותת ספיגה. הטיפול בהפרעות הושט והקיבה מתמקד במעכבי משאבת הפרוטונים ותרופות משפרות תנועתיות של דרכי העיכול; במקרים של GAVE, SIBO, תת-ספיגה, PBC יינתן טיפול בהתאם.
−
 
 
−
===== סיכום =====
 
−
 
 
−
מעורבות מערכת העיכול שכיחה מאוד בקרב החולים בטרשת רב-מערכתית. הושט נוטה להיפגע מוקדם, ונפגע במרבית המקרים. מעורבות הקיבה, המעי הדק והמעי הגס אינה נדירה. הפגיעה בהם נובעת מאיסכמיה ופיברוזיס בחיבור בין העצבים לשרירים, מה שמוביל להפרעה קשה בתנועתיות. ביטויים עיקריים של הפגיעה במערכת העיכול כוללים החזר ושטי, שלשולים, דמם מרירית הקיבה ותת ספיגה. הטיפול בהפרעות הושט והקיבה מתמקד במעכבי משאבת הפרוטונים.
 
  
 
==== מעורבות כלייתית ====
 
==== מעורבות כלייתית ====
 +
מעורבות כליות ב-Scleroderma לרוב מתבטאת כמשבר כיליתי; בחלק מהחולים השורדים משבר כיליתי, יכולה עם הזמן להתפתח [[אי ספיקת כליות כרונית]]. משבר כלייתי (SRC{{כ}}, [[Scleroderma Renal Crisis]]) הוא סיבוך חד וקשה של Scleroderma, הוא מתרחש בכ-15 אחוזים מכלל החולים, בעיקר ב-Scleroderma נרחבת ובשלבים המוקדמים של המחלה (עד 4–5 שנים מתחילת Scleroderma). המשבר הכלייתי עשוי להיות הביטוי הראשון של Scleroderma בכ-20 אחוזים מהחולים. במחקרים תצפיתיים נמצא שטיפול במינונים גבוהים של [[סטרואידים]] קדם להופעת של משבר כלייתי. בין גורמים נוספים המזוהים עם משבר כלייתי Scleroderma נרחבת עם מהלך דוהר, דלקת מפרקים וגידים, [[דלקת בקרום הלב]] (Pericarditis) ו[[אנמיה]]; במרבית החולים נמצאים נוגדנים מסוג [[נוגדנים למרכיבי הגרעין - Anti nuclear antibodies|ANA]] עם צביעת גרעין מגורגרת (Speckled Pattern); במחצית מהחולים עם משבר כיליתי הודגמו נוגדנים מסוג RNAP-3.
  
−
סיבוך חמור של מחלה כלייתית האופייני לטרשת רב-מערכתית הינו משבר כלייתי (Scleroderma Renal Crisis). סיבוך זה מתרחש בקרב 5%-10% מכלל החולים, בעיקר בנשים עם מחלת עור נרחבת ובשלבים המוקדמים של המחלה. המשבר הכלייתי עשוי להיות הביטוי הראשון של המחלה בכ-20% מהחולים. מעל 85% מהחולים הסובלים ממשבר כלייתי פיתחו סיבוך זה ב-4 השנים הראשונות של המחלה.
+
המנגנון של המשבר הכלייתי אינו לגמרי ברור, אך חושבים שהפרעה בתפקוד של אנדותל בנימי דם ועלייה ברמות Endothelin-1 הן הגורמים העיקריים לעיבוי הדופן, להיצרות ולסגירה של כלי הדם הקטנים בכליה. ההפרעה באספקת הדם לכליה מובילה לשגשוג התאים במערכת החוץ-גלומרולרית (Juxtaglomerular Apparatus), ולהפרשה מוגזמת של [[רנין - Renin|Renin]] ו-[[Angiotensin]] (מכווצים כלי הדם החזקים ביותר). המאפיינים העיקריים של המשבר הכלייתי כוללים הופעה של יתר לחץ דם מערכתי "חדש" (מעל 150/85 ממ"כ) והפרעה בתפקוד הכלייתי עם ירידה ניכרת במתן שתן ואף הפסקת מתן שתן. הביטויים הקליניים אינם ספציפיים כמו כאבי ראש, הפרעות ראיה ובחילות במקרים קלים ו[[הקאות]], מצוקה נשימתית, [[אובדן הכרה|איבוד הכרה]] ו[[פרכוסים]] כביטוי לפגיעה במערכת עצבים מרכזית על רקע יתר לחץ דם ([[Hypertensive Encephalopathy]]) במקרים קשים. יתר לחץ הדם מערכתי עלול לגרום לצבירת נוזלים ולהתפתחות של [[בצקות|בצקות ברגליים]], גודש ואף [[בצקת ריאות]], [[הפרעות קצב]], וחולשה קיצונית. בבדיקות המעבדה רואים [[אנמיה המוליטית]] (Microangioathic Hemolytic Anemia) עם שברי תאים אדומים בבדיקת ספירת דם, ירידה במספר הטסיות ועלייה ברמות Renin ו[[קראטינין|-Creatinin]]. ב[[בדיקת שתן כללית - Urinalysis|בדיקת שתן]] אופייני למצוא חלבון, כדוריות דם אדומות וגלילים מגורענים. ביופסיה כלייתית מתבצעת רק במקרים בהם קיימת אבחנה מבדלת עם מחלות כליה אחרות (Vasculitis או [[זאבת]]); לביופסיה של כליה ב-Scleroderma אופייניים סימני Ischemia של גלומרולים, נמק פיברינואידי של העורקים ונימי דם וקרישי דם שנוצרים בנימי דם ועורקים קטנים הצרים.
−
 
 
−
נמצא קשר בין טיפול במינונים גבוהים של סטרואידים להתפתחות של משבר כלייתי. גורמים אחרים המזוהים עם התפתחות משבר כלייתי כוללים פגיעה קשה בעור ובמפרקים, פריקרדיטיס ואנמיה. ניתן למצוא נוגדנים מסוג ANA עם צביעת גרעין מגורגרת (Speckled Pattern) במרבית החולים. במחצית מהחולים הודגמו גם נוגדנים ל P-III-RNA.
 
−
 
 
−
מנגנון היווצרות המשבר הכלייתי אינו לגמרי ברור, אך נראה כי הפגיעה בעורקיקים האופיינית למחלה גורמת לעיבוי שכבת הדופן ולסגירה הדרגתית של כלי הדם הקטנים בכליה. תהליך זה מלווה בעלייה ברמות ET-1 והקולטנים שלו. ההפרעה באספקת הדם לכליה מובילה לשגשוג התאים במערכת החוץ-גלומרולרית (Juxtaglomerular Apparatus), המביאה להפרשה מוגזמת של רנין (אחד ממכווצי כלי הדם החזקים ביותר).  
 
−
 
 
−
המאפיינים העיקריים של המשבר הכלייתי כוללים הופעה חדשה של יתר לחץ דם מערכתי (מעל 150/85 מ"מ כספית) וירידה בתפקוד הכלייתי המתבטאת ב-eGFR מתחת ל-30%. הביטויים הקליניים כוללים כאבי ראש, הפרעות ראיה, בחילות והקאות, איבוד הכרה, ופרכוסים כתוצאה מהפרעה במערכת העצבים המרכזית הנגרמת בעקבות יתר לחץ הדם הקשה (hypertensive encephalopathy). יתר לחץ הדם עלול גם לגרום לצבירת נוזלים ולבצקת ריאתית, הפרעות קצב ובצקות ברגליים. סימנים כלליים יותר כוללים חום, ירידה בתאבון וחולשה קיצונית.  
 
−
 
 
−
בבדיקות המעבדה ניתן לראות אנמיה המוליטית מיקרואנגיופטית הכוללת ירידה ברמת הטסיות ועלייה ברמות רנין וקראטינין. בבדיקת שתן אופייני למצוא חלבון, כדוריות דם אדומות וגלילים מגורענים.  
 
−
 
 
−
ביופסיה כלייתית לרוב אינה מדגימה סימני דלקת, אך מראה סימנים של איסכמיה בגלומרולים, נמק פיברינואידי של העורקים והעורקיקים והיווצרות קרישים בעורקים הצרים.
 
−
 
 
−
הטיפול במשבר הכלייתי כולל איזון נוקשה וקפדני של לחץ הדם - כאשר טיפול הבחירה הוא במעכבי ACE. יש להעלות את המינון בצורה הדרגתית על מנת למנוע נמק טובולרי, העלול להיווצר כתוצאה מירידה חדה בלחץ הדם. תוספת של חסמי תעלות סידן עשויה לסייע. במקרים בהם מודגמים קרישים בכלי הדם הכלייתיים, מומלץ לבצע החלפת פלסמה.  
 
  
−
למרות הטיפול האינטנסיבי, כ-25% מהחולים מפתחים אי ספיקת כליות חמורה ונזקקים לדיאליזה. לעומת זאת, עם הזמן כמחצית מהחולים משקמים את התפקוד הכלייתי ונגמלים מדיאליזה תוך 1-3 שנים. השתלת כליה נזקקת בחלק מהמקרים, ולרוב מבוצעת 2-3 שנים לאחר המשבר הכלייתי.
+
הטיפול במשבר הכלייתי כולל איזון קפדני של לחץ הדם, כאשר טיפול הבחירה הוא ב[[T:ACE inhibitors, plain - C09A|מעכבי ACE{{כ}}]] ( [[אנזים מהפך אנגיוטנסין - Angiotensin converting enzyme|Angiotensin Converting Enzyme]]); תוספת של [[חוסמי תעלות סידן]] ומעכבי ACE עשויה לסייע באיזון של לחץ דם סיסטמי. למרות הטיפול האינטנסיבי, כ-25 אחוזים מהחולים מפתחים אי ספיקת כליות חמורה ונזקקים לדיאליזה. לעומת זאת, עם הזמן כמחצית מהחולים משקמים את התפקוד הכלייתי ונגמלים מ[[דיאליזה]] תוך 1–3 שנים. אחרי שנתים-שלוש רק חלק מהחולים נזקקים ל[[השתלת כליה]].
  
−
===== סיכום =====
+
'''סיכום:'''
  
−
הסיכון להתפתחות משבר כלייתי נע סביב 15%. משבר כלייתי נפוץ בעיקר בחולים עם מחלה סוערת, נוגדנים מסוג Speckled ANA, וחולים המטופלים במינון גבוה של סטרואידים. מעקב אחר לחצי הדם של החולים מאפשר אבחנה מוקדמת של המשבר הכלייתי. כמו כן, חיוני לבצע ביופסיה כלייתית. טיפול הבחירה הוא במעכבי ACE. חולים עם אי ספיקת כליות חמורה עלולים להזדקק לדיאליזה, אך יש סיכוי לשיקום התפקוד הכלייתי בשנתיים הבאות בקרב מחצית מהחולים.  
+
משבר כלייתי הוא סיבוך נדיר אך קשה של Scleroderma, הוא צפוי בעיקר בחולים עם Scleroderma נרחבת סוערת, המצאות נוגדנים Speckled pattern ANA וRNAP-3. יש להימנע מטיפול במינונים גבוהים של סטרואידים בחולים עם Scleroderma, בעיקר במקרים של Scleroderma נרחבת דוהרת ובחולים עם נוגדנים RNAP-3. בחולים עם גורמי סיכון למשבר כיליתי יש צורך במעקב קפדני אחר לחצי הדם. הופעת עליה בלחץ הדם הסיסטמי מעלה חשד למשבר כיליתי, בעת הפרעות בתפקודי הכליות ואנמיה המוליטית קובעים אבחנה של משבר כיליתי. טיפול הבחירה במשבר כיליתי הוא במעכבי ACE. חולים עם אי ספיקת כליות חמורה עלולים להזדקק לדיאליזה, אך יש סיכוי לשיקום התפקוד הכלייתי ב-2–3 שנים הבאות.
  
 
==== מעורבות מערכות נוספות ====
 
==== מעורבות מערכות נוספות ====
−
 
+
*'''תסמונת התעלה הקרפלית''' ([[Carpal Tunnel Syndrome]] ,CTS) היא תסמונת המתבטאת בכאבים ונימול באצבעות 1-2-3 בשעות הלילה. נפיחות בידיים ודלקת בנרתיקי הגידים המכופפים בשורשי כפות הידיים היוצרות לחץ על העצב המדיאני, מה שמוביל למחושים בידיים כולל [[נימול]], עקצוץ וכאבים. האבחנה מתבססת על הסימנים הקליניים, תמונה אופיינית בבדיקה על קולית (Ultrasound) ובדיקה של הולכה עצבית (Electromyography ,[[EMG]]). הטיפול ב-CTS הוא מתן [[נוגדי דלקת לא סטרואידלים|תרופות נוגדות דלקת]] כולל הזרקה מקומית של סטרואידים בשילוב עם פיזיותרפיה וריפוי בעיסוק. טיפול ניתוחי שמור למקרים של כישלון הטיפול התרופתי. הופעת סימנים של CTS בשתי ידיים יחד עם תסמונת Raynaud מעלים חשד למחלת רקמות חיבור כולל Scleroderma
−
# '''תסמונת התעלה הקרפלית''' - תסמונת המתבטאת בכאבים ונימול באצבעות בשעות הלילה. נפיחות בידיים ודלקת בנרתיקי הגידים המכופפים בשורשי כפות הידיים יוצרות לחץ על העצב המדיאני, מה שמוביל לתסמינים. האבחנה מתבססת על הסימנים הקליניים ובדיקת EMG. הטיפול הינו אנטי-דלקתי, וכולל הזרקה מקומית של סטרואידים בשילוב עם פיזיותרפיה וריפוי בעיסוק. טיפול ניתוחי שמור למקרים של כשלון הטיפול התרופתי.  
+
*'''נוירלגיה טריגמינלית''' ([[Trigeminal Neuralgia]]) נובעת מ-Ischemia של העצב הטריגמינלי ובאה לידי ביטוי ככאב חזק בלחיים ובלסתות, לרוב, דו צדדי (פיזור של העצב הטריגמינלי)
−
# '''נוירלגיה טריגמינלית'''
+
*'''הפרעת שמיעה''' ([[ירידה בשמיעה]] ו[[חרשות]]) הוא סיבוך נדיר של Scleroderma אשר מתפתח בעקבות Ischemia של עצב השמיעה ושינוים פיברוטיים באוזן התיכונה
−
# '''חרשות''' - ישנם תיאורי מקרים של ירידה משמעותית בשמיעה, ואף אבדן שמיעה בקרב החולים. מנגנון אפשרי לכך הוא הפגיעה הוסקולרית והפיברוזיס, העשויים להתרחש גם בעצב השמיעה.
+
*'''תסמונת יובש''' ([[Sicca syndrome]]) מתבטאת ביובש קשה בעיניים, בפה ובריריות. יובש זה נובע מ-Fibrosis של בלוטות הרוק והדמע
−
# '''תסמונת Sicca''' - מתבטאת ביובש בעיניים, בפה ובריריות. יובש זה נובע מפיברוזיס של בלוטות הרוק והדמע.
+
*'''הפרעה בתפקוד המיני''' בגברים נגרמת על ידי Ischemia ו-Fibrosis של גופים קוורנוטיים (Cavernous) באיבר המין של וגורמת ל[[הפרעה בזקפה|ליקוי בזקפה]]. נשים מתלוננות על קושי בפעילות מינית בשל יובש בדרכי המין. כאבים והגבלות תנועה במערכת המוסקולוסקלטלית, שינוים חיצוניים, עייפות וירידה בחשק המיני אופייניים לשני מינים
−
# '''הפרעה בתפקוד המיני''' - בעיקר בקרב גברים. בניגוד להפרעה תפקודית, המופיעה ברוב האוכלוסייה, בעיות הזקפה המופיעות אצל החולים נובעות מפיברוזיס של כלי הדם באיבר המין, ועל כן קשות לטיפול.
+
*'''הפרעות במתן שתן''' כמו דחיפות או הפרעות בהתרוקנות של שלפוחית השתן תוארה בחולי Scleroderma; הן נובעות משינוים פיברוטיים בשלפוחית השתן עם קיבולת ירודה והפרעות בהתכווצות של השלפוחית
−
# '''דיכאון''' - שכיח בקרב חלק גדול מהחולים. כאבים, הגבלה תפקודית, צורך בבדיקות מרובות, ביקורים בבתי חולים ומרפאות, שימוש כרוני בתרופות, שינוי במראה החיצוני, הפרעות בתפקוד המיני, שינוי בתנאי העבודה ותגובה של בני משפחה וחברים - הם אלו שגורמים לדיכאון. יש לציין ששימוש ב[[Fluoxetine]] (פלואוקסטין) יעיל גם לטיפול בתופעת ריינו, בנוסף ליעילותה של התרופה בטיפול בדיכאון.
+
*'''הפרעות במצב הרוח''' שכיחות בקרב חולי Scleroderma בצורת [[חרדה]], [[הפרעות שינה]] ו[[דיכאון]]. בין הגורמים להפרעות נפשיות חולים מציינים [[כאב כרוני]], הגבלה תפקודית, צורך בבדיקות מרובות, ביקורים תדירים במוסדות רפואיות, שימוש כרוני בתרופות, שינוי במראה החיצוני, הפרעות בתפקוד המיני, שינוי בתנאי העבודה ותגובה של בני משפחה וחברים. תמיכה של צוות המטפלים כולל שיחות עם פסיכולוג, תמיכה של בני משפחה וסביבה יכולים לעזור; במקרים קשים יותר יש צורך בטיפול תרופתי
  
 
== אבחנה ==
 
== אבחנה ==
 +
האבחנה של Scleroderma מבוססת על ההסתמנות הקלינית בהתאם לקריטריונים לסיווג של 2013 אשר פתחו על ידי ארגונים ראומטולוגיים של אמריקה ואירופה (ACR/EULAR{{כ}}, American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism){{כ}}{{הערה|שם=הערה30|van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2013 Nov;65(11):2737-47. }}. לפי קריטריונים החדשים קיימים שמונה סעיפים של תופעות עם ניקוד משתנה. לפי כך אבחנה של Scleroderma מבוססת על צבירת 9 נקודות כאמור מעורבות נרחבת של העור נותנת ישר 9 נקודות; במקרים של מחלת עור מוגבלת משתמשים בסכום הכולל עם ניקוד לפי כל סעיף באופן פרטני (לפי טבלת ניקוד) שכוללים מעורבות עור, מעורבות כל דם, מעורבות ריאות ויתר לחץ דם ריאתי והמצאות של נוגדנים ספציפיים (ATA, ACA, RNAP-3){{כ}}{{הערה|שם=הערה31|Kowal-Bielecka O, Fransen J, Avouac J, et al; EUSTAR Coauthors. Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2017 Aug;76(8):1327-1339. }}.
  
−
האבחנה של טרשת רב-מערכתית מבוססת על ההסתמנות הקלינית. על פי הקריטריונים של ה-American College of Rheumatology מ-1980, ניתן לאבחן טרשת רב-מערתית כאשר ישנו עיבוי עורי מפושט ונרחב, או כאשר קיימים שני תסמינים מתוך שלושת הבאים:
+
== אבחנה מבדלת של Scleroderma סיסטמית ==
−
# סקלרודקטילי באצבעות
+
*בשלבים המוקדמים קשה להבדיל Scleroderma ממחלות אוטואימוניות אחרות; במהלך מעקב עם התבטאות ברורה יותר קלינית ומידה על נוגדנים אופייניים האבחנה של Scleroderma תהיה מבוססת ומוצקה
−
# צלקת גומתית בקצות האצבעות
+
*בניגוד ל-Scleroderma סיסטמית עם מעורבות עור ואיברים פנימיים קיימת צורה של Scleroderma "ממוקמת", Localized Scleroderma שבה מופיעים נגעים עוריים של עיבוי עור ושינוי צבע העור במקומות שונים. בביופסיית עור מהנגעים נמצאים אותם שינוים כמו בביופסיה של עור ב-Scleroderma סיסטמית: עיבוי עור, ריבוי תאי דלקת ושקיעה של סיבי [[Collagen]]. בניגוד ל-Scleroderma סיסטמית, ב-Scleroderma ממוקמת אין תסמונת Raynaud, אין מעורבות של איברים פנימיים ואין נוגדנים עצמיים. התופעה של Scleroderma ממוקמת שכיחה בקרב ילדים ומתבגרים, ומופיעה במבוגרים רק במקרים נדירים. לקבוצה זו שייכת Morphea, המתבטאת ברבדים סגלגלים או מעוגלים של עור מעובה עם שינויי צבע עור, ו-Linear Scleroderma, צורה קווית העשויה להופיע באזור הפנים ונקראת "de Sabre Coup" או לאורך הגפה. אם נגעים של מורפיאה גדולים או רבים או במקרים של Scleroderma ליניארית המערבות תת-עור, אזורי מפרקים, ניתן טיפול בעירוי סטרואידים ([[T:SoluMedrol|SoluMedrol]]) במינון גבוה, תרופות מדכאות חיסון, [[פוטותרפיה]], פיזיותרפיה, ו[[ריפוי בעיסוק]]
−
# פיברוזיס ריאתי
+
* קיימים מספר מצבים דמוי-Scleroderma. בהם:
−
 
+
**Bushke Scleroderma מתבטאת בעיבוי עורי המזכיר את זה של Scleroderma, אך לחולים אין תסמונת Raynaud, אין נוגדנים אופייניים ל-Scleroderma ולרוב העור באצבעות הידיים שמור. השינויים בביופסיה ב Bushke Scleroderma שונים וכוללים שקיעת מוצין ולא Collagen
−
גילוי מוקדם של המחלה אפשרי בחולים עם תופעת ריינו, שינויים אופייניים למחלה בקפילרוסקופיה, והימצאות נוגדנים כגון ANA, ACA, SCL-70 או RNA-III-P.  
+
**Eosinophilic fasciitis מתאפיינת בעיבוי עורי המלווה במעורבות של מעטפת השרירים. החולים סובלים מכאבי פרקים ועיבוי עורי באמות, כפות הידיים והשוקיים המלווים בהגבלה ניכרת בתנועה. בבדיקות דם נמצא מספר גבוה של אאוזינופילים. בביופסיה של מעטפת השריר ניתן לראות ריבוי תאי דלקת ואאוזינופילים.
−
 
 
−
=== אבחנה מבדלת ===
 
  
−
בשלבים המוקדמים של המחלה, קשה להבדיל אותה ממחלות אוטואימוניות אחרות.{{ש}}- חשיפה לחומרים, כגון בלאומיצין, סיליקטים.{{ש}}- סוכרת (עשויה לגרום לעיבוי העור באצבעות){{ש}}- Bushke Scleroderma – העיבוי העורי מזכיר את זה שמתרחש בטרשת רב-מערכתית, אך השינויים בביופסיה שונים, וכוללים שקיעת מוצין ולא קולגן. כמו כן, לא ניתן להדגים את הנוגדנים האופייניים לטרשת רב-מערכתית.{{ש}}- Eosinophilic fasciitis– עיבוי עורי המלווה במעורבות של מעטפת השרירים. החולים בוסלים מכאבי פרקים ועיבוי עורי באמות, כפות הידיים והשוקיים - עם הגבלה ניכרת בתנועה. במעבדה ניתן לראות אאוזינופיליה. בביופסיה של מעטפת השריר ניתן לראות ריבוי תאי דלקת ואאוזינופילים. חלק מהחולים מדווחים על נטילת טריפטופן. {{ש}}- סקלרודרמה ממוקמת (Localized Scleroderma) – תופעות עוריות הדומות לטרשת רב-מערכתית אך מקומיות בלבד. אין מעורבות של איברים פנימיים, ולא ניתן להדגים נוגדנים עצמיים. התופעה שכיחה בקרב ילדים ומתבגרים, ומופיעה במבוגרים רק במקרים בודדים. לקבוצה זו שייכת צורת morphea, המתבטאת ברבדי עור מעובה עם שינויי פיגמנטציה, וצורה קווית העשויה להופיע באזור הפנים ונקראת "de sabre coup", או לאורך הגפה (linear scleroderma). ביופסיה של הנגעים תדגים תוצאות זהות לטרשת רב-מערכתית נרחבת עם שקיעה של סיבי קולגן.  
+
==מעקב וטיפול ב-Scleroderma סיסטמית ==
 +
חולים ב-Scleroderma סיסטמית זקוקים למעקב קפדני הכולל בדיקות עור תכופות וניטור של המערכות החיוניות כולל מדידת לחץ דם סיסטמי, מעקב אחרי משקל, הערכת עור לפי מדד Rodnan, בדיקות דם ושתן תכופות, מעקב אחרי המצב הנשימתי והלבבי על ידי אקג, אקו לב, תפקודי נשימה, HRCT חזה ועוד.
  
−
== מעקב וטיפול ==
+
אין טיפול כוללני למחלת Scleroderma סיסטמית, מטפלים בחולי Scleroderma לפי התסמינים של המערכות המעורבות עם דגש על גילוי מוקדם וטיפול מוקדם במטרה לשפר את מצב החולים ולמנוע נזקים עתידיים. גישה לחולים עם מעורבות עור נרחבת או מוגבלת, לחולים עם מחלה "צעירה" (7-5 שנים) ומחלה בת שנים רבות איננה זהה. לאור הנדירות של המחלה וביטויים המגוונים, הומלץ על ריכוז של חולים במרכזים עם צוותים רב מקצועים, בעלי ניסיון בטיפול ב-Scleroderma.
−
 
 
−
הטיפול מתמקד בניסיון תיקון ומניעת נזקים עתידיים. אפשרויות התיקון מאוד מוגבלות. החולים מצויים במעקב קפדני הכולל בדיקות עור תכופות וניטור של המערכות החיוניות: לחץ הדם, תפקודי הכליה, תפקודי הריאה, תפקוד הלב, ומעקב אחר לחץ הדם הריאתי. המעקב כולל גם בדיקות דם ושתן תכופות ו-CT ברזולוציה גבוהה. ניתן להשתמש בבדיקת מרחק הליכה ל-6 דקות בכדי לעקוב אחר המצב הקליני.
 
−
 
 
−
לא קיים טיפול רדיקלי למחלה. הטיפול מכוון לדיכוי מערכת החיסון, בשילוב עם טיפול מכוון לאתרי המטרה (עור, ריאות, לב, מערכת העיכול, מפרקים, כליות ועוד) למניעת הנזק לכלי הדם והתופעות הפיברוטיות.
 
  
 
== פרוגנוזה ==
 
== פרוגנוזה ==
 +
פרוגנוזה במחלת Scleroderma תלויה בהרבה גורמים. לחולים עם מעורבות עור מפושטת, חולים ממין זכר או גיל מבוגר, חולים עם מעורבות ריאות, יתר לחץ דם ריאתי, מעורבות של הלב או הכליות מחלה קשה יותר ותוחלת החיים ירודה בהשוואה לאוכלוסייה כללית.
  
 
== דגלים אדומים ==
 
== דגלים אדומים ==
−
 
 
== ביבליוגרפיה ==
 
== ביבליוגרפיה ==
  
−
<blockquote>  
+
<blockquote>
−
<div style="text-align: left; direction: ltr">
+
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
−
 
 
−
# Matucci-Cerinic M, Denton CP, Furst DE, Mayes MD, Hsu VM, Carpentier P, Wigley FM, Black CM, Fessler BJ, Merkel PA, Pope JE, Sweiss NJ, Doyle MK, Hellmich B,Medsger TA Jr, Morganti A, Kramer F, Korn JH, Seibold JR. Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from the RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2011 Jan;70(1):32-8.
 
−
# Khanna D, Seibold JR, Wells A, Distler O, Allanore Y, Denton C, Furst DE. Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease: Lessons from Clinical Trials, Outcome Measures, and Future Study Design. Curr Rheumatol Rev. 2010 May 1;6(2):138-144.
 
−
# Khanna D, Denton CP. Evidence-based management of rapidly progressing systemic sclerosis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2010 Jun;24(3):387-400.
 
−
# Le Pavec J, Humbert M, Mouthon L, Hassoun PM. Systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Jun 15;181(12):1285-93.
 
−
# Hudson M, Thombs BD, Steele R, Panopalis P, Newton E, Baron M; Canadian Scleroderma Research Group. Health-related quality of life in systemic sclerosis: a systematic review. Arthritis Rheum. 2009 Aug 15;61(8):1112-20. 
 
−
# Matucci-Cerinic M, Steen V, Nash P, Hachulla E. The complexity of managing systemic sclerosis: screening and diagnosis. Rheumatology (Oxford). 2009 Jun;48 Suppl 3:iii8-13.
 
−
# Tyndall A, Matucci-Cerinic M, Müller-Ladner U. Future targets in the management of systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2009 Jun;48 Suppl 3:iii49-53.
 
−
# Kahan A, Coghlan G, McLaughlin V. Cardiac complications of systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2009 Jun;48 Suppl 3:iii45-8.
 
−
# Forbes A, Marie I. Gastrointestinal complications: the most frequent internal complications of systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2009 Jun;48 Suppl 3:iii36-9.
 
−
# Denton CP, Lapadula G, Mouthon L, Müller-Ladner U. Renal complications and scleroderma renal crisis. Rheumatology (Oxford). 2009 Jun;48 Suppl 3:iii32-5.
 
−
# Steen V, Denton CP, Pope JE, Matucci-Cerinic M. Digital ulcers: overt vascular disease in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2009 Jun;48 Suppl 3:iii19-24.
 
−
 
 
−
</div>
 
 
</blockquote>
 
</blockquote>
 +
{{שש}}
 +
{{ייחוס|פרופסור אלכסנדרה בלביר, מנהלת [http://www.rambam.org.il/מחלקות+ומרפאות/אגף+פנימי/ריאומטולוגיה/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}
  
−
 
+
{{רישיון cc}}
−
 
 
−
{{ייחוס|ד"ר אלכסנדרה בלביר, מנהלת [http://www.rambam.org.il/%D7%9E%D7%97%D7%9C%D7%A7%D7%95%D7%AA+%D7%95%D7%9E%D7%A8%D7%A4%D7%90%D7%95%D7%AA/%D7%90%D7%92%D7%A3+%D7%A4%D7%A0%D7%99%D7%9E%D7%99/%D7%A8%D7%99%D7%90%D7%95%D7%9E%D7%98%D7%95%D7%9C%D7%95%D7%92%D7%99%D7%94/default.htm היחידה לראומטולוגיה], [http://www.rambam.org.il/ המרכז הרפואי רמב"ם], [http://www.rheumatology.org.il/ האיגוד הישראלי לראומטולוגיה]}}
 
  
 
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
 
[[קטגוריה:ראומטולוגיה]]
 
[[קטגוריה:פנימית]]
 
[[קטגוריה:פנימית]]
 
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, טרשת]]
 
[[קטגוריה:האיגוד הישראלי לראומטולוגיה|*, טרשת]]

גרסה אחרונה מ־05:37, 9 במאי 2021


טרשת רב-מערכתית
Systemic Sclerosis
תופעת ריינו.jpg
תופעת ריינו
שמות נוספים Systemic scleroderma, Diffuse scleroderma

סקלרוזיס סיסטמית, טרשת מערכתית, סקלרודרמה

ICD-10 Chapter M 34.
ICD-9 710.1
MeSH D012595
יוצר הערך פרופסור אלכסנדרה בלביר
Reumatology (2).jpg
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סקלרודרמה

Scleroderma או טרשת רב-מערכתית (SSc‏, Systemic Sclerosis) היא מחלה כרונית אוטואימונית (Autoimmune), מתאפיינת בהתעבות העור כתוצאה מהצטברות סיבי Collagen. שקיעת Collagen מתרחשת בעור, בדפנות כלי הדם הקטנים ובאיברים הפנימיים. כתוצאה מכך נוצרת הפרעה באספקת דם לרקמות, שינוי במבנה של רקמות ואיברים ובסופו של תהליך הצטלקות של רקמות ואיברים פנימיים (ריאות, לב, כליות, מערכת העיכול, ועוד). הפרוגנוזה של המחלה נקבעת על פי מעורבות האיברים החיוניים, ובעיקר הריאות, הלב והכליות[1].

אפידמיולוגיה

Scleroderma היא מחלה נדירה. על פי נתונים מארצות הברית, שכיחות המחלה היא 2.6 מקרים ל-10,000 איש (0.026 האחוז). כל שנה מאובחנים בין 2 עד 5 מתוך 100,000 מקרים חדשים. המחלה שכיחה הרבה יותר בקרב נשים (ביחס של נשים לגברים; שלוש עד 6 נשים לגבר אחד); הופעתה של המחלה נדירה בקרב ילדים וקשישים. במרבית המקרים הביטויים הראשונים של המחלה מופיעים בגילאי 30–50 לחיים. שכיחות המחלה בקרב קרובי משפחה מדרגה ראשונה גבוהה יותר (1.6-1.3 אחוזים) מהשכיחות באוכלוסייה הכללית. מחקר של הגנום האנושי (GWAS‏, Genome-Wide Association Studies) ומחקרים גנטיים על קבוצות גדולות של חולי Scleroderma הצביעו על שינוים במבנה של הגנים (Genes)‏ GSDMA‏ (Gasdermin A) ו-PRDM1‏ (Positive Regulatory Domain containing 1) בקרב חולי Scleroderma; המשמעות הקלינית של תגלית זו טרם הובהרה.

אטיולוגיה

טלנגיאקטזיות

Scleroderma היא מחלה שהגורם לה אינו ידוע. חלה התקדמות בהבנת מנגנונים העיקרים של Scleroderma: הפרעה במערכת האוטואימונית, הפרעה בכלי הדם (Vascular) ו-Fibrosis:

  1. הפרעה אוטואימונית - ב-Scleroderma היא מגוונת. הפרעה בתפקוד לימפוציטים מסוג B‏ (B type Lymphocytes) מובילה ליצירת נוגדנים עצמיים, הכוללים נוגדנים לגרעין (ANA‏, Antinuclear Antibodies), ונוגדנים אופייניים ל-Scleroderma כגון נוגדנים ל-Topoisomerase‏ (SCL-70 או ATA), נוגדנים ל-Centromere‏ (ACA), ונוגדנים ל-RNA 3 Polymerase ‏(RANP-3); יש עוד רשימת נוגדנים אופייניים ל-Scleroderma אך בשלב זה טרם הוחל שימוש שוטף בהם.
    בין המנגנונים של Scleroderma פעילות של תאי דלקת כמו לימפוציטים מסוג T, בזרם הדם לימפוציטים מסוג T מפרישי ציטוקינים מקדמי דלקת עם מאפייני דלקת מסוג Th1‏ (T helper 1). לימפוציטים מסוג T שבודדו מהעור והרקמות של חולי Scleroderma מבטאים אופי של Th2 הכולל הפרשה מוגברת של ציטוקינים המקדמים תהליך הצטלקות (Fibrosis), כגון Monocyte Chemotactic Protein-1) ,MCP-1) ואינטרלויקינים (Interleukins, IL-6, IL-4, IL-10). כמו כן, בקרב החולים הודגמו רמות גבוהות של הקולטן ל-PDGF‏ (Platelet-Derived Growth Factor), המזוהה עם הופעה של גנים מקדמי Fibrosis על פני תאים פיברובלסטים (Fibroblasts)
  2. הפרעה וסקולרית (Vascular) - מתבטאת בשפעול של תאי אנדותל (שכבה פנימית של כלי דם) ושינוים במבנה כלי דם קטנים. בקרב החולים הודגמו רמות גבוהות של von Willebrand Factor, אחד מגורמים אחראים עם היצרות של כלי דם והפרעות קרישה. הפגיעה בכלי הדם גורמת להפרעה באספקת דם (Ischemia) ונמק של הרקמות. כתגובה לפגיעה בכלי הדם, מתקיימת הפרשה מוגברות של VEGF‏ (Vascular Endothelial Growth Factor) אך למרות זאת בנייה מחודשת כלי הדם הקטנים אינה תקינה ובמקום נימים תקינים נוצרים נימי דם ענק (Giant capillaries) פגומים. נימי דם ענק אלו ניתן לראות כעור או ריריות של חולי Scleroderma בצורה של "כוכבית", הנקראות טלאנגיאקטזיות (Telangiectasia).
    Scleroderma מתאפיינת בהפרעה של האיזון בין חומרים ביולוגיים מכווצים כלי דם ומרחיבים כלי דם, לטובת המכווצים. נמצא קשר בין ערכים מוגברים של Endothelin-1, מכווץ כלי הדם החזק ביותר, לחומרת תופעת Raynaud, כיבים באצבעות, יתר לחץ דם ריאתי (Pulmonary Arterial Hypertension ,PAH), והמשבר הכלייתיים בקרב חולי Scleroderma. ‏Endothelin-1 גם אחראי על קידום Fibrosis והתרבות של תאי שריר חלק ושאר שכבות בדופן של כלי הדם עם היצרות של נימי דם ועורקים קטנים. ב-Scleroderma נמצא מחסור במרחיבים של כלי דם פוטנטיים כגון פרוסטציקלינים (Prostacyclins): ‏PGI2‏ (Prostaglandin I2) ו-Nitric Oxide) NO). כתוצאה מכך, בחלק מנימי דם מתפתח עיבוי דופן, היצרות ומספרם יורד. ההשלכות הקליניות של התהליך כוללות פצעים ונמק בעור, הופעת PAH, התפתחות של משבר כלייתי, פגיעה בלב, במערכת העיכול
  3. Fibrosis - הוא סימן מובהק של Scleroderma, הוא בולט בעור אך גם מתרחש באיברים הפנימיים וברקמות שונות. בטבע, בתנאים של אירוע דלקת או Ischemia מופעל תהליך שפעול תאי פיברובלסטים האחראים על ריפוי פצעים על ידי יצירת סיבי Collagen. ב-Scleroderma, פיברובלסטים מתפקדים ביתר שאת והופכים למיו-פיברובלסטים (Myofibroblasts) המייצרים עודפים של Collagen תהליך זה מבוקר על ידי ציטוקינים מקדמי-Fibrosis, כגון - TGF-β (‏β Transforming Growth Factor)‏, CTGF‏ (Connective Tissue Growth Factor)‏ ו-6-IL

הושם דגש על תפקוד מפתח של פיברובלסטים, תאי אנדותל של כלי דם בריאות, תאי אפיתל (תאים שמצפים דופן של חללי ריאות קטנטנים (Alveoli) בתאים פריציטים (Pericytes) (פריציטים מקשרים בין אנדותל ואפיתל) בשילוב עם תהליכי דלקת במעורבות ריאות ב-Scleroderma (מחלת ריאות אינטרסטיציאלית, Interstitial Lung Disease, ILD) ו-Fibrosis ריאתית (Pulmonary Fibrosis, PF). כתוצאה מהפרעה משולבת ברקמת ריאות, פיברובלסטים רבים נמשכים לאזורי הפגיעה ומבצעים "תיקון" לא מוסדר ולא מבוקר לנזק הקיים. במהלך פעילותם, פיברובלסטים בריאות הופכים למיו-פיברובלסטים, המייצרים כמויות מוגזמות של סיבי Collagen הצטלקות של רקמת ריאות ופגיעה בתפקוד הנשימתי. בנוסף, תאי דלקת שונים כמו מקרופאגים (Macrophages) ולימפוציטים מגויסים לאתר הפציעה ומשחררים מתווכים מקדמי Fibrosis; כך מתרחשים תהליכי גירוי בלתי פוסקים ולא מבוקרים של פעילות יתר של פיברובלסטים ומיו-פיברובלסטים עם התקדמות ה-Fibrosis בריאות. תהליך ה-Fibrosis בריאות תלוי בפעילות יתרה של מספר ציטוקינים כמו VEGF‏, PDGF‏, FGF ‏(Fibroblast Growth Factor) ו-TGF-β וגם בפעילות ירודה של תססים מסוג MMP‏ (Metalloproteinase) האחראים על פירוק של Collagen ורקמה פיברוטית. הבנה של מנגנון זה הוביל לפיתוח תרופות שמעכבות את ההגעה של פיברובלסטים לריאות. דיכוי הפעילות של פיברובלסטים ומיו-פיברובלסטים בריאות מאפשר לעצור את שרשרת האירועים שמובילה ל-Fibrosis ולמנוע נזק לרקמת הריאות[2].

קליניקה

Sclerodactyly, מחלת עור נרחבת (עיבוי עור קשה בידיים ואמות)
פצע באצבע
קלצינוזיס בצילומי רנטגן
טלאנגיאקטזיה
שינוים פיברוטיים (מחלת ריאות אינטרסטיציאלית) בבדיקת HRCT

למחלת Scleroderma שתי צורות עיקריות בהתאם לחומרת המעורבות של עור:

  1. Scleroderma מוגבלת (LcSSc‏, Limited Cutaneous Systemic Sclerosis) מופיעה בכ-66 אחוזים מכלל החולים; היא מתאפיינת במעורבות עורית מוגבלת לאזורים היקפיים (כפות ידיים, אמות, פנים, וחלקי הרגל מתחת לברך). LcSSc בעלת מהלך איטי יותר, והיא כוללת תופעת Raynaud והופעת כיבים בקצות האצבעות (Digital Ulcers, DU). עם הזמן, נוצרת פגיעה במערכת העיכול ובחלק מהחולים יכול להתפתח יתר לחץ דם ריאתי, Calcinosis (שקיעת גושי סידן בעור ורקמות שהוא חומר דמוי גיר). פורסמו דיווחים על שכיחות לא מבוטלת של מחלת ריאות אינטרסטיציאלית בקרב חולים עם צורת Scleroderma מוגבלת אשר הם נשאים נוגדנים ל-70-SCL
  2. Scleroderma נרחבת (DcSSc‏, Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis) מופיעה בכ-33 אחוזים מקרב חולי Scleroderma ובה עיבוי העור מופיע בצורה מפושטת (בנוסף למעורבות פנים, אצבעות ידיים וכפות רגליים, עיבוי העור מופיע גם בזרועות וירכיים, ובעור הבטן והחזה). מהלך של Scleroderma נרחבת סוער יותר, ומתאפיין בהסננה דלקתית של אזורי עור נרחבים. העור הופך לבצקתי ומאבד מגמישותו; החולים מתלוננים על עקצוץ וגרד, ולעיתים אף על הרגשת "שרפה" וכאבים מפושטים בעור. הבצקת העורית בולטת יותר באצבעות ובכפות הידיים (Puffy Fingers/Puffy Hands). מתיחות העור עלולה להגביל את החולים בתנועת המרפקים, הכתפיים והירכיים ואף בתנועות נשימתיות של בית חזה. בחלק מהמקרים ניתן לחוש ברשרוש בזמן הנעת המפרקים בבדיקה פיזיקלית (Tendon Friction Rubs) כתוצאה ממעורבות נרתיקי גידים בדלקת וב-Fibrosis. לחולים עם Scleroderma נרחבת, תופעות מערכתיות כגון חולשה, עייפות וכאבי מפרקים ושרירים. בכשליש מחולי Scleroderma נרחבת מופיעה מעורבות שרירים, בצורת דלקת (Myositis) או בצורת איבוד נפח של שרירים (דלדול שרירים) . סמני Myositis כוללים כאבים וחולשה של שרירי הגפיים, עלייה ברמות אנזימי השריר (CPK‏, Creatine Phospho Kinaseׂׂׂׂ‏ׂ), Aldolase וטראנסאמינאזות (Transaminases ‏-AST,‏ Aspartate Aminotransferase

‏ /ALT, ‏Alanine Aminotransferase), הפרעה אופיינית בבדיקת אלקטרומיוגרפית (EMG‏, Electromyography), איבוד נפח שרירים וירידה בכוח גס של שרירים. בבדיקת הדמיה תהודה מגנטית (MRI‏, Magnetic Resonance Imaging) ניתן לאבחן סימני דלקת, נזק ודלדול של שרירים. מעורבות של ריאות (ILD, PF), לב וכליות שכיחות יותר בצורת Scleroderma הנרחבת. הופעת כיבים באצבעות, מעורבות מערכת העיכול, Calcinosis שכיחים ב-Scleroderma נרחבת

  1. Scleroderma ללא ביטוים בעור (Scleroderma sine Scleroderma) היא צורה נדירה של Scleroderma (2-1 אחוזים מכלל החולים) אך גם בה יש תסמונת Raynaud, נמצאים נוגדנים ומעורבות איברים פנימיים אופייניים ל-Scleroderma בעיקר מערכת העיכול ויתר לחץ דם ריאתי

שלבי הופעת המחלה

רוב נתיבי מנגנוני ה-Scleroderma מתקיימים במקביל. מעורבות של כלי דם בצורה של התקפי Raynaud יכולה להקדים ביטוים אחרים של Scleroderma בחודשים ואפילו בשנים. בחלק מהחולים כבר בשלב זה יהיה ניתן למצוא בדם נוגדנים מסוג ANA וגם את אחד הנוגדנים ספציפיים ל-Scleroderma‏ [SCL-70‏, ACA‏ (Anti-cardiolipin antibodies)‏, RNAP-3‏ (RiboNucleic Acid Polymerase)]. בשלבים מוקדמים עיבוי עור הפנים יוצר מראה "צעיר", היעלמות של קמטים והגבלה במפתח הפה. עם הזמן, עיבוי העור ברוב האזורים נסוג, אבל יכולים להישאר שינוים בצבע העור לכיוון שחום יותר או להפך, עם היעדר פיגמנט והלבנה בצורת "מלח ופלפל". השפתיים מאבדות מהעסיסיות, פתח הפה נהיה קטן יותר ונוצרים קמטים אנכיים אופייניים סביב הפה.

עם התקדמות Scleroderma יכול להופיע קיבעון של המפרקים (קונטרקטורות, Contractures), שינוי בצורת האצבעות (Sclerodactyly) ונסיגה של קצות האצבעות (Acro-osteolysis) והופעת Calcinosis בעור ורקמות רכות האופייניים לשתי הצורות של Scleroderma, מוגבלת ונרחבת. הבדלים במהלך קליני של מחלה "צעירה" (עד 5–7 שנות מחלה) ומחלה "מאוחרת" בולטים בעיקר ב-Scleroderma נרחבת (DcSSc); הבדלים אלו פחות בולטים במחלה מסוג Scleroderma מוגבלת (LcSSc).

לא כל החולים מציגים את כל התופעות של Scleroderma.

מעורבות עורית - Scleroderma

עיבוי העור הוא הביטוי המובהק של Scleroderma. את הפגיעה העורית ניתן לאמוד בעזרת המדד על שם Rodnan‏ (mRSS‏, Modified Rodnan Skin Score) בבדיקה ידנית. לפי שיטה זו, מחלקים את שטח הגוף ל-17 אזורים (פנים, חזה, בטן, זרועות, אמות, כפות ידיים, אצבעות הידיים, ירכיים, שוקיים, כפות הרגליים) ונותנים ציון בין 0 לבין 3 לכל אזור על פי חומרת העיבוי של העור. מדד mRSS מתייחס לסכום הכולל של נקודות בכל האזורים; מדד mRSS מעל 12 או עליה מהירה בmRSS (מעל 5 נקודות) בפרקי זמן קצרים מעידים על מעורבות נרחבת ומנבא מחלה קשה יותר. הימצאות של נוגדנים ל-70-SCL או RNA-3 מזוהה עם מעורבות עור נרחבת.

ביופסיית עור בשלבים המוקדמים של Scleroderma מדגימה הסננה של העור והרקמות התת-עוריות על ידי תאי דלקת ושקיעה של סיבי Collagen סביבם. עם השנים עיבוי העור נסוג במידה מסוימת, אך מותיר עור צלקתי, עם שינויים בצבע באזורים הנגועים. השינויים באצבעות (Sclerodactyly) אינם הפיכים; עיוותים של אצבעות וקיבעון (קונטרקטורות) במפרקים גורמים להפרעה בתפקוד הידיים ולהגבלה בטווח התנועה במפרקים.

מעורבות עורית פוגעת באופן קשה באיכות החיים של החולים, הן במישור הפיזי והן במישור הנפשי. לחולים קשה לקבל את השינויים החלים בגופם, והם סובלים מהערכה עצמית נמוכה ולעיתים אף מחרדות, נדודי שינה ודיכאון.

טיפול ב-Scleroderma נרחבת הוא אתגר. במחקר קליני מבוקר (RCT‏, Randomized Controlled Trial) נמצא ש-Methotrexate עוזר במחלת עור נרחבת[3].

ב-RCT שמטרתם הייתה בדיקת יעילות של Cyclophosphamide ו-Mycophenolate Mofetyl (‏Cellcept) במחלת ריאות אינטרסטיציאלית, נבדקה גם השפעתן על העור; Cyclophosphamide ו-Cellcept שיפרו את המצב של העור בצורה משמעותית[4].

דווח כי טיפול בקרני אור אולטרה סגול (Ultra-Violet ,UV) עשויות לסייע להתרככות העור בחולים עם Scleroderma נרחבת. בעקבות מידע מדעי שהצטבר נערכו מספר RCT עם טיפולים ביולוגיים שונים. במחקרים שונים, מחקר ASSET‏ (Adolescents' Social Stresses, Emotions, and Thoughts) עם Abatacept (מכוון לתאי T לימפוציטים), מחקרים FocuSSced‏ (A Study of the Efficacy and Safety of Tocilizumab in Participants With Systemic Sclerosis) ו-FaSScinate‏ (Safety and efficacy of Subcutaneous tocilizumab in Systemic Sclerosis) עם Tocilizumab (מכוון לקולטנים ל6-IL)‏[5][6], מחקר RISE-SSc‏ (Riociguat in patients with early diffuse cutaneous systemic sclerosis) עם Riociguat (ממריץ Guanylate cyclase‏)[7] ומחקר CORBUS עם Lenabasum (מכוון לקולטנים קנאביואידים, Cannabinoids‏)[8] נבדקה השפעתה של תרופת מחקר על עיבוי העור לפי שינוי של מדד Rodnan או על פי מדד מורכב ממספר נתונים CRISS‏ (Combined Response Index in Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis); מחקרים לא השיגו נקודת יעד ראשונית (Primary endpoint). בסדרות קטנות לא מבוקרות דווח על הטבה במצב העור בעקבות טיפול ב-Rituximab מכוון לנוגדן CD20 מוצג על פני לימפוציטים מסוג B‏[9]. דווח על יעילות של Romilkimab (נוגדן המכוון לנטרל IL-4 /IL-13) לטיפול במעורבות של עור ב-Scleroderma‏[10]. פורסמו תוצאות של RCT אירופאי (ASTIS‏, The Autologous Stem Cell Transplantation International Scleroderma)‏[11] ואמריקאי (SCOT‏, Scleroderma: Cyclophosphamide Or Transplantation)[12] על טיפול בהשתלת תאי האב של מח העצם (HSCT‏, Hematopoietic Stem-Cell Transplantation) בחולים עם מחלת עור דוהרת. טיפול ב-HSCT הראה הטבה משמעותית בעור, הטבה במצב הריאות ובהישרדות לטווח הארוך; הערכה מערכתית קפדנית לפני HSCT ובחירה של חולים מתאימים להשתלה (ללא מעורבות לב או מעורבות ריאות משמעותית) אפשרו שיפור בתוצאות התחלואה והתמותה הקשורים לפעולה עצמה ושיפרו את שיעורי ההישרדות במהלך שנות המעקב. טיפולים משלימים כמו פיזיותרפיה, הידרותרפיה וריפוי בעיסוק מהווים חלק חשוב מהטיפול הכללי בפגיעה העורית, ומסייעים בשמירה על גמישות העור, גידים ומפרקים. לביטויים עוריים מסוימים, כגון טלאנגיאקטזיות, שינויים בצבע העור ו-Calcinosis טרם נמצא טיפול יעיל.

סיכום:

המעורבות העורית מהווה ביטוי קליני מובהק של Scleroderma. ברוב המקרים, חומרת הפגיעה בעור תואמת את חומרת המעורבות של מפרקים, שרירים ואיברים חיוניים.

תופעת Raynaud

תופעת ריינו

תופעה Raynaud היא ביטוי הכרחי של Scleroderma. תופעה זו יכולה להקדים ביטויים אחרים של המחלה בשנים רבות, בעיקר בצורתה המוגבלת. ב-Scleroderma נרחבת תסמונת Raynaud מופיעה במקביל או בסמוך להופעה של עיבוי העור. ביטוי עיקרי של תופעת Raynaud הוא שינוי חולף בצבע עור: חוור-לבן, כחול-סגול ואדום נובע מהתכווצות של נימי דם במצבים של קור או התרגשות. לרוב התקפי תופעת Raynaud מתרחשים באצבעות הידיים, פחות שכיחה מעורבות אצבעות ברגליים ועוד יותר נדירים התקפי Raynaud בקצה האף, לשון, פטמה. עישון סיגריות הוא גורם הסיכון המיוחס לחומרת הביטוי של תופעת Raynaud והכיבים.

תופעת Raynaud ראשונית – מופיעה אצל אנשים ללא היסטוריה של מחלת רקמות חיבור (Connective Tissue Disease, CTD) או הפרעות קרישה או הפרעה באספקת דם לעורקים (Peripheral Vascular Disease). תסמונת Raynaud ראשונית שכיחה בקרב נשים צעירות, וב-30 אחוזים מהמקרים קיים סיפור משפחתי. בתסמונת Raynaud ראשונית אין שינויים מבניים בכלי הדם, לא מוצאים נוגדנים עצמיים ואין סיבוכים כמו Ischemia, כיבים, או נמק. בדיקת נימי דם העוריים סביב מיטת הציפורן בהגדלה בעזרת מכשיר קפילרוסקופ (Capillaroscopy) מדגימה נימי דם תקינים.

תופעת Raynaud משנית – מופיעה כביטוי של מחלות אוטואימוניות (Autoimmune) או בעקבות הפרעות קרישה או מחלות כלי דם. בתופעת Raynaud משנית ל-CTD (כולל Scleroderma) ההתקפים מופיעים בתדירות גבוהה ובעוצמה רבה יותר, התקפים מלווים בהרגשת נימול או דקירות בקצות האצבעות. ב-Scleroderma, תופעת Raynaud נובעת מעיבוי ניכר בדופן נימי דם ועורקים, היצרות וסגירה שלהם עם ההפרעה באספקת הדם לרקמות. בחולים עם הופעת תופעת Raynaud חדשה הימצאות נוגדנים עצמיים כמו ANA ונוגדנים ספציפיים 70-SCL‏, ACA‏, RNAP-3 מעלים חשד ל-Scleroderma. בתופעת Raynaud על קרע Scleroderma בדיקת קפילרוסקופיה מדגימה את השינויים האופייניים למחלה כולל הופעת דימום מחוץ לנימי דם, נימי דם ענקיים "Giant Capillaries", ירידה במספר ואף היעלמות של נימי דם עם הופעת נימים בעלי צורה מופרעת. במחקר תצפיתי VEDOSS‏ (Very Early Diagnosis of Systemic Sclerosis) של קבוצה אירופאית לחקר Scleroderma‏ EUSTAR (‏European Scleroderma Trials and Research group‏)[13] שילוב של תופעת Raynaud עם בדיקת ANA חיובית והופעת נפיחות באצבעות (Puffy Fingers) ניבא התפתחות של מחלת רקמות חיבור בכ-40 אחוזים מהמקרים. במקרים בהם נמצאו אחד מהנוגדנים האופייניים ל-Scleroderma (70-SCL או ACA) בשילוב עם שינויים אופייניים בבדיקת קפילרוסקופיה, הסיכוי להתפתחות של Scleroderma היה 7.4 אחוזים בשנה ראשונה, 29.3 אחוזים אחרי 3 שנים ו-44.1 אחוזים אחרי 5 שנים.

כיבים באצבעות (Digital Ulcers, DU)

כיבים באצבעות
Pitting Scar

כיבים בעור מופיעים במחצית מחולי ה-Scleroderma. מיקומם בדרך כלל בקצות האצבעות אך הם עשויים להופיע גם במקומות בהם העור מתוח: מעל מפרקי כפות הידיים או מעל המרפקים. הופעת פצעים בבהונות הרגליים יחסית נדירה. שליש מהחולים סובלים מכיבים חוזרים בעלי אופי עקשני עם נמק ונטייה לזיהום ברקמות. לאחר ריפוי הכיבים, נותרת בקצות האצבעות צלקת עגולה וקעורה, הנקראת Pitting Scar.

הכיבים משפיעים באופן משמעותי על איכות החיים בשל עוצמת הכאבים הגבוהה והירידה בתפקוד הכללי במיוחד בתפקוד הידיים. בשאלונים להערכת תפקוד כללי בשם SHAQ (‏Scleroderma Health Assessment Questionnaire) חולים רבים דיווחו על השפעה ניכרת בפעילות יום-יומית כללית ובזאת שתלויה בתפקוד הידיים.

מטרות הטיפול בכיבים הן ריפוי ושיפור איכות החיים של המטופלים. חשוב לשמור על היגיינה טובה של הידיים, לשמן אותן עם קרם לחות, למנוע פצעים טראומטיים ולהפסיק עישון.

לטיפול בתסמונת Raynaud משתמשים במרחיבים כלי דם כגון חוסמי תעלות סידן, מעכבי ACE‏ (Angiotensin Converting Enzyme) ותרופות נוגדות דיכאון בשל השפעתן החיובית על הרחבה של כלי דם קטנים. חולים שאינם משתפרים עם טיפול פומי, נזקקים לטיפול בעירוי לווריד של Iloprost. ב-RCT מתן של עירוי Iloprost לחולי Scleroderma הביא לשיפור משמעותי בתדירות וחומרת התקפי Raynaud וקידום ריפוי פצעים. עם סימני זיהום בפצע, משתמשים באנטיביוטיקה (רצוי בהתאם לתוצאות תרבית מהפצע) מקומי או סיסטמי. במקרים קשים, ייתכן צורך בהטריה כירורגית של הרקמות הנמקות. במקרים של Ischemia קשה ונמק עמידים לטיפול יש צורך בבדיקות קרישה, בהערכה של מומחה כלי דם והדמיה של העורקים בעזרת Ultrasound או אנגיוגרפיה (Angiography). במקרים של Ischemia עמידה לטיפול ניתן לשקול סימפטקטומיה (Sympathectomy) ושימוש בתא לחץ. במקרים של הפרעות קרישה, מומלץ להוסיף טיפול בנוגדי קרישה (זריקות Clexane, Enoxaparin). שני RCT הראו יעילות של Bosentan ‏(Tracleer)‏[14] המעכב קולטנים ל-Endothelin-1, במניעת הופעה של כיבים חדשים בקרב חולי Scleroderma. דווח על יעילות של Sildenafil מעכב של Phosphodiesterase‏ (PDE-5, ‏Phosphodiesterase type 5 inhibitor) על כיבים איסכמיים (Ischemic) עמידים לטיפול.

מעורבות איברים פנימיים

מעורבות האיברים הפנימיים היא הקובעת את חומרת המחלה ואת הפרוגנוזה. המעורבות הראייתית היא הגורם העיקרי למוות בקרב חולי ה-Scleroderma, ולאחריה המעורבות הלבבית, הכלייתית, ומעורבות מערכת העיכול.

מעורבות ריאתית

מעורבות הריאות בחומרה שונה מופיעה בכ-80 אחוזים מחולי Scleroderma, ב20–30 אחוזים מהם למעורבות ריאות השלכת קלינית ניכרת. מעורבות ריאות בדרך כלל מתבטאת במחלת ריאות אינטרסטיציאלית. כ-60 אחוזים מהחולים עם ILD ו-PF הם חולים עם מחלת Scleroderma נרחבת; בכ-40 אחוזים מחולים עם ILD וPF מחלת העור היא מוגבלת. נוגדני 70-SCL מזוהים עם ILD ו-PF בקרב חולי Scleroderma נרחבת ומוגבלת. שכיחות של ILD ו-PF בקרב חולים עם מחלת Scleroderma מוגבלת הנושאים נוגדנים מסוג ACA נמוכה. בשלבים המוקדמים של Scleroderma, בעיקר בנוכחות נוגדנים מסוג 70-SCL, מתפתחת דלקת בדופן נאדיות הריאה הנקראת Alveolitis. עם התקדמות של Alveolitis מתפתחת Fibrosis ריאתית. מעורבות ריאתית משמעותית גורמת באופן בלתי נמנע ליתר לחץ דם ריאתי ומצוקה לבבית.

בשלבים המוקדמים הסתמנות של ILD אינה ספציפית ולרוב סמויה. כשליש מהחולים מתלוננים על שיעול יבש, ממושך וטורדני וקשיי נשימה במאמץ, מיחושים לא ספציפיים בחזה, חולשה ועייפות. עם התקדמות השינויים הפיברוטיים בריאות, מופיע חוסר אוויר במאמץ קטן ובמנוחה. לרוב החולים יש. בבדיקה פיזיקלית שומעים חרחורים יבשים מעל בסיסי הריאות. בשלבים המתקדמים של ה-Fibrosis בריאות וירידה בריווי החמצן בדם, מופיעים סימנים של אי ספיקת לב ימין (גודש ורידי צוואר, הפרעות קצב הלב, הגדלת כבד, מיימת ובצקות ברגליים. בדיקת בית החזה בעזרת צילומי רנטגן איננה רגישה לגילוי של ILD; הבדיקה המומלצת לגילוי ולהערכה של ILD היא בדיקת טומוגרפיה ממוחשבת ברזולוציה גבוהה של בית החזה (High Resolution Computer Tomography ,HRCT). בדיקת HRCT מאפשרת לקטלג שינוים אינטרסטיציאליים בשדות ריאות כמו "זכוכית מט" (Ground Glass Opacities, GGO), שינוים רשתיים (Reticular Changes) או שינוים בצורת "חלת דבש" (Honey Combing), והרחבה של הסמפונות ((Traction Bronchiectasis. לשינויים אינטרסטיציאליים בריאות מספר צורות; בהכשר ל-CTD השכיחות ביניהן NSIP‏ (Non-Specific Interstitial Pneumonia) ו-UIP‏ (Usual Interstitial Pneumonia). ב-Scleroderma, יותר שכיחה NSIP ופחות שכיחה צורה של UIP; ל-UIP התקדמות ה-Fibrosis עמוקה יותר לעומת NSIP. קיימת התאמה בין חומרת השינויים ב-HRCT וירידה במדדי תפקודי נשימה; פגיעה ביותר מ-20 אחוזים משטחי הריאות, המודגמת ב-HRCT, מנבאת שיעורי תחלואה ותמותה גבוהים יותר בקרב חולי Scleroderma. הומלץ על ביצוע HRCT של בית החזה לכל חולה Scleroderma חדש ומעקב סדיר אחרי שינויים בפרקי זמן נדרשים (בין 6–12 חודשים), בייחוד בחולה עם גורמי סיכון לILD) Scleroderma נרחבת, הימצאות נוגדנים 70-SCL). הפרעה בתפקודי נשימה נמצאה בכ-25 אחוזים מהחולים כבר ב-3 השנים הראשונות מתחילת ה-Scleroderma. בין המדדים העיקריים להערכת מצב הריאות בחולי Scleroderma בדיקת נפח FVC ‏(Forced Vital Capacity) ובדיקת חילופי גזים DLCO‏ (Diffusing Capacity of the Lungs For Carbon Monoxide). ירידה מקבילה ב-FVC ו-DLCO מצביעה על קיומה של ILD. ערכי DLCO ו-FVC נחשבים ירודים כאשר הם מתחת ל-80 אחוזים מהתקן ביחס לגיל, מין וגובה. ירידה מעבר ל-50 אחוזים מצביעה על פגיעה ראייתית קשה ומנבאת שיעור תמותה גבוה ב-3 השנים הבאות. ירידה של כ-10 אחוזים ב-FVC וכ-15 אחוזים בDLCO בפרקי זמן קצרים נחשבת כסמן למחלת ILD מתקדמת. חולי Scleroderma עם ILD מתקשים בהליכה של 6 דקות (Minute Walk Test ‏6); מרחק הליכה הנמוך מ-300 מטר וירידה בריווי חמצן הנמדדת באצבע בעזרת מכשיר Oxymeter לפני ואחרי המאמץ מעיד על מעורבות ריאות משמעותית. לבדיקת שטיפת סמפונות אין תרומה משמעותית לאבחנה של ILD, לרוב נעזרים בה בחשד למחלת ריאות אחרת (זיהום וכדומה). ביופסיה פתוחה מריאה איננה חובה בחשד ל-ILD; לרוב ביופסיה מתבצעת לצורכי מחקר או במקרים בהם אבחנה של ILD מוטלת בספק.

מטרת הטיפול ב-ILD היא בלימה של תהליך דלקתי ו-Fibrosis ריאתי, שיפור בתפקודי הנשימה, בתפקוד הכללי, באיכות החיים, ובהישרדות של החולים. בשני RCT,‏ Scleroderma Lung Study‏ 1 ו-2‏ (SLS-2, SLS-1)‏[15][16] דווח על יעילות של Cyclophosphamide ו-Mycophenolate Mofetil בחולים עם ILD על רקע Scleroderma. ב-RCT‏ SENSCIS‏ (Nintedanib for Systemic Sclerosis–Associated Interstitial Lung Disease), (מעקב Tyrosine Kinase ברקמת ריאות) Nintedanib[17] האט משמעותי ירידה בנפחי הריאות (FVC) עד 50 אחוזים בהשוואה ל-Placebo. ב-RCT INBUILD‏ (Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases)‏[18] בקרב חולים עם מחלת ריאות פיברוטית אידיופתית (Interstitial Pulmonary Fibrosis ,IPF) ו-ILD בקבוצה של מחלות CTD כולל Scleroderma, תסמונת Sjogren‏, Dermatomyositis, דלקת מפרקים, טיפול ב-Nintedanib הביא להאטה משמעותית של הידרדרות בערכי FVC במחצית מהחולים. דווח על שיפור במצב הריאות בבדיקות דימות ובתפקודי נשימה בחולים שעברו HSCT במסגרת RCT על טיפול ב-Scleroderma נרחבת. חולי Scleroderma רבים סובלים ממעורבות של הושט על רקע Reflux אשר יכול לגרום לשאיפת תוכן קיבה למערכת נשימה (Aspiration). הומלץ על שימוש במעקבי חומצה מסוג Proton Pump Inhibitors ‏(PPI) למניעת השלכות של Reflux ושאיפות. חיוני להפסיק עישון, לבצע פעילות גופנית ארובית מתונה, התעמלות ושיקום נשימתי במכוני ריאות מוכרים. לחולים עם ILD הומלץ ביצוע חיסון נגד דלקת ריאות Pneumovax-23 ו-13-Prevenar וחיסון נגד שפעת עונתית. בעקבות התפשטות מגפת ה-COVID-19 (נגיף קורונה) לחולים עם ILD הומלץ על חיסון נגד נגיף קורונה. בחולים עם ILD מתקדמת וסימנים של PAH, הומלץ על טיפול תומך בחמצן וטיפול באי ספקת לב. במקרים בהם פגיעה בריאות היא קשה עם מצוקה נשימתית, יש מקום לשקול השתלת ריאה.

סיכום:

ב-Scleroderma מחלת ריאות אינטרסטיציאלית מופיעה בשנים הראשונות מתחילת Scleroderma, בעיקר ב-Scleroderma נרחבת והמצאות נוגדנים SCL-70. התסמינים הקליניים של ILD אינם ספציפיים ויכולים להיות מוסתרים על ידי ביטוים של Scleroderma. ישנה חשיבות רבה לגילוי מוקדם של ILD ולהערכה קלינית מסודר כולל מעקב אחרי שינוים ב-HRCT תפקודי נשימה. טיפול מוקדם עשוי למנוע את התפשטות של Fibrosis בריאות, לשמור על תפקודי הנשימה ולמנוע הידרדרות נשימתית ולבבית. בין הטיפולים המומלצים Cyclophosphamide או Mycophenolate Mofetil בהתחשבות בביטוים אחרים של Scleroderma (עור, מפרקים, שרירים, לב). המקום של טיפולים ביולוגיים ו-HSCT לטיפול ב-ILD בחולי Scleroderma טרם הובהר. טיפול ב-Nintedanib מאט קצב הידרדרות של תפקודי נשימה ומונע התפשטות של Fibrosis בריאות.

יתר לחץ דם ריאתי

יתר לחץ דם ריאתי נחשב לאחד הביטויים הקשים של Scleroderma, עם שיעורי תחלואה ותמותה גבוהים. 15-10 אחוזים מהחולים מפתחים PAH בעל משמעות קלינית. ב-Scleroderma נרחבת PAH לרוב מופיעה משנית ל-ILD מתקדמת; PAH שכיחה יותר ב-Scleroderma מוגבלת בת מהלך ממושך. ביטוים קליניים של PAH אינם ספציפיים: עייפות, מיחושים בבית החזה וקשיי נשימה במאמץ. עם התקדמות המחלה, מופיעים קשיי נשימה במאמצים קלים ואף במנוחה ותחושת עילפון במאמץ. קוצר נשימה במנוחה, איבוד הכרה וסימנים של אי ספיקת לב ימין הם ביטויים מאוחרים של PAH. בבדיקה גופנית סימנים מופיעים בשלב מאוחר כגון קול שני מודגש מעל העורק הריאתי וסימנים של אי ספיקת לב ימין. באקג מופיעים סטייה ימנית של ציר הלב וסימני עומס על חדר ימין. בצילום חזה רואים הרחבת כלי דם בשערי הריאות ומיעוט כלי דם בפריפריה. אקו לב (Echocardiography, Echo) במנוחה היא בדיקה בחירה לגילוי של PAH עם הערכת לחץ בעורקי הריאה בצורה עקיפה. האבחנה של PAH מבוססת על מדידה ישירה של הלחץ בעורק הריאה באמצעות צנתור לב ימין. במהלך הצנתור מודדים באופן ישיר לחץ הדם בעורק הריאתי, בפרוזדור ובחדר ימין; בנוסף מודדים ומפל לחצים בין צד ימין וצד שמאל של הלב (לחץ יתד), תפוקת לב ימין ועוד פרמטרים נוספים. עליה של לחץ ממוצע בעורק הריאה מעל 20 מילימטרים כספית (ממ"כ) במנוחה או 25 ממ"כ במאמץ מוגדרת כ-PAH. בהיעדר לחץ יתד מוגבר (Wedge Pressure גדול מ-15 ממ"כ) העלייה בלחץ הריאתי נקשרת למעורבות הריאות; עליה בלחץ יתד מעל 15 ממ"כ מצביעה על מעורבות של הלב במחלה. במהלך צנתור גם נבדקים השפעת התרופות והעמידות של לב ימין להעמסת נוזלים.

PAH נובע מפגיעה בשכבת האנדותל בנימי דם של הריאה, המלווה בהפרעה באיזון בין החומרים המכווצים את כלי הדם ולחומרים המרחיבים את כלי הדם הריאתיים. בקרב חולי Scleroderma הסובלים מ-PAH נמצאו רמות גבוהות של Endothelin-1, מכווץ כלי הדם החזק ביותר, וחסר של מרחבי כלי דם חזקים כמו Nitric Oxide ו-Prostacyclin. כתוצאה מכך, נימי דם מתכווצים, מתקיים שגשוג תאי שריר החלק בדופן שלהם והדופן נהיה מתעבה עם היצרות ניכרת עד לסגירה מלאה של כלי דם והפרעה זרימת הדם בנימי דם ועורקים של ריאות. כתוצאה מכך הלחץ במערכת עורקי הריאה עולה עד לפגיעה בתפקוד וכישלון של הלב הימני.

ל-PAH מהלך מתקדם עם תוחלת החיים קצרה עד 2.5 שנים מעת האבחון, לכן לגילוי מוקדם של PAH חשיבות עליונה. חולים עם Scleroderma צריכים לעבור הערכה קלינית חוזרת בפרקי זמן מוגדרים, הכוללת הערכה תפקודית לפי New York Heart Association‏ (NYHA), בדיקה גופנית, תפקודי נשימה ואקו לב. בחולים עם PAH בבדיקת תפקודי נשימה ישנה ירידה בממד לחילוף גזים בריאות (DLCO), בבדיקת הליכה 6 דקות ישנה ירידה במרחק הליכה וירידה בריווי חמצן בסיום ההליכה. להערכה של PAH ומצב לבבי משתמשים בסמנים ביולוגיים כגון BNP‏ (Brain natriuretic peptide) ומקבילו NT- pro-BNP‏ (N-Terminal-pro hormone BNP), רמתם עולה ב-PAH ומצוקה לבבית; ישנה התאמה בין רמת BNP\PRO-BNP לחומרת PAH, חומרת אי ספיקת לב והצפי לתגובה לטיפול.

לתרופות לטיפול ב-PAH תכונות של מרחיבים חזקים של כלי דם אך גם יכולת למנוע שגשוג של תאי השריר החלק בדופן של כלי הדם בריאות ובדרך הזו יכולת למנוע היצרות של נימי דם ועורקים בריאות. מקטלגים טיפולים תרופתיים ב-PAH לפי מנגנוני הפעולה:

  1. קבוצת פרוסטציקלינים סינתטיים: Epoprostenol‏ (Flolan) הניתן תוך-ורידית דרך משאבה, Iloprost הניתן תוך ורידית דרך משאבה או בשאיפה, Treprostinil‏ (Remodulin) הניתן תוך ורידית או תת-עורית דרך משאבה או בשאיפה. הוחל שימוש ב-Selexipag‏ (Uptravi)‏‏[19], תרופה פומית הפועלת כ-Agonist של קולטן ל-Prostacyclin ובדרך זו מגבירה את כמות ופעילות הפרוסטציקלינים
  2. תרופות המעכבות את Endothelin-1‏ (Endothelin Receptor Antagonists, ERA)‏; Bosentan ‏(Tracleer), מעכב בלתי סלקטיבי של קולטנים ל-Endothelin-1 (קולטני A ו-B) ו-Ambrisentan ‏(Volibris)‏[20] מעכב בררני של קולטן A ל-Endothelin-1, ו-Maicitentan‏ (Opsumit)‏[21], מעקב דואלי של Endothelin-1
  3. תרופות מעכבות Phosphodiesterase‏ 5‏ (5-PDE) הגורמות ליצירה של Cyclic Guanosine Monophosphate‏ (cGMP) אחד המרחיבים החזקים של כלי הדם הודות לעליה של רמת Nitric Oxide, בהם Sildenafil‏ (Revatio) ו- Tadalafil‏ (Cialis). ‏Riociguat‏ (Adampas)‏[22] הוא ממריץ המסיס Guanylate Cyclase‏ (sGC) המגביר מחזורי Cyclic Guanosine Monophosphate‏ (cGMP) ויצירה של Nitric Oxide


טיפול ב-PAH ניתן בהתאם לתוצאות של צנתור לב ימין ועל פי דרגה תפקודית לפי NYHA. בחולים עם PAH והפרעה תפקודית בדרג קלה (II-I Class NYHA), הטיפול המומלץ כולל שימוש תרופות מסוג ERA, מעכבים PDE-5, Selexipag, Riociguat ושאיפה של Prostacyclin סינתטי. במהלך המעקב החולים עם PAH כולל אקו לב, תפקודי נשימה כולל מבחן הליכה 6 דקות, בדיקות דם לרמת BNP או Pro-BNP; במקרים של חוסר תגובה לטיפול מתבצע צנתור לב ימין חוזר ובהתאם לתוצאות יישקל טיפול מוגבר. מתגבשת המלצה לטפל ב-PAH עם שילובי תרופות עם מנגנוני פעולה שונים במטרה למנוע התקדמות של PAH ולשמר את הדרגה התפקודית והמדדים ההמודינמיים. בחולים עם PAH גבוה והפרעה ניכרת בתפקודית (NYHA Class III-IV), הטיפול המועדף יהיה במתן פרוסטציקלינים סינתטיים לווריד או תת-עור בהזלפה ללא הפסקה בשילוב עם תרופות נוספות. חולים עם כשל לב ימין על רקע PAH מקבלים טיפול תומך בחמצן, משתנים (Spironolactone, Furosemide), תרופות להסדרת קצב הלב ועוד. במצבים של PAH קשה וסמני אי ספיקת לב ימין נשקלת אפשרות של השתלת ריאה.

סיכום:

יתר לחץ דם ריאתי הוא סיבוך קשה של Scleroderma, עם השפעה שלילית על איכות החיים ושיעורי תחלואה ותמותה גבוהים. ערנות של הצוות המטפל עשויה להביא לגילוי מוקדם של PAH על ידי אקו לב. האבחנה של PAH ומעקב מבוססים על תוצאות צנתור לב ימני. הצלחת הטיפול תלויה בחומרת PAH והירידה התפקודית על פי ה-NYHA. מעקב אחרי PAH בקרב חולי Scleroderma כולל הערכה קלינית, תפקודי נשימה, בדיקות מדדים, ואקו לב ודורש שיתופי פעולה בין דיסציפלינות שונות (ראומטולוג, רופא ריאות, קרדיולוג). התחלת טיפול מוקדם ככל האפשר ושילובי תרופות עשויים להביא לשיפור תפקודי, דחייה של הידרדרות, ושיפור של תוחלת החיים[23].

מעורבות מערכת העיכול

מעורבות מערכת העיכול שכיחה מאוד בקרב חולי Scleroderma; יש לה השפעה ניכרת על איכות החיים. השינויים המתרחשים במערכת העיכול נובעים ממנגנוני המחלה: פגיעה בכלי דם קטנים ובחיבור בין העצבים ושריר החלק בדופן של אברי עיכול אשר יוצרים ליקויים קשים בתנועתיות של דרכי העיכול. ההסתמנות הקלינית והטיפול תלויים בחלק של מערכת העיכול אשר נפגע[24].

  • פגיעה בחלל הפה כוללת נסיגה של השפתיים ושל החניכיים, קושי בביצוע היגיינה של הפה (צחצוח שיניים, טיפולי שיניים). 14 אחוזים עד 25 אחוזים מחולי Scleroderma סובלים מיובש קשה בחלל הפה כתוצאה מ-Fibrosis של בלוטות הרוק
  • מעורבות של הוושט (Reflux, פגיעה בהחזר ושטי Gastro Esophageal Reflux Disease, GERD) דווחה בקרב 70–90 אחוזים מהחולים. התלונות העיקריות הן צרבת, הפרעות בליעה (תחילה עם אוכל מוצק, בהמשך גם עם אוכל נוזלי), הרגשת שובע מוקדם, חוסר תיאבון וירידה במשקל. Reflux נובע מחולשה של שרירי הושט, הושט פעור, והתוכן החומצי של הקיבה חוזר אליו באופן חופשי. ה-Reflux גורם לדלקת, כיבים, הצטלקות ברירית הושט, היצרות ושינויים במבנה של הרירית (Barret's Esophagus). פגיעה קשה בוושט תואמת חומרה של מעורבות ריאות (ILD); עקב הגעת תוכן חומצי של קיבה לדרכי נשימה העליונות ואפילו לריאות (Aspiration). מומלץ לבצע הערכה של מצב הושט בתחילת Scleroderma בכלל החולים בהתאם לתלונות החולה והיא כוללת גסטרוסקופיה, מנומטריה (בדיקת לחצים בושט), pH מטריה (בדיקת חומציות בושט), בליעת Barium ובדיקת איזוטופים להתרוקנות הקיבה. להקלת תסמיני Reflux הומלץ להקפיד על צריכת מאכלים שאינם מגבירים את חומציות הקיבה, לאכול מנות קטנות בפרקי זמן קצרים, להימנע משכיבה למשך ארבע שעות לאחר הארוחה ולישון עם ראש מורם. הטיפול התרופתי כולל תרופות PPI במינונים גבוהים. דווח על הטבה של תסמיני Reflux והפרעות בליעה הודות שילוב של PPI ומתן Domperidone ‏(Motilium). דווח על טיפול בעירוי אימונוגלובולינים (IVIG, Immunoglobulins) במקרים של הפרעת בליעה קשה עם סמנים של מעורבות שרירים (Myositis). במקרים קשים של Reflux, עמידים לטיפול תרופתי, ניתן לשקול ניתוח פונדופלסטיה (Fundoplasty)
  • פגיעה בקיבה מתבטאת לרוב בדימומים סמויים מכלי הדם השטחיים של הקיבה (GAVE, ‏Gastric Antral Vascular Ectasia). שכיחות גבוהה יותר של GAVE נמצאה בחולים עם נוגדנים מסוג RNAP-3‏ (RNA polymerase III), שניהם ניבאו הופעת משבר כיליתי. בגסטרוסקופיה רירית הקיבה מקבלת מראה של "אבטיח". הדימומים מהקיבה עלולים לגרום לאנמיה מחוסר ברזל בחומרה שונה, עם תסמינים כמו חולשה ועייפות. בירור אנמיה כולל אנדוסקופיה של דרכי העיכול העליונות (גסטרוסקופיה). הטיפול ב-GAVE כולל צריבה של כלי הדם המדממים בלייזר עם תוספת גז ארגון בעת ביצוע גסטרוסקופיה. טיפול תומך כולל עירויי ברזל; במקרים של אנמיה קשה סימפטומטית ייתכן צורך במתן מוצרי דם.
    מעורבות הקיבה עשויה לכלול גם האטה במעבר תוכן הקיבה למעי. ניתן לאבחן זאת בבליעת בריום או בליעת מזון המסומן באיזוטופ. הטיפול כולל תרופות המשפרות את התנועתיות של הקיבה כגון Metoclopramide ‏(Pramin), Erythromycin ו-Motilium
  • פגיעה במעי עשויה לכלול את המעי הדק, המעי הגס, ואזור ה-Anus ופי הטבעת. מעורבות מעי נובעת מפגיעה בשריר החלק והפרעה בתנועתיות המעי, וצמיחה של חיידקים אנאירוביים בחלל המעי Small Intestinal Bacterial Overgrowth ‏(SIBO)‏[25]. חולים סובלים משלשולים, תפיחות בבטן, תת-ספיגה, ירידה במשקל, חסר ברזל וחסר ויטמין B12. ‏Fibrosis בקטעים שונים של דופן המעי עלולה להוביל לאירועים חוזרים של חסימת מעי, ואף להופעת בועות אוויר בדופן המעי (Intestinalis Pneumatosis). חסימת מעיים ו-Pneumatosis היא מצב חירום רפואי בעל השלכות קשות. אבחנה של מעורבות מעי מבוססת על קליניקה, בדיקת נשיפה (סבילות Lactose ופירוק סוכרים) ובדיקות דימות שונות. יש שכיחות גבוהה של מחלת Celiac בקרב חולי Scleroderma, בעיקר עם מחלת עור מוגבלת והמצאות נוגדנים מסוג ACA; בכל חולה עם Scleroderma עם תסמינים של מעורבות המעי הדק ו/או אנמיה מחוסר ברזל יש צורך לבדוק נוגדנים ל-Gliadin (בדיקות למחלת Celiac). טיפול במעורבות של מעי הדק ו-SIBO כולל מתן סדרות קצרות של אנטיביוטיקה רחבת-טווח או מתן Rifaximin, האנטיביוטיקה שלא נספגת במעי אך פועלת מקומי. לחולים עם הפרעות ספיגה מטפלים עם תוספות ברזל וויטמינים חיוניים (חומצה פולית, ויטמין B12, ויטמין D, ויטמין B1) . דווח על שימוש ממושך בפרוביוטיקה עם שיפור בתסמיני SIBO. הנושא של Microbiota והשתלת צואה במקרים קשים של מעורבות המעי ב-Scleroderma נמצאים בשלבי מחקר וטרם הושגו מסקנות קליניות. במקרים של תת-ספיגה קשה, ירידה מתמדת וקשה במשקל, אירועים של חסימת מעיים או Pneumatosis, יש צורך בהזנה תוך-ורידית (TPN,‏ Total Parenteral Nutrition). מעורבות המעי הגס נוטה להתבטא בעצירות ושלשולים לסירוגין עם הרחבה של חלל החלחולת. בדומה לקיבה, עלולים להופיע במעי הגס טלנגיאקטזיות עם נטייה לדמם ולאנמיה של חסר ברזל. אבחון של מעורבות המעי הגס מבוסס על תוצאות של דימות וקולונוסקופיה. דלדול השרירים באזור פי הטבעת וה-Anus עלול להוביל לאי שליטה בסוגרים בקרב 10 אחוזים מהחולים. במקרים של מעורבות אנו-רקטלי (Anorectal), יש צורך ברקטוסקופיה, על קול (Ultrasound) של האזור האנלי (Anal) ומנומטריה של הסוגר האנלי. הטיפול במעורבות של המעי הגס הוא תסמיני (להקלת תסמינים). הטיפול באי שליטה על הסוגר האנאלי כולל תרגילי פיזיותרפיה, ביופידבק, הכנסת קוצב חיצוני; יעילותם של ניתוחים באזור האנו-רקטלי שרויה במחלוקת. דווח על השפעה טובה של עירוי אימונוגלובולינים (IVIG) בחולים עם מעורבות המעי הדק, המעי הגס ואי שליטה על סוגרים כביטוי לפגיעה בתנועתיות של המעי, בעיקר בשילוב של Scleroderma ופגיעה בשריר[26][27]
  • פגיעה בכבד דווחה בכ-15 אחוזים מהחולים עם Scleroderma מוגבלת בעיקר כשחמת הכבד Primary Biliary Cirrhosis‏ (PBC), צורה של מחלה פיברוטית בדרכי המרה. מהלך המחלה בדרך כלל שפיר וכולל עלייה ברמות אנזימי הכבד הכולסטטיים (Cholestatic) והופעה של נוגדנים למיטוכונדריה (Anti-Mitochondrial Antibodies)

סיכום:

פגיעה במערכת העיכול שכיחה בקרב החולי Scleroderma והיא מערבת חלל הפה, הושט, הקיבה, המעי הדק, מעי הגס ואזור אנו-רקטלי[28]. הפגיעה בהם נובעת מ-Fibrosis ודלדול של שריר החלק בדופן המעי, מה שמוביל להפרעה בתנועתיות של חלקי מערכת העיכול השונים, לרוב כפגיעה משולבת. הביטויים העיקריים כוללים GERD, דמם מרירית הקיבה, שלשולים, עצירות, אי שליטה על סוגרים ותת ספיגה. הטיפול בהפרעות הושט והקיבה מתמקד במעכבי משאבת הפרוטונים ותרופות משפרות תנועתיות של דרכי העיכול; במקרים של GAVE, SIBO, תת-ספיגה, PBC יינתן טיפול בהתאם.

מעורבות כלייתית

מעורבות כליות ב-Scleroderma לרוב מתבטאת כמשבר כיליתי; בחלק מהחולים השורדים משבר כיליתי, יכולה עם הזמן להתפתח אי ספיקת כליות כרונית. משבר כלייתי (SRC‏, Scleroderma Renal Crisis) הוא סיבוך חד וקשה של Scleroderma, הוא מתרחש בכ-15 אחוזים מכלל החולים, בעיקר ב-Scleroderma נרחבת ובשלבים המוקדמים של המחלה (עד 4–5 שנים מתחילת Scleroderma). המשבר הכלייתי עשוי להיות הביטוי הראשון של Scleroderma בכ-20 אחוזים מהחולים. במחקרים תצפיתיים נמצא שטיפול במינונים גבוהים של סטרואידים קדם להופעת של משבר כלייתי. בין גורמים נוספים המזוהים עם משבר כלייתי Scleroderma נרחבת עם מהלך דוהר, דלקת מפרקים וגידים, דלקת בקרום הלב (Pericarditis) ואנמיה; במרבית החולים נמצאים נוגדנים מסוג ANA עם צביעת גרעין מגורגרת (Speckled Pattern); במחצית מהחולים עם משבר כיליתי הודגמו נוגדנים מסוג RNAP-3.

המנגנון של המשבר הכלייתי אינו לגמרי ברור, אך חושבים שהפרעה בתפקוד של אנדותל בנימי דם ועלייה ברמות Endothelin-1 הן הגורמים העיקריים לעיבוי הדופן, להיצרות ולסגירה של כלי הדם הקטנים בכליה. ההפרעה באספקת הדם לכליה מובילה לשגשוג התאים במערכת החוץ-גלומרולרית (Juxtaglomerular Apparatus), ולהפרשה מוגזמת של Renin ו-Angiotensin (מכווצים כלי הדם החזקים ביותר). המאפיינים העיקריים של המשבר הכלייתי כוללים הופעה של יתר לחץ דם מערכתי "חדש" (מעל 150/85 ממ"כ) והפרעה בתפקוד הכלייתי עם ירידה ניכרת במתן שתן ואף הפסקת מתן שתן. הביטויים הקליניים אינם ספציפיים כמו כאבי ראש, הפרעות ראיה ובחילות במקרים קלים והקאות, מצוקה נשימתית, איבוד הכרה ופרכוסים כביטוי לפגיעה במערכת עצבים מרכזית על רקע יתר לחץ דם (Hypertensive Encephalopathy) במקרים קשים. יתר לחץ הדם מערכתי עלול לגרום לצבירת נוזלים ולהתפתחות של בצקות ברגליים, גודש ואף בצקת ריאות, הפרעות קצב, וחולשה קיצונית. בבדיקות המעבדה רואים אנמיה המוליטית (Microangioathic Hemolytic Anemia) עם שברי תאים אדומים בבדיקת ספירת דם, ירידה במספר הטסיות ועלייה ברמות Renin ו-Creatinin. בבדיקת שתן אופייני למצוא חלבון, כדוריות דם אדומות וגלילים מגורענים. ביופסיה כלייתית מתבצעת רק במקרים בהם קיימת אבחנה מבדלת עם מחלות כליה אחרות (Vasculitis או זאבת); לביופסיה של כליה ב-Scleroderma אופייניים סימני Ischemia של גלומרולים, נמק פיברינואידי של העורקים ונימי דם וקרישי דם שנוצרים בנימי דם ועורקים קטנים הצרים.

הטיפול במשבר הכלייתי כולל איזון קפדני של לחץ הדם, כאשר טיפול הבחירה הוא במעכבי ACE‏ ( Angiotensin Converting Enzyme); תוספת של חוסמי תעלות סידן ומעכבי ACE עשויה לסייע באיזון של לחץ דם סיסטמי. למרות הטיפול האינטנסיבי, כ-25 אחוזים מהחולים מפתחים אי ספיקת כליות חמורה ונזקקים לדיאליזה. לעומת זאת, עם הזמן כמחצית מהחולים משקמים את התפקוד הכלייתי ונגמלים מדיאליזה תוך 1–3 שנים. אחרי שנתים-שלוש רק חלק מהחולים נזקקים להשתלת כליה.

סיכום:

משבר כלייתי הוא סיבוך נדיר אך קשה של Scleroderma, הוא צפוי בעיקר בחולים עם Scleroderma נרחבת סוערת, המצאות נוגדנים Speckled pattern ANA וRNAP-3. יש להימנע מטיפול במינונים גבוהים של סטרואידים בחולים עם Scleroderma, בעיקר במקרים של Scleroderma נרחבת דוהרת ובחולים עם נוגדנים RNAP-3. בחולים עם גורמי סיכון למשבר כיליתי יש צורך במעקב קפדני אחר לחצי הדם. הופעת עליה בלחץ הדם הסיסטמי מעלה חשד למשבר כיליתי, בעת הפרעות בתפקודי הכליות ואנמיה המוליטית קובעים אבחנה של משבר כיליתי. טיפול הבחירה במשבר כיליתי הוא במעכבי ACE. חולים עם אי ספיקת כליות חמורה עלולים להזדקק לדיאליזה, אך יש סיכוי לשיקום התפקוד הכלייתי ב-2–3 שנים הבאות.

מעורבות מערכות נוספות

  • תסמונת התעלה הקרפלית (Carpal Tunnel Syndrome ,CTS) היא תסמונת המתבטאת בכאבים ונימול באצבעות 1-2-3 בשעות הלילה. נפיחות בידיים ודלקת בנרתיקי הגידים המכופפים בשורשי כפות הידיים היוצרות לחץ על העצב המדיאני, מה שמוביל למחושים בידיים כולל נימול, עקצוץ וכאבים. האבחנה מתבססת על הסימנים הקליניים, תמונה אופיינית בבדיקה על קולית (Ultrasound) ובדיקה של הולכה עצבית (Electromyography ,EMG). הטיפול ב-CTS הוא מתן תרופות נוגדות דלקת כולל הזרקה מקומית של סטרואידים בשילוב עם פיזיותרפיה וריפוי בעיסוק. טיפול ניתוחי שמור למקרים של כישלון הטיפול התרופתי. הופעת סימנים של CTS בשתי ידיים יחד עם תסמונת Raynaud מעלים חשד למחלת רקמות חיבור כולל Scleroderma
  • נוירלגיה טריגמינלית (Trigeminal Neuralgia) נובעת מ-Ischemia של העצב הטריגמינלי ובאה לידי ביטוי ככאב חזק בלחיים ובלסתות, לרוב, דו צדדי (פיזור של העצב הטריגמינלי)
  • הפרעת שמיעה (ירידה בשמיעה וחרשות) הוא סיבוך נדיר של Scleroderma אשר מתפתח בעקבות Ischemia של עצב השמיעה ושינוים פיברוטיים באוזן התיכונה
  • תסמונת יובש (Sicca syndrome) מתבטאת ביובש קשה בעיניים, בפה ובריריות. יובש זה נובע מ-Fibrosis של בלוטות הרוק והדמע
  • הפרעה בתפקוד המיני בגברים נגרמת על ידי Ischemia ו-Fibrosis של גופים קוורנוטיים (Cavernous) באיבר המין של וגורמת לליקוי בזקפה. נשים מתלוננות על קושי בפעילות מינית בשל יובש בדרכי המין. כאבים והגבלות תנועה במערכת המוסקולוסקלטלית, שינוים חיצוניים, עייפות וירידה בחשק המיני אופייניים לשני מינים
  • הפרעות במתן שתן כמו דחיפות או הפרעות בהתרוקנות של שלפוחית השתן תוארה בחולי Scleroderma; הן נובעות משינוים פיברוטיים בשלפוחית השתן עם קיבולת ירודה והפרעות בהתכווצות של השלפוחית
  • הפרעות במצב הרוח שכיחות בקרב חולי Scleroderma בצורת חרדה, הפרעות שינה ודיכאון. בין הגורמים להפרעות נפשיות חולים מציינים כאב כרוני, הגבלה תפקודית, צורך בבדיקות מרובות, ביקורים תדירים במוסדות רפואיות, שימוש כרוני בתרופות, שינוי במראה החיצוני, הפרעות בתפקוד המיני, שינוי בתנאי העבודה ותגובה של בני משפחה וחברים. תמיכה של צוות המטפלים כולל שיחות עם פסיכולוג, תמיכה של בני משפחה וסביבה יכולים לעזור; במקרים קשים יותר יש צורך בטיפול תרופתי

אבחנה

האבחנה של Scleroderma מבוססת על ההסתמנות הקלינית בהתאם לקריטריונים לסיווג של 2013 אשר פתחו על ידי ארגונים ראומטולוגיים של אמריקה ואירופה (ACR/EULAR‏, American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism)‏[29]. לפי קריטריונים החדשים קיימים שמונה סעיפים של תופעות עם ניקוד משתנה. לפי כך אבחנה של Scleroderma מבוססת על צבירת 9 נקודות כאמור מעורבות נרחבת של העור נותנת ישר 9 נקודות; במקרים של מחלת עור מוגבלת משתמשים בסכום הכולל עם ניקוד לפי כל סעיף באופן פרטני (לפי טבלת ניקוד) שכוללים מעורבות עור, מעורבות כל דם, מעורבות ריאות ויתר לחץ דם ריאתי והמצאות של נוגדנים ספציפיים (ATA, ACA, RNAP-3)‏[30].

אבחנה מבדלת של Scleroderma סיסטמית

  • בשלבים המוקדמים קשה להבדיל Scleroderma ממחלות אוטואימוניות אחרות; במהלך מעקב עם התבטאות ברורה יותר קלינית ומידה על נוגדנים אופייניים האבחנה של Scleroderma תהיה מבוססת ומוצקה
  • בניגוד ל-Scleroderma סיסטמית עם מעורבות עור ואיברים פנימיים קיימת צורה של Scleroderma "ממוקמת", Localized Scleroderma שבה מופיעים נגעים עוריים של עיבוי עור ושינוי צבע העור במקומות שונים. בביופסיית עור מהנגעים נמצאים אותם שינוים כמו בביופסיה של עור ב-Scleroderma סיסטמית: עיבוי עור, ריבוי תאי דלקת ושקיעה של סיבי Collagen. בניגוד ל-Scleroderma סיסטמית, ב-Scleroderma ממוקמת אין תסמונת Raynaud, אין מעורבות של איברים פנימיים ואין נוגדנים עצמיים. התופעה של Scleroderma ממוקמת שכיחה בקרב ילדים ומתבגרים, ומופיעה במבוגרים רק במקרים נדירים. לקבוצה זו שייכת Morphea, המתבטאת ברבדים סגלגלים או מעוגלים של עור מעובה עם שינויי צבע עור, ו-Linear Scleroderma, צורה קווית העשויה להופיע באזור הפנים ונקראת "de Sabre Coup" או לאורך הגפה. אם נגעים של מורפיאה גדולים או רבים או במקרים של Scleroderma ליניארית המערבות תת-עור, אזורי מפרקים, ניתן טיפול בעירוי סטרואידים (SoluMedrol) במינון גבוה, תרופות מדכאות חיסון, פוטותרפיה, פיזיותרפיה, וריפוי בעיסוק
  • קיימים מספר מצבים דמוי-Scleroderma. בהם:
    • Bushke Scleroderma מתבטאת בעיבוי עורי המזכיר את זה של Scleroderma, אך לחולים אין תסמונת Raynaud, אין נוגדנים אופייניים ל-Scleroderma ולרוב העור באצבעות הידיים שמור. השינויים בביופסיה ב Bushke Scleroderma שונים וכוללים שקיעת מוצין ולא Collagen
    • Eosinophilic fasciitis מתאפיינת בעיבוי עורי המלווה במעורבות של מעטפת השרירים. החולים סובלים מכאבי פרקים ועיבוי עורי באמות, כפות הידיים והשוקיים המלווים בהגבלה ניכרת בתנועה. בבדיקות דם נמצא מספר גבוה של אאוזינופילים. בביופסיה של מעטפת השריר ניתן לראות ריבוי תאי דלקת ואאוזינופילים.

מעקב וטיפול ב-Scleroderma סיסטמית

חולים ב-Scleroderma סיסטמית זקוקים למעקב קפדני הכולל בדיקות עור תכופות וניטור של המערכות החיוניות כולל מדידת לחץ דם סיסטמי, מעקב אחרי משקל, הערכת עור לפי מדד Rodnan, בדיקות דם ושתן תכופות, מעקב אחרי המצב הנשימתי והלבבי על ידי אקג, אקו לב, תפקודי נשימה, HRCT חזה ועוד.

אין טיפול כוללני למחלת Scleroderma סיסטמית, מטפלים בחולי Scleroderma לפי התסמינים של המערכות המעורבות עם דגש על גילוי מוקדם וטיפול מוקדם במטרה לשפר את מצב החולים ולמנוע נזקים עתידיים. גישה לחולים עם מעורבות עור נרחבת או מוגבלת, לחולים עם מחלה "צעירה" (7-5 שנים) ומחלה בת שנים רבות איננה זהה. לאור הנדירות של המחלה וביטויים המגוונים, הומלץ על ריכוז של חולים במרכזים עם צוותים רב מקצועים, בעלי ניסיון בטיפול ב-Scleroderma.

פרוגנוזה

פרוגנוזה במחלת Scleroderma תלויה בהרבה גורמים. לחולים עם מעורבות עור מפושטת, חולים ממין זכר או גיל מבוגר, חולים עם מעורבות ריאות, יתר לחץ דם ריאתי, מעורבות של הלב או הכליות מחלה קשה יותר ותוחלת החיים ירודה בהשוואה לאוכלוסייה כללית.

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Denton CP, Khanna D. Systemic sclerosis. Lancet. 2017 Oct 7;390(10103):1685-1699. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30933-9. 2.
  2. ↑ Khanna D, Tashkin DP, Denton CP, et al. Etiology, Risk Factors, and Biomarkers in Systemic Sclerosis with Interstitial Lung Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Mar 15;201(6):650-660.
  3. ↑ Pope JE, Bellamy N, Seibold JR, et al. A randomized, controlled trial of methotrexate versus placebo in early diffuse scleroderma. Arthritis Rheum. 2001 Jun;44(6):1351-8.
  4. ↑ Volkmann ER, Tashkin DP, LeClair H, et al. Treatment With Mycophenolate and Cyclophosphamide Leads to Clinically Meaningful Improvements in Patient-Reported Outcomes in Scleroderma Lung Disease: Results of Scleroderma Lung Study II. ACR Open Rheumatol. 2020 Jun;2(6):362-370.
  5. ↑ Khanna D, Denton CP, Lin CJF, et al. Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in systemic sclerosis: results from the open-label period of a phase II randomised controlled trial (faSScinate). Ann Rheum Dis. 2018 Feb;77(2):212-220.
  6. ↑ Khanna D, Lin CJF, Furst DE, et al; focuSSced investigators. Tocilizumab in systemic sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2020 Oct;8(10):963-974.
  7. ↑ Khanna D, Allanore Y, Denton CP, et al. Riociguat in patients with early diffuse cutaneous systemic sclerosis (RISE-SSc): randomised, double-blind, placebo-controlled multicentre trial. Ann Rheum Dis. 2020 May;79(5):618-625.
  8. ↑ Spiera R, Hummers L, Chung L, et al. Safety and Efficacy of Lenabasum in a Phase II, Randomized, Placebo-Controlled Trial in Adults With Systemic Sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2020 Aug;72(8):1350-1360.
  9. ↑ Tang R, Yu J, Shi Y, et al. Safety and efficacy of Rituximab in systemic sclerosis: A systematic review and meta-analysis. Int Immunopharmacol. 2020 Jun;83:106389.
  10. ↑ Allanore Y, Wung P, Soubrane C, et alP; Investigators. A randomised, double-blind, placebo-controlled, 24-week, phase II, proof-of-concept study of romilkimab (SAR156597) in early diffuse cutaneous systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2020 Dec;79(12):1600-1607.
  11. ↑ van Laar JM, Farge D, Sont JK, et al; EBMT/EULAR Scleroderma Study Group. Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: a randomized clinical trial. JAMA. 2014 Jun 25;311(24):2490-8.
  12. ↑ Sullivan KM, Goldmuntz EA, Keyes-Elstein L, et al; SCOT Study Investigators. Myeloablative Autologous Stem-Cell Transplantation for Severe Scleroderma. N Engl J Med. 2018 Jan 4;378(1):35-47.
  13. ↑ Minier T, Guiducci S, Bellando-Randone S, et al; EUSTAR co-workers; EUSTAR co-workers. Preliminary analysis of the very early diagnosis of systemic sclerosis (VEDOSS) EUSTAR multicentre study: evidence for puffy fingers as a pivotal sign for suspicion of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2014 Dec;73(12):2087-93.
  14. ↑ Matucci-Cerinic M, Denton CP, Furst DE, Mayes MD, Hsu VM, Carpentier P, Wigley FM, Black CM, Fessler BJ, Merkel PA, Pope JE, Sweiss NJ, Doyle MK, Hellmich B,Medsger TA Jr, Morganti A, Kramer F, Korn JH, Seibold JR. Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from the RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2011 Jan;70(1):32-8.
  15. ↑ Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, et al; Scleroderma Lung Study Research Group. Effects of 1-year treatment with cyclophosphamide on outcomes at 2 years in scleroderma lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Nov 15;176(10):1026-34.
  16. ↑ Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, et al; Sclerodema Lung Study II Investigators. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): a randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med. 2016 Sep;4(9):708-719.
  17. ↑ Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al; SENSCIS Trial Investigators. Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. N Engl J Med. 2019 Jun 27;380(26):2518-2528.
  18. ↑ Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, et al; INBUILD Trial Investigators. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. N Engl J Med. 2019 Oct 31;381(18):1718-1727.
  19. ↑ Gaine S, Chin K, Coghlan G, Channick R, et al. Selexipag for the treatment of connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2017 Aug 17;50(2):1602493.
  20. ↑ Pan Z, Marra AM, Benjamin N, et al. Early treatment with ambrisentan of mildly elevated mean pulmonary arterial pressure associated with systemic sclerosis: a randomized, controlled, double-blind, parallel group study (EDITA study). Arthritis Res Ther. 2019 Oct 26;21(1):217.
  21. ↑ Galiè N, Jansa P, Pulido T, et al. SERAPHIN haemodynamic substudy: the effect of the dual endothelin receptor antagonist macitentan on haemodynamic parameters and NT-proBNP levels and their association with disease progression in patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2017 Apr 14;38(15):1147-1155.
  22. ↑ Humbert M, Coghlan JG, Ghofrani HA, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease: results from PATENT-1 and PATENT-2. Ann Rheum Dis. 2017 Feb;76(2):422-426.
  23. ↑ Young A, Nagaraja V, Basilious M, et al. Update of screening and diagnostic modalities for connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension. Semin Arthritis Rheum. 2019 Jun;48(6):1059-1067.
  24. ↑ Braun-Moscovici Y, Brun R, Braun M. Systemic Sclerosis and the Gastrointestinal Tract-Clinical Approach. Rambam Maimonides Med J. 2016;7(4):e0031.
  25. ↑ Pittman N, Rawn SM, Wang M, et al. Treatment of small intestinal bacterial overgrowth in systemic sclerosis: a systematic review. Rheumatology (Oxford). 2018 Oct 1;57(10):1802-1811.
  26. ↑ Raja J, Nihtyanova SI, Murray CD, et al. Sustained benefit from intravenous immunoglobulin therapy for gastrointestinal involvement in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2016 Jan;55(1):115-9.
  27. ↑ Sanges S, Rivière S, Mekinian A, et al. Intravenous immunoglobulins in systemic sclerosis: Data from a French nationwide cohort of 46 patients and review of the literature. Autoimmun Rev. 2017 Apr;16(4):377-384.
  28. ↑ Gyger G, Baron M. Systemic Sclerosis: Gastrointestinal Disease and Its Management. Rheum Dis Clin North Am. 2015 Aug;41(3):459-73.
  29. ↑ van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2013 Nov;65(11):2737-47.
  30. ↑ Kowal-Bielecka O, Fransen J, Avouac J, et al; EUSTAR Coauthors. Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2017 Aug;76(8):1327-1339.



המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופסור אלכסנדרה בלביר, מנהלת היחידה לראומטולוגיה, המרכז הרפואי רמב"ם, האיגוד הישראלי לראומטולוגיה


עמוד זה מפורסם תחת רישיון CC-BY-SA-3.0, בניגוד לשאר התכנים בוויקירפואה המפורסמים תחת רישיון אחר.