כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "נויטרופניה - Neutropenia"
| (6 גרסאות ביניים של 3 משתמשים אינן מוצגות) | |||
| שורה 8: | שורה 8: | ||
|ICD-9={{ICD9|288.0}} | |ICD-9={{ICD9|288.0}} | ||
|MeSH={{MeSH|D009503}} | |MeSH={{MeSH|D009503}} | ||
| − | |יוצר הערך= | + | |יוצר הערך=מערכת ויקירפואה |
|אחראי הערך= | |אחראי הערך= | ||
}} | }} | ||
| − | {{ | + | {{הרחבה|נויטרופניה}} |
| − | + | '''נויטרופניה''' מוגדרת כירידה בספירת הנויטרופילים מתחת ל-1.8x10<sup>9</sup> לליטר. נויטרופניה מהווה, לרוב, את הבעיה הקשה ביותר ב[[דיכוי מח העצם]]. | |
| − | '''נויטרופניה''' מוגדרת כירידה בספירת הנויטרופילים מתחת ל-1.8x10<sup>9</sup> לליטר. נויטרופניה מהווה, לרוב, את הבעיה הקשה ביותר ב[[דיכוי מח העצם]]. | ||
אחד הגורמים העיקריים המגבילים את הטיפול בחולה האונקולוגי היא הנויטרופניה הנגרמת בעקבות ה[[כמותרפיה]]. | אחד הגורמים העיקריים המגבילים את הטיפול בחולה האונקולוגי היא הנויטרופניה הנגרמת בעקבות ה[[כמותרפיה]]. | ||
| − | נויטרופניה עשויה להוביל ל[[חום נויטרופני]] ([[Febrile neutropenia]]) או לזיהומים כתוצאה מהמחסור בנויטרופילים, דבר העלול אף לסכן את חיי החולים. מצב זה גורם לצורך באשפוזים ושימוש באנטיביוטיקה, וטומן בחובו את הסיכון לפגיעה עתידית ביעילות הטיפול בשל עיכובו או מתן מינונים מופחתים. השלכה חמורה יותר של חום נויטרופני | + | נויטרופניה עשויה להוביל ל[[חום נויטרופני]] ([[Febrile neutropenia]]) או לזיהומים כתוצאה מהמחסור בנויטרופילים, דבר העלול אף לסכן את חיי החולים. מצב זה גורם לצורך באשפוזים ושימוש באנטיביוטיקה, וטומן בחובו את הסיכון לפגיעה עתידית ביעילות הטיפול בשל עיכובו או מתן מינונים מופחתים. השלכה חמורה יותר של חום נויטרופני היא הגברת הסיכון לתמותה. |
== אפידמיולוגיה == | == אפידמיולוגיה == | ||
| − | |||
נויטרופניה היא תופעת הלוואי העיקרית המגבילה כמותרפיה. | נויטרופניה היא תופעת הלוואי העיקרית המגבילה כמותרפיה. | ||
== אטיולוגיה == | == אטיולוגיה == | ||
| − | + | הטיפולים הניתנים באונקולוגיה כוללים בין היתר כמותרפיה, אשר מיועדת לפגוע בתאים הנמצאים בשלבים שונים של חלוקה. מאחר שהתאים הסרטניים מתחלקים במהירות רבה יותר מתאים בריאים בגוף, הם רגישים יותר לכמותרפיה ונפגעים בצורה משמעותית יותר. | |
| − | הטיפולים הניתנים | ||
עם זאת, קיימים בגוף תאים בריאים המתחלקים במהירות גבוהה: תאים במערכת העיכול, זקיקי השיער ותאים במערכת הדם. מסיבה זו, תאים אלו רגישים מאד לכמותרפיה ולנזקיה. נזקים אלו מהווים את תופעות הלוואי של הכמותרפיה ומוגדרים כטוקסיות הטיפול. | עם זאת, קיימים בגוף תאים בריאים המתחלקים במהירות גבוהה: תאים במערכת העיכול, זקיקי השיער ותאים במערכת הדם. מסיבה זו, תאים אלו רגישים מאד לכמותרפיה ולנזקיה. נזקים אלו מהווים את תופעות הלוואי של הכמותרפיה ומוגדרים כטוקסיות הטיפול. | ||
== קליניקה == | == קליניקה == | ||
| − | |||
נויטרופניה מהווה סיכון עבור החולה האונקולוגי בשני אופנים: | נויטרופניה מהווה סיכון עבור החולה האונקולוגי בשני אופנים: | ||
* הסיכון ללקות בזיהום עולה ביחס ישר למשך וחומרת הנויטרופניה. במצב של נויטרופניה יכולת ההתמודדות החיסונית של הגוף נפגעת באופן משמעותי, והגוף חשוף לזיהומים שעשויים אף להוות סכנת חיים עבור החולה. | * הסיכון ללקות בזיהום עולה ביחס ישר למשך וחומרת הנויטרופניה. במצב של נויטרופניה יכולת ההתמודדות החיסונית של הגוף נפגעת באופן משמעותי, והגוף חשוף לזיהומים שעשויים אף להוות סכנת חיים עבור החולה. | ||
| שורה 36: | שורה 32: | ||
===גורמי סיכון לפיתוח חום נויטרופני=== | ===גורמי סיכון לפיתוח חום נויטרופני=== | ||
| − | |||
* גיל מעל 65 | * גיל מעל 65 | ||
| − | * מצב | + | * מצב תפקודי ירוד |
* חום ניוטרופני בעבר | * חום ניוטרופני בעבר | ||
| − | * [[טיפול קרינתי]] | + | * [[טיפול קרינתי]] לאזור נרחב בעבר |
* נויטרופניה | * נויטרופניה | ||
* [[אנמיה]] | * [[אנמיה]] | ||
| שורה 47: | שורה 42: | ||
* פצעים פתוחים | * פצעים פתוחים | ||
* מחלות רקע: | * מחלות רקע: | ||
| − | ** [[מחלות כלי דם כליליים]] | + | ** [[מחלות כלי דם כליליים]] |
| − | ** תפקוד כלייתי ירוד | + | ** תפקוד כלייתי ירוד |
** הפרעה בתפקודי כבד | ** הפרעה בתפקודי כבד | ||
** [[סוכרת]] | ** [[סוכרת]] | ||
== אבחנה == | == אבחנה == | ||
| − | |||
נויטרופניה מוגדרת כירידה בספירת הנויטרופילים מתחת ל-1.8x10<sup>9</sup> לליטר. כאשר הספירה יורדת מתחת ל-0.5x10<sup>9</sup> לליטר זהו מצב של נויטרופניה מסכנת חיים. | נויטרופניה מוגדרת כירידה בספירת הנויטרופילים מתחת ל-1.8x10<sup>9</sup> לליטר. כאשר הספירה יורדת מתחת ל-0.5x10<sup>9</sup> לליטר זהו מצב של נויטרופניה מסכנת חיים. | ||
| שורה 62: | שורה 56: | ||
בגוף ישנו חלבון טבעי הקרוי G-CSF{{כ}} (Granulocyte colony-stimulating factor), הפועל כהורמון צמיחה אשר תפקידו לשפעל תאי אב המצויים במח העצם לשגשוג והתמיינות על מנת ליצור נויטרופילים חדשים הנחוצים לגוף לצורך הגנתו ולהתמודדות עם זיהומים. | בגוף ישנו חלבון טבעי הקרוי G-CSF{{כ}} (Granulocyte colony-stimulating factor), הפועל כהורמון צמיחה אשר תפקידו לשפעל תאי אב המצויים במח העצם לשגשוג והתמיינות על מנת ליצור נויטרופילים חדשים הנחוצים לגוף לצורך הגנתו ולהתמודדות עם זיהומים. | ||
| − | תפקיד נוסף של G-CSF הוא שיפור פעילותו של הנויטרופיל הבוגר. | + | תפקיד נוסף של G-CSF הוא שיפור פעילותו של הנויטרופיל הבוגר. |
| − | טיפול תרופתי תומך, הניתן על מנת למנוע את סיבוכי הכמותרפיה, הוא על ידי G-CSF רקומביננטי, | + | טיפול תרופתי תומך, הניתן על מנת למנוע את סיבוכי הכמותרפיה, הוא על ידי G-CSF רקומביננטי, כדוגמת [[Filgrastim]] או [[Neulastim]]{{כ}} (Pegfilgrastim) המיוצר בשיטה מתקדמת של הנדסה גנטית. |
===הנחיות למתן G-CSF=== | ===הנחיות למתן G-CSF=== | ||
| − | |||
ההנחיות למתן G-CSF נקבעו על ידי האיגודים האמריקאים והאירופים, ה-ASCO{{כ}} (American society of clinical oncology) וה-{{כ}}NCCN{{כ}} (National comprehensive cancer network), וה-EORTC{{כ}} ( European organisation for research and treatment of cancer). מטרת ההנחיות להקל על תהליך קבלת ההחלטות של הרופא המטפל ולשפר את איכות הטיפול בחולה, תוך קביעת כללי טיפול אחידים המבוססים על מידע קליני. | ההנחיות למתן G-CSF נקבעו על ידי האיגודים האמריקאים והאירופים, ה-ASCO{{כ}} (American society of clinical oncology) וה-{{כ}}NCCN{{כ}} (National comprehensive cancer network), וה-EORTC{{כ}} ( European organisation for research and treatment of cancer). מטרת ההנחיות להקל על תהליך קבלת ההחלטות של הרופא המטפל ולשפר את איכות הטיפול בחולה, תוך קביעת כללי טיפול אחידים המבוססים על מידע קליני. | ||
ההתוויות לטיפול בנויטרופניה: | ההתוויות לטיפול בנויטרופניה: | ||
| − | * מניעה ראשונית - מתן G-CSF כבר במחזור הכמותרפיה הראשון. ההנחיות העדכניות ממליצות על מתן טיפול מניעתי זה בכל מקרה בו הסיכון לפתח חום נויטרופני | + | * מניעה ראשונית - מתן G-CSF כבר במחזור הכמותרפיה הראשון. ההנחיות העדכניות ממליצות על מתן טיפול מניעתי זה בכל מקרה בו הסיכון לפתח חום נויטרופני הוא 20% או יותר, תוך התחשבות בפרוטוקול הכמותרפיה הניתן למטופל יחד עם מגוון רחב של גורמים נוספים הקשורים במצבו הכללי ובתחלואה נוספת ממנה הוא סובל, כמתואר באלגוריתם הבא: |
[[קובץ:נויטרופניה2.jpg|מרכז|ממוזער|470px|אלגוריתם טיפולי למניעה ראשונית של נויטרופניה לאחר כמותרפיה]] | [[קובץ:נויטרופניה2.jpg|מרכז|ממוזער|470px|אלגוריתם טיפולי למניעה ראשונית של נויטרופניה לאחר כמותרפיה]] | ||
(*) הסיכון לחום נויטרופני או לאירוע נויטרופני שימנע המשך טיפול כמותרפי כמתוכנן | (*) הסיכון לחום נויטרופני או לאירוע נויטרופני שימנע המשך טיפול כמותרפי כמתוכנן | ||
| − | |||
* מניעה שניונית - כאשר החולה פיתח חום נויטרופני או סבל מנויטרופניה ממושכת במחזור הכמותרפיה הקודם בו לא ניתן G-CSF למניעה ראשונית, וכאשר הורדת מינון הכמותרפיה עשויה להפחית מיעילות הטיפול ולפגוע בתוצאותיו. | * מניעה שניונית - כאשר החולה פיתח חום נויטרופני או סבל מנויטרופניה ממושכת במחזור הכמותרפיה הקודם בו לא ניתן G-CSF למניעה ראשונית, וכאשר הורדת מינון הכמותרפיה עשויה להפחית מיעילות הטיפול ולפגוע בתוצאותיו. | ||
* טיפול בנויטרופניה - מתן G-CSF לנויטרופניה אינו מומלץ באופן שגרתי, אך יש לשקול טיפול בו בחולים שפיתחו חום נויטרופני ובעלי פרוגנוזה קשה, או בחולים המצויים בסיכון גבוה לסיבוכים כתוצאה מזיהום, למשל חולים הסובלים מאחד הבאים: | * טיפול בנויטרופניה - מתן G-CSF לנויטרופניה אינו מומלץ באופן שגרתי, אך יש לשקול טיפול בו בחולים שפיתחו חום נויטרופני ובעלי פרוגנוזה קשה, או בחולים המצויים בסיכון גבוה לסיבוכים כתוצאה מזיהום, למשל חולים הסובלים מאחד הבאים: | ||
| שורה 86: | שורה 78: | ||
===Filgrastim=== | ===Filgrastim=== | ||
| + | בדומה לחלבון הטבעי, [[Filgrastim]] היא G-CSF המעלה את כמות הנויטרופילים ובכך מפחית את הסיכון לזיהומים ומאפשר את קבלת הכמותרפיה הבאה במינון ובמועד הדרושים להצלחת הטיפול. | ||
| − | + | Filgrastim ניתנת במספר זריקות יומיות בכל מחזור כמותרפי על פי החלטת הרופא ומשמש בעיקר בטיפולים קצרים (פחות מ-14 יום למחזור) ואשר בהם לא ניתן לתת [[t:ניולסטים - Neulastim|Neulastim]] או באינדיקציות אחרות כגון [[השתלות]], נויטרופניה כרונית וכו'. | |
| − | |||
| − | Filgrastim ניתנת במספר זריקות יומיות בכל מחזור כמותרפי על פי החלטת הרופא ומשמש בעיקר בטיפולים קצרים (פחות מ-14 יום למחזור) ואשר בהם לא ניתן לתת Neulastim או באינדיקציות אחרות כגון [[השתלות]], נויטרופניה כרונית וכו'. | ||
===Neulastim=== | ===Neulastim=== | ||
| − | |||
====מנגנון הפעולה==== | ====מנגנון הפעולה==== | ||
| + | Neulastim ייחודית בכך שניתנת בזריקה אחת בלבד בכל מחזור כמותרפיה. תכונה זו מתאפשרת בשל זמן מחצית חייו הארוך, המתקבל בעקבות תוספת פוליאתילן גליקול (Polyethylene glycol) למולקולת [[t:Filgrastim|Filgrastim]] המקורית. | ||
| − | + | ל-Neulastim מנגנון ייחודי המאפשר לתרופה להתאים את עצמה במדויק לכל מטופל, מאחר שהתרופה מתפנה מהדם על ידי הנויטרופילים עצמם. | |
| − | |||
| − | ל-Neulastim מנגנון ייחודי המאפשר לתרופה להתאים את עצמה במדויק לכל מטופל, מאחר | ||
| − | כל עוד ספירת הנויטרופילים נמוכה - רמת Neulastim נשארת גבוהה בדם. בעקבות פעילות התרופה כמות הנויטרופילים עולה, והם אלו המפנים את ה-Neulastim מהגוף. הגרף הבא מתאר את פינוי ה-Neulastim וירידת רמתה בדם, במקביל לעלייה החלה בכמות הניוטרופילים: | + | כל עוד ספירת הנויטרופילים נמוכה - רמת [[t:ניולסטים - Neulastim|Neulastim]] נשארת גבוהה בדם. בעקבות פעילות התרופה כמות הנויטרופילים עולה, והם אלו המפנים את ה-Neulastim מהגוף. הגרף הבא מתאר את פינוי ה-Neulastim וירידת רמתה בדם, במקביל לעלייה החלה בכמות הניוטרופילים: |
[[קובץ:נויטרופניה3.jpg|מרכז|ממוזער|470px]] | [[קובץ:נויטרופניה3.jpg|מרכז|ממוזער|470px]] | ||
====יעילות==== | ====יעילות==== | ||
| + | מחקר רב מרכזי רנדומלי כפול סמיות שנועד לקבוע האם מתן זריקה תת-עורית אחת של [[t:ניולסטים - Neulastim|Neulastim]] {{כ}}(100 מיקרוגרם לק"ג) היא בטוחה ויעילה כמו מתן יומי של [[t:Filgrastim|Filgrastim]] {{כ}}(5 מיקרוגרם לק"ג ליום) לצורך הפחתת נויטרופניה בחולות סרטן שד שקיבלו 4 מחזורים של כמותרפיה המדכאת מח עצם (4). | ||
| − | + | הטיפול ניתן ל-310 חולות שקיבלו [[Docetaxel]]{{כ}} (75 מ"ג למ<sup>2</sup>) ו-[[Doxorubicin]]{{כ}} (60 מ"ג למ<sup>2</sup>) ביום 1 של כל מחזור למשך ארבעה מחזורים. החולות חולקו באופן אקראי: 154 חולות קיבלו [[t:ניולסטים - Neulastim|Neulastim]] ביום 2 של מחזור הטיפול (100 מיקרוגרם לק"ג) בהזרקה תת-עורית אחת לכל מחזור כמותרפיה, ו- 156 חולות קיבלו מתן יומי של זריקות [[t:Filgrastim|Filgrastim]] תת-עוריות (5 מיקרוגרם לק"ג ליום). נבדקו רמות הניוטרופילים ( ANC - Absolute neutrophil count), משך נויטרופניה בדרגה 4, ומאפייני בטיחות. | |
| − | |||
| − | הטיפול ניתן ל-310 חולות שקיבלו [[Docetaxel]]{{כ}} (75 מ"ג למ<sup>2</sup>) ו-[[Doxorubicin]]{{כ}} (60 מ"ג למ<sup>2</sup>) ביום 1 של כל מחזור למשך ארבעה מחזורים. החולות חולקו באופן אקראי: 154 חולות קיבלו Neulastim ביום 2 של מחזור הטיפול (100 מיקרוגרם לק"ג) בהזרקה תת עורית אחת לכל מחזור כמותרפיה, ו- 156 חולות קיבלו מתן יומי של זריקות Filgrastim תת עוריות (5 מיקרוגרם | ||
| − | תוצאות המחקר הראו כי מתן מנה אחת של Neulastim לכל מחזור טיפול היה דומה למתן יומי של זריקות Filgrastim תת עורי בכל מדדי היעילות, לרבות משך הזמן של נויטרופניה חמורה ועומק השפל (Nadir) בכל מחזור. אירועי חום נויטרופני התרחשו בתדירות נמוכה יותר בחולים שקיבלו Neulastim. | + | תוצאות המחקר הראו כי מתן מנה אחת של [[t:ניולסטים - Neulastim|Neulastim]] לכל מחזור טיפול היה דומה למתן יומי של זריקות [[t:Filgrastim|Filgrastim]] תת-עורי בכל מדדי היעילות, לרבות משך הזמן של נויטרופניה חמורה ועומק השפל (Nadir) בכל מחזור. אירועי חום נויטרופני התרחשו בתדירות נמוכה יותר בחולים שקיבלו Neulastim. |
| − | ההבדל במשך הנויטרופניה החמורה בין Neulastim ל-Filgrastim היה פחות מיום אחד. Neulastim | + | ההבדל במשך הנויטרופניה החמורה בין [[t:ניולסטים - Neulastim|Neulastim]] ל-Filgrastim היה פחות מיום אחד. Neulastim הייתה בטוחה, נסבלת היטב, ודומה ל-Filgrastim. פרופיל הבטיחות של שתי התרופות היה דומה. זריקה אחת של Neulastim {{כ}}(100 מיקרוגם לק"ג) בכל מחזור טיפול הייתה בטוחה ויעילה כמו זריקות יומיות של [[t:Filgrastim|Filgrastim]] {{כ}}(5 מיקרוגרם לק"ג ליום) בהפחתת נויטרופניה וסיבוכיה אצל חולים שקיבלו ארבעה מחזורים של כמותרפיה. |
| − | מחקר נוסף נערך על מנת להעריך את היעילות של מנה בודדת של 6 מ"ג Neulastim בכל מחזור של טיפול כמותרפי, לעומת מתן יומי של Filgrastim {{כ}}(5). {{כ}}157 חולים חולקו באופן אקראי לקבל זריקה חד פעמית של Neulastim {{כ}}(6 | + | מחקר נוסף נערך על מנת להעריך את היעילות של מנה בודדת של 6 מ"ג [[t:ניולסטים - Neulastim|Neulastim]] בכל מחזור של טיפול כמותרפי, לעומת מתן יומי של [[t:Filgrastim|Filgrastim]] {{כ}}(5). {{כ}}157 חולים חולקו באופן אקראי לקבל זריקה חד פעמית של Neulastim {{כ}}(6 מ"ג) או זריקות יומיות של [[t:Filgrastim|Filgrastim]] {{כ}}(5 מיקרוגרם/ק"ג) לאחר כמותרפיה של Docetaxel{{כ}} (75 מ"ג למ<sup>2</sup>) ו-Doxorubicin{{כ}} (60 מ"ג למ<sup>2</sup>) ביום 1 של כל מחזור למשך 4 מחזורים. |
| − | תוצאות מחקר זה הראו כי הזרקת 6 מ"ג של Neulastim הייתה יעילה כמו זריקות יומיות של Filgrastim בכל מדדי היעילות. משך הזמן הממוצע של נויטרופניה דרגה 4 במחזור 1 הייתה 1.8 ו-1.6 ימים עבור Neulastim ו-Filgrastim, בהתאמה. נצפתה מגמת שכיחות נמוכה יותר של חום ניוטרופני עבור Neulastim בהשוואה ל-Filgrastim {{כ}}(13% מול 20% בהתאמה). מנה קבועה של Neulastim {{כ}}(6 | + | תוצאות מחקר זה הראו כי הזרקת 6 מ"ג של [[t:ניולסטים - Neulastim|Neulastim]] הייתה יעילה כמו זריקות יומיות של [[t:Filgrastim|Filgrastim]] בכל מדדי היעילות. משך הזמן הממוצע של נויטרופניה דרגה 4 במחזור 1 הייתה 1.8 ו-1.6 ימים עבור Neulastim ו-Filgrastim, בהתאמה. נצפתה מגמת שכיחות נמוכה יותר של חום ניוטרופני עבור Neulastim בהשוואה ל-Filgrastim {{כ}}(13% מול 20% בהתאמה). מנה קבועה של Neulastim {{כ}}(6 מ"ג) הייתה בטוחה ללא תופעות לוואי מיוחדות. המסקנה הייתה כי Neulastim במתן חד פעמי במינון קבוע היא בטוחה ויעילה כמו [[t:Filgrastim|Filgrastim]] במתן יומי. |
| − | אנליזה רטרוספקטיבית משולבת של שני המחקרים הללו (6) השוותה מתן Neulastim פעם אחת במחזור טיפולי לעומת מתן יומי של Filgrastim, בחולות סרטן שד אשר טופלו בכמותרפיה המדכאת מח עצם. ביום השני של מחזור הטיפול ניתנה Neulastim במינון לפי משקל, 100 מיקרוגרם | + | אנליזה רטרוספקטיבית משולבת של שני המחקרים הללו (6) השוותה מתן [[t:ניולסטים - Neulastim|Neulastim]] פעם אחת במחזור טיפולי לעומת מתן יומי של Filgrastim, בחולות סרטן שד אשר טופלו בכמותרפיה המדכאת מח עצם. ביום השני של מחזור הטיפול ניתנה Neulastim במינון לפי משקל, 100 מיקרוגרם לק"ג (149 חולות) או במינון קבוע של 6 מ"ג (77 חולות), או [[t:Filgrastim|Filgrastim]] בזריקות יומיות במינון 5 מיקרוגרם לק"ג ליום (222 חולות). התרופות ניתנו עד אשר חלפה תקופת השפל או 14 יום. |
| − | כל אחד מהמחקרים שצויינו לעיל הוכיח בנפרד כי Neulastim יעילה בהפחתת נויטרופניה. מהאנליזה המשולבת (448 חולות) עולה כי הסיכון לחום נויטרופני היה נמוך יותר בחולות שקיבלו Neulastim לעומת Filgrastim {{כ}}(11% מול 19% בהתאמה 0.05>p). ההשערה שעלתה במאמר היא, כי היעילות המוגברת של Neulastim נובעת מהרמה הקבועה של התרופה בדם לעומת הרמות המשתנות בדם של Filgrastim הניתן במתן יומיומי. התוצאות היו עקביות ללא קשר לגורמי סיכון כגון גיל, שלב מחלה, תפקוד או טיפול קודם. | + | כל אחד מהמחקרים שצויינו לעיל הוכיח בנפרד כי [[t:ניולסטים - Neulastim|Neulastim]] יעילה בהפחתת נויטרופניה. מהאנליזה המשולבת (448 חולות) עולה כי הסיכון לחום נויטרופני היה נמוך יותר בחולות שקיבלו Neulastim לעומת [[t:Filgrastim|Filgrastim]] {{כ}}(11% מול 19% בהתאמה 0.05>p). ההשערה שעלתה במאמר היא, כי היעילות המוגברת של Neulastim נובעת מהרמה הקבועה של התרופה בדם לעומת הרמות המשתנות בדם של [[t:Filgrastim|Filgrastim]] הניתן במתן יומיומי. התוצאות היו עקביות ללא קשר לגורמי סיכון כגון גיל, שלב מחלה, תפקוד או טיפול קודם. |
| − | מחקר רטרוספקטיבי (7) השווה את מידת | + | מחקר רטרוספקטיבי (7) השווה את מידת האשפוזים בחולים שטופלו עם [[t:Filgrastim|Filgrastim]] או עם [[t:ניולסטים - Neulastim|Neulastim]] לאחר שקיבלו כמותרפיה עבור גידולים שונים; [[סרטן שד]] (57%), [[סרטן ריאה|ריאה]] (18%), [[לימפומה שאינה הודג'קין]] (Non hodgkins lymphoma) {{כ}}(17%), [[סרטן שחלה|שחלה]] ו[[סרטן מעי|מעי]] (8%) במחזורי טיפול של בין 20–60 יום. |
| − | המחקר בחן 3958 חולים עם 13,070 מחזורי כמותרפיה. Neulastim הפחית את הסיכון לאשפוזים בעקבות נויטרופניה ({{כ}}, יחס סיכויים (OR - Odds ratio) של 0.33, {{כ}} 0.19-0.58, {{כ}}רווח בר סמך (CI - Confidence interval) {{כ}}95%) ואת האשפוזים מכל סיבה (OR=0.56{{כ}}, 0.43-0.47, {{כ}}95% {{כ}}CI) בצורה מובהקת ומשמעותית בהשוואה ל-Filgrastim. המספר הממוצע של ביקורים אמבולטורים מכל סיבה שהיא היה גדול יותר עם Filgrastim בהשוואה ל-Neulastim {{כ}}(8.6 מול 5.5, {{כ}}0.001>p{{כ}}) וכן המספר הממוצע של ביקורים אמבולטוריים הקשורים בניוטרופניה (1.5 מול 0.36, {{כ}} 0.001>p). | + | המחקר בחן 3958 חולים עם 13,070 מחזורי כמותרפיה. [[t:ניולסטים - Neulastim|Neulastim]] הפחית את הסיכון לאשפוזים בעקבות נויטרופניה ({{כ}}, יחס סיכויים (OR - Odds ratio) של 0.33, {{כ}} 0.19-0.58, {{כ}}רווח בר סמך (CI - Confidence interval) {{כ}}95%) ואת האשפוזים מכל סיבה (OR=0.56{{כ}}, 0.43-0.47, {{כ}}95% {{כ}}CI) בצורה מובהקת ומשמעותית בהשוואה ל-Filgrastim. המספר הממוצע של ביקורים אמבולטורים מכל סיבה שהיא היה גדול יותר עם [[t:Filgrastim|Filgrastim]] בהשוואה ל-Neulastim {{כ}}(8.6 מול 5.5, {{כ}}0.001>p{{כ}}) וכן המספר הממוצע של ביקורים אמבולטוריים הקשורים בניוטרופניה (1.5 מול 0.36, {{כ}} 0.001>p). |
השימוש ב-Neulastim נמצא כבעל סיכון מופחת לאשפוזים בעקבות נויטרופניה או בעקבות כל סיבה שהיא, בהשוואה ל-Filgrastim. | השימוש ב-Neulastim נמצא כבעל סיכון מופחת לאשפוזים בעקבות נויטרופניה או בעקבות כל סיבה שהיא, בהשוואה ל-Filgrastim. | ||
== פרוגנוזה == | == פרוגנוזה == | ||
| − | + | נויטרופניה עשויה להוביל לחום נויטרופני או לזיהומים כתוצאה מהמחסור בנויטרופילים, דבר העלול אף לסכן את חיי החולים. מצב זה גורם לצורך באשפוזים ושימוש באנטיביוטיקה, וטומן בחובו את הסיכון לפגיעה עתידית ביעילות הטיפול בשל עיכובו או מתן מינונים מופחתים. השלכה חמורה יותר של חום נויטרופני היא הגברת הסיכון לתמותה. | |
| − | נויטרופניה עשויה להוביל לחום נויטרופני או לזיהומים כתוצאה מהמחסור בנויטרופילים, דבר העלול אף לסכן את חיי החולים. מצב זה גורם לצורך באשפוזים ושימוש באנטיביוטיקה, וטומן בחובו את הסיכון לפגיעה עתידית ביעילות הטיפול בשל עיכובו או מתן מינונים מופחתים. השלכה חמורה יותר של חום נויטרופני | ||
== דגלים אדומים == | == דגלים אדומים == | ||
| − | |||
==ביבליוגרפיה== | ==ביבליוגרפיה== | ||
| − | <blockquote> | + | <blockquote> |
<div style="text-align: left; direction: ltr"> | <div style="text-align: left; direction: ltr"> | ||
| − | # Neupogen Israeli MoH approved prescribing information. | + | # [[t:ניופוגן MU - Neupogen|Neupogen]] Israeli MoH approved prescribing information. |
# Nelastim Israeli MoH approved prescribing information. | # Nelastim Israeli MoH approved prescribing information. | ||
#Holmes FA J Clin Oncol. 2002 Feb 1;20(3):727-31. | #Holmes FA J Clin Oncol. 2002 Feb 1;20(3):727-31. | ||
| − | #Holmes FA, Blinded, randomized, multicenter study to evaluate single administration | + | #Holmes FA, Blinded, randomized, multicenter study to evaluate single administration [[t:Pegfilgrastim|Pegfilgrastim]] once per cycle versus daily [[t:Filgrastim|Filgrastim]] as an adjunct to chemotherapy in patients with high-risk stage II or stage III/IV breast cancer. J Clin Oncol. 2002 Feb 1;20(3):727-31 |
| − | #GREEN MD; A RANDOMIZED DOUBLE-BLIND MULTICENTER PHASE III STUDY OF FIXED-DOSE SINGLE-ADMINISTRATION | + | #GREEN MD; A RANDOMIZED DOUBLE-BLIND MULTICENTER PHASE III STUDY OF FIXED-DOSE SINGLE-ADMINISTRATION [[t:Pegfilgrastim|Pegfilgrastim]] VERSUS DAILY [[t:Filgrastim|Filgrastim]] IN PATIENTS RECEIVING MYELOSUPPRESSIVE CHEMOTHERAPY. ANN ONCOL. 2003 .JAN;14(1):29-35 |
| − | #SIENA S; A COMBINED ANALYSIS OF TWO PIVOTAL RANDOMIZED TRIALS OF A SINGLE DOSE OF | + | #SIENA S; A COMBINED ANALYSIS OF TWO PIVOTAL RANDOMIZED TRIALS OF A SINGLE DOSE OF [[t:Pegfilgrastim|Pegfilgrastim]] PER CHEMOTHERAPY CYCLE AND DAILY [[t:Filgrastim|Filgrastim]] IN PATIENTS WITH STAGE II-IV BREAST CANCER. ONCOL REP. 2003 MAY-JUN;10(3):715-24 |
| − | #Pegfilgrastim Use Associated with Lower Risk of Hospitalization Than Filgrastim Use: A Retrospective US Claims Analysis ASH 2010 Abstract 3801 | + | #Pegfilgrastim Use Associated with Lower Risk of Hospitalization Than [[t:Filgrastim|Filgrastim]] Use: A Retrospective US Claims Analysis ASH 2010 Abstract 3801 |
| − | |||
| − | |||
</div> | </div> | ||
</blockquote> | </blockquote> | ||
[[קטגוריה: המטולוגיה]] | [[קטגוריה: המטולוגיה]] | ||
| − | [[קטגוריה:זיהומיות]] | + | [[קטגוריה: זיהומיות]] |
| + | [[קטגוריה: רוש]] | ||
גרסה אחרונה מ־15:35, 3 ביוני 2024
| נויטרופניה | ||
|---|---|---|
| Neutropenia | ||
| ||
Blood film with a striking absence of neutrophils, leaving only red blood cells and platelets
| ||
| ICD-10 | Chapter D 70. | |
| ICD-9 | 288.0 | |
| MeSH | D009503 | |
| יוצר הערך | מערכת ויקירפואה | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – נויטרופניה
נויטרופניה מוגדרת כירידה בספירת הנויטרופילים מתחת ל-1.8x109 לליטר. נויטרופניה מהווה, לרוב, את הבעיה הקשה ביותר בדיכוי מח העצם.
אחד הגורמים העיקריים המגבילים את הטיפול בחולה האונקולוגי היא הנויטרופניה הנגרמת בעקבות הכמותרפיה.
נויטרופניה עשויה להוביל לחום נויטרופני (Febrile neutropenia) או לזיהומים כתוצאה מהמחסור בנויטרופילים, דבר העלול אף לסכן את חיי החולים. מצב זה גורם לצורך באשפוזים ושימוש באנטיביוטיקה, וטומן בחובו את הסיכון לפגיעה עתידית ביעילות הטיפול בשל עיכובו או מתן מינונים מופחתים. השלכה חמורה יותר של חום נויטרופני היא הגברת הסיכון לתמותה.
אפידמיולוגיה
נויטרופניה היא תופעת הלוואי העיקרית המגבילה כמותרפיה.
אטיולוגיה
הטיפולים הניתנים באונקולוגיה כוללים בין היתר כמותרפיה, אשר מיועדת לפגוע בתאים הנמצאים בשלבים שונים של חלוקה. מאחר שהתאים הסרטניים מתחלקים במהירות רבה יותר מתאים בריאים בגוף, הם רגישים יותר לכמותרפיה ונפגעים בצורה משמעותית יותר.
עם זאת, קיימים בגוף תאים בריאים המתחלקים במהירות גבוהה: תאים במערכת העיכול, זקיקי השיער ותאים במערכת הדם. מסיבה זו, תאים אלו רגישים מאד לכמותרפיה ולנזקיה. נזקים אלו מהווים את תופעות הלוואי של הכמותרפיה ומוגדרים כטוקסיות הטיפול.
קליניקה
נויטרופניה מהווה סיכון עבור החולה האונקולוגי בשני אופנים:
- הסיכון ללקות בזיהום עולה ביחס ישר למשך וחומרת הנויטרופניה. במצב של נויטרופניה יכולת ההתמודדות החיסונית של הגוף נפגעת באופן משמעותי, והגוף חשוף לזיהומים שעשויים אף להוות סכנת חיים עבור החולה.
- כאשר הספירה יורדת מתחת לערך של 0.5x109 לליטר זהו מצב של נויטרופניה מסכנת חיים. נויטרופניה היא תופעת הלוואי העיקרית המגבילה את הכמותרפיה. כאשר ישנה נויטרופניה יש לעיתים צורך לדחות את מועד הכמותרפיה או להוריד את המינון. למתן המינון המלא של הכמותרפיה ישנה חשיבות מוכחת לתוצאות הטיפול.
גורמי סיכון לפיתוח חום נויטרופני
- גיל מעל 65
- מצב תפקודי ירוד
- חום ניוטרופני בעבר
- טיפול קרינתי לאזור נרחב בעבר
- נויטרופניה
- אנמיה
- מצב תזונתי ירוד
- מין-נקבה
- פצעים פתוחים
- מחלות רקע:
- מחלות כלי דם כליליים
- תפקוד כלייתי ירוד
- הפרעה בתפקודי כבד
- סוכרת
אבחנה
נויטרופניה מוגדרת כירידה בספירת הנויטרופילים מתחת ל-1.8x109 לליטר. כאשר הספירה יורדת מתחת ל-0.5x109 לליטר זהו מצב של נויטרופניה מסכנת חיים.
טיפול
בגוף ישנו חלבון טבעי הקרוי G-CSF (Granulocyte colony-stimulating factor), הפועל כהורמון צמיחה אשר תפקידו לשפעל תאי אב המצויים במח העצם לשגשוג והתמיינות על מנת ליצור נויטרופילים חדשים הנחוצים לגוף לצורך הגנתו ולהתמודדות עם זיהומים.
תפקיד נוסף של G-CSF הוא שיפור פעילותו של הנויטרופיל הבוגר.
טיפול תרופתי תומך, הניתן על מנת למנוע את סיבוכי הכמותרפיה, הוא על ידי G-CSF רקומביננטי, כדוגמת Filgrastim או Neulastim (Pegfilgrastim) המיוצר בשיטה מתקדמת של הנדסה גנטית.
הנחיות למתן G-CSF
ההנחיות למתן G-CSF נקבעו על ידי האיגודים האמריקאים והאירופים, ה-ASCO (American society of clinical oncology) וה-NCCN (National comprehensive cancer network), וה-EORTC ( European organisation for research and treatment of cancer). מטרת ההנחיות להקל על תהליך קבלת ההחלטות של הרופא המטפל ולשפר את איכות הטיפול בחולה, תוך קביעת כללי טיפול אחידים המבוססים על מידע קליני.
ההתוויות לטיפול בנויטרופניה:
- מניעה ראשונית - מתן G-CSF כבר במחזור הכמותרפיה הראשון. ההנחיות העדכניות ממליצות על מתן טיפול מניעתי זה בכל מקרה בו הסיכון לפתח חום נויטרופני הוא 20% או יותר, תוך התחשבות בפרוטוקול הכמותרפיה הניתן למטופל יחד עם מגוון רחב של גורמים נוספים הקשורים במצבו הכללי ובתחלואה נוספת ממנה הוא סובל, כמתואר באלגוריתם הבא:
(*) הסיכון לחום נויטרופני או לאירוע נויטרופני שימנע המשך טיפול כמותרפי כמתוכנן
- מניעה שניונית - כאשר החולה פיתח חום נויטרופני או סבל מנויטרופניה ממושכת במחזור הכמותרפיה הקודם בו לא ניתן G-CSF למניעה ראשונית, וכאשר הורדת מינון הכמותרפיה עשויה להפחית מיעילות הטיפול ולפגוע בתוצאותיו.
- טיפול בנויטרופניה - מתן G-CSF לנויטרופניה אינו מומלץ באופן שגרתי, אך יש לשקול טיפול בו בחולים שפיתחו חום נויטרופני ובעלי פרוגנוזה קשה, או בחולים המצויים בסיכון גבוה לסיבוכים כתוצאה מזיהום, למשל חולים הסובלים מאחד הבאים:
- גיל מתקדם
- מצב תפקודי ירוד
- מחלה מפושטת
- כשל רב מערכתי
- זיהום מפושט
Filgrastim
בדומה לחלבון הטבעי, Filgrastim היא G-CSF המעלה את כמות הנויטרופילים ובכך מפחית את הסיכון לזיהומים ומאפשר את קבלת הכמותרפיה הבאה במינון ובמועד הדרושים להצלחת הטיפול.
Filgrastim ניתנת במספר זריקות יומיות בכל מחזור כמותרפי על פי החלטת הרופא ומשמש בעיקר בטיפולים קצרים (פחות מ-14 יום למחזור) ואשר בהם לא ניתן לתת Neulastim או באינדיקציות אחרות כגון השתלות, נויטרופניה כרונית וכו'.
Neulastim
מנגנון הפעולה
Neulastim ייחודית בכך שניתנת בזריקה אחת בלבד בכל מחזור כמותרפיה. תכונה זו מתאפשרת בשל זמן מחצית חייו הארוך, המתקבל בעקבות תוספת פוליאתילן גליקול (Polyethylene glycol) למולקולת Filgrastim המקורית.
ל-Neulastim מנגנון ייחודי המאפשר לתרופה להתאים את עצמה במדויק לכל מטופל, מאחר שהתרופה מתפנה מהדם על ידי הנויטרופילים עצמם.
כל עוד ספירת הנויטרופילים נמוכה - רמת Neulastim נשארת גבוהה בדם. בעקבות פעילות התרופה כמות הנויטרופילים עולה, והם אלו המפנים את ה-Neulastim מהגוף. הגרף הבא מתאר את פינוי ה-Neulastim וירידת רמתה בדם, במקביל לעלייה החלה בכמות הניוטרופילים:
יעילות
מחקר רב מרכזי רנדומלי כפול סמיות שנועד לקבוע האם מתן זריקה תת-עורית אחת של Neulastim (100 מיקרוגרם לק"ג) היא בטוחה ויעילה כמו מתן יומי של Filgrastim (5 מיקרוגרם לק"ג ליום) לצורך הפחתת נויטרופניה בחולות סרטן שד שקיבלו 4 מחזורים של כמותרפיה המדכאת מח עצם (4).
הטיפול ניתן ל-310 חולות שקיבלו Docetaxel (75 מ"ג למ2) ו-Doxorubicin (60 מ"ג למ2) ביום 1 של כל מחזור למשך ארבעה מחזורים. החולות חולקו באופן אקראי: 154 חולות קיבלו Neulastim ביום 2 של מחזור הטיפול (100 מיקרוגרם לק"ג) בהזרקה תת-עורית אחת לכל מחזור כמותרפיה, ו- 156 חולות קיבלו מתן יומי של זריקות Filgrastim תת-עוריות (5 מיקרוגרם לק"ג ליום). נבדקו רמות הניוטרופילים ( ANC - Absolute neutrophil count), משך נויטרופניה בדרגה 4, ומאפייני בטיחות.
תוצאות המחקר הראו כי מתן מנה אחת של Neulastim לכל מחזור טיפול היה דומה למתן יומי של זריקות Filgrastim תת-עורי בכל מדדי היעילות, לרבות משך הזמן של נויטרופניה חמורה ועומק השפל (Nadir) בכל מחזור. אירועי חום נויטרופני התרחשו בתדירות נמוכה יותר בחולים שקיבלו Neulastim.
ההבדל במשך הנויטרופניה החמורה בין Neulastim ל-Filgrastim היה פחות מיום אחד. Neulastim הייתה בטוחה, נסבלת היטב, ודומה ל-Filgrastim. פרופיל הבטיחות של שתי התרופות היה דומה. זריקה אחת של Neulastim (100 מיקרוגם לק"ג) בכל מחזור טיפול הייתה בטוחה ויעילה כמו זריקות יומיות של Filgrastim (5 מיקרוגרם לק"ג ליום) בהפחתת נויטרופניה וסיבוכיה אצל חולים שקיבלו ארבעה מחזורים של כמותרפיה.
מחקר נוסף נערך על מנת להעריך את היעילות של מנה בודדת של 6 מ"ג Neulastim בכל מחזור של טיפול כמותרפי, לעומת מתן יומי של Filgrastim (5). 157 חולים חולקו באופן אקראי לקבל זריקה חד פעמית של Neulastim (6 מ"ג) או זריקות יומיות של Filgrastim (5 מיקרוגרם/ק"ג) לאחר כמותרפיה של Docetaxel (75 מ"ג למ2) ו-Doxorubicin (60 מ"ג למ2) ביום 1 של כל מחזור למשך 4 מחזורים.
תוצאות מחקר זה הראו כי הזרקת 6 מ"ג של Neulastim הייתה יעילה כמו זריקות יומיות של Filgrastim בכל מדדי היעילות. משך הזמן הממוצע של נויטרופניה דרגה 4 במחזור 1 הייתה 1.8 ו-1.6 ימים עבור Neulastim ו-Filgrastim, בהתאמה. נצפתה מגמת שכיחות נמוכה יותר של חום ניוטרופני עבור Neulastim בהשוואה ל-Filgrastim (13% מול 20% בהתאמה). מנה קבועה של Neulastim (6 מ"ג) הייתה בטוחה ללא תופעות לוואי מיוחדות. המסקנה הייתה כי Neulastim במתן חד פעמי במינון קבוע היא בטוחה ויעילה כמו Filgrastim במתן יומי.
אנליזה רטרוספקטיבית משולבת של שני המחקרים הללו (6) השוותה מתן Neulastim פעם אחת במחזור טיפולי לעומת מתן יומי של Filgrastim, בחולות סרטן שד אשר טופלו בכמותרפיה המדכאת מח עצם. ביום השני של מחזור הטיפול ניתנה Neulastim במינון לפי משקל, 100 מיקרוגרם לק"ג (149 חולות) או במינון קבוע של 6 מ"ג (77 חולות), או Filgrastim בזריקות יומיות במינון 5 מיקרוגרם לק"ג ליום (222 חולות). התרופות ניתנו עד אשר חלפה תקופת השפל או 14 יום.
כל אחד מהמחקרים שצויינו לעיל הוכיח בנפרד כי Neulastim יעילה בהפחתת נויטרופניה. מהאנליזה המשולבת (448 חולות) עולה כי הסיכון לחום נויטרופני היה נמוך יותר בחולות שקיבלו Neulastim לעומת Filgrastim (11% מול 19% בהתאמה 0.05>p). ההשערה שעלתה במאמר היא, כי היעילות המוגברת של Neulastim נובעת מהרמה הקבועה של התרופה בדם לעומת הרמות המשתנות בדם של Filgrastim הניתן במתן יומיומי. התוצאות היו עקביות ללא קשר לגורמי סיכון כגון גיל, שלב מחלה, תפקוד או טיפול קודם.
מחקר רטרוספקטיבי (7) השווה את מידת האשפוזים בחולים שטופלו עם Filgrastim או עם Neulastim לאחר שקיבלו כמותרפיה עבור גידולים שונים; סרטן שד (57%), ריאה (18%), לימפומה שאינה הודג'קין (Non hodgkins lymphoma) (17%), שחלה ומעי (8%) במחזורי טיפול של בין 20–60 יום.
המחקר בחן 3958 חולים עם 13,070 מחזורי כמותרפיה. Neulastim הפחית את הסיכון לאשפוזים בעקבות נויטרופניה (, יחס סיכויים (OR - Odds ratio) של 0.33, 0.19-0.58, רווח בר סמך (CI - Confidence interval) 95%) ואת האשפוזים מכל סיבה (OR=0.56, 0.43-0.47, 95% CI) בצורה מובהקת ומשמעותית בהשוואה ל-Filgrastim. המספר הממוצע של ביקורים אמבולטורים מכל סיבה שהיא היה גדול יותר עם Filgrastim בהשוואה ל-Neulastim (8.6 מול 5.5, 0.001>p) וכן המספר הממוצע של ביקורים אמבולטוריים הקשורים בניוטרופניה (1.5 מול 0.36, 0.001>p).
השימוש ב-Neulastim נמצא כבעל סיכון מופחת לאשפוזים בעקבות נויטרופניה או בעקבות כל סיבה שהיא, בהשוואה ל-Filgrastim.
פרוגנוזה
נויטרופניה עשויה להוביל לחום נויטרופני או לזיהומים כתוצאה מהמחסור בנויטרופילים, דבר העלול אף לסכן את חיי החולים. מצב זה גורם לצורך באשפוזים ושימוש באנטיביוטיקה, וטומן בחובו את הסיכון לפגיעה עתידית ביעילות הטיפול בשל עיכובו או מתן מינונים מופחתים. השלכה חמורה יותר של חום נויטרופני היא הגברת הסיכון לתמותה.
דגלים אדומים
ביבליוגרפיה
- Neupogen Israeli MoH approved prescribing information.
- Nelastim Israeli MoH approved prescribing information.
- Holmes FA J Clin Oncol. 2002 Feb 1;20(3):727-31.
- Holmes FA, Blinded, randomized, multicenter study to evaluate single administration Pegfilgrastim once per cycle versus daily Filgrastim as an adjunct to chemotherapy in patients with high-risk stage II or stage III/IV breast cancer. J Clin Oncol. 2002 Feb 1;20(3):727-31
- GREEN MD; A RANDOMIZED DOUBLE-BLIND MULTICENTER PHASE III STUDY OF FIXED-DOSE SINGLE-ADMINISTRATION Pegfilgrastim VERSUS DAILY Filgrastim IN PATIENTS RECEIVING MYELOSUPPRESSIVE CHEMOTHERAPY. ANN ONCOL. 2003 .JAN;14(1):29-35
- SIENA S; A COMBINED ANALYSIS OF TWO PIVOTAL RANDOMIZED TRIALS OF A SINGLE DOSE OF Pegfilgrastim PER CHEMOTHERAPY CYCLE AND DAILY Filgrastim IN PATIENTS WITH STAGE II-IV BREAST CANCER. ONCOL REP. 2003 MAY-JUN;10(3):715-24
- Pegfilgrastim Use Associated with Lower Risk of Hospitalization Than Filgrastim Use: A Retrospective US Claims Analysis ASH 2010 Abstract 3801