האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6836 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6836 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "מדידת חנקן חמצני באוויר הננשף לאבחון וניטור הטיפול בגנחת הסימפונות - Exhaled nitric oxide in the diagnosis and management of asthma"

מתוך ויקירפואה
 
(63 גרסאות ביניים של 3 משתמשים אינן מוצגות)
שורה 1: שורה 1:
−
{{ערך בבדיקה}}
 
−
 
 
{{מחלה
 
{{מחלה
 
|תמונה=
 
|תמונה=
שורה 13: שורה 11:
 
|אחראי הערך=
 
|אחראי הערך=
 
}}
 
}}
−
{{הרחבה|אסתמה}}
+
{{הרחבה|אסטמה}}
 +
[[גנחת סימפונות]] (Asthma) היא מחלה דלקתית ממושכת, השכיחה הן במבוגרים והן בילדים. אבחון גנחת סימפונות אינו תמיד קל. גם אם הקושי האבחוני קיים רק בשיעור קטן יחסית של החולים, הוא בעל משמעות מעשית גדולה לנוכח השכיחות הגדולה של גנחת סימפונות באוכלוסייה - קרוב ל-10% מהילדים סובלים מגנחת הסימפונות{{הערה|שם=הערה1|Asher MI, Grant C. Epidemiology of asthma. In: Kendig’s Disorders of the Respiratory Tract in Children, Chernick V, Boat TF, Wilmott RW, Bush A (eds). 7th ed. Elsvier 2006;762-765}}. {{ש}}בשנים האחרונות התפתחו שיטות ישימות לשימוש קליני להערכת התהליך הדלקתי בסימפונות{{הערה|שם=הערה5}}: בדיקת "הכיח המגורה" ומדידת מקטע ננשף של חנקן חמצני (FENO, {{כ}}Fraction of Exhaled Nitric Oxide). היתרונות של מדידת חנקן חמצני ננשף לאבחון גנחת סימפונות זכו להוכחות חיוביות חוזרות וכיום היבט זה מהווה עיקר השימוש בבדיקה.
  
−
[[גנחת סימפונות]] היא מחלה דלקתית ממושכת, השכיחה הן במבוגרים והן בילדים. אבחון אסתמה אינו תמיד קל. גם אם הקושי האבחוני קיים רק בשיעור קטן יחסית של החולים, הוא בעל משמעות מעשית גדולה לנוכח השכיחות הגדולה של אסתמה באוכלוסייה. בשנים האחרונות התפתחו שיטות ישימות לשימוש קליני להערכת התהליך הדלקתי בסימפונות (5): בדיקת ה"כיח המגורה" ומדידת מקטע נשאף של חנקן חמצני (FENO, {{כ}}Fraction of Exhaled Nitric Oxide). היתרונות של מדידת חנקן חמצני נשאף לאבחון אסתמה זכו להוכחות חיוביות חוזרות וכיום היבט זה מהווה עיקר השימוש בבדיקה.
 
 
==דרכי אבחנה מקובלות של גנחת סימפונות==
 
==דרכי אבחנה מקובלות של גנחת סימפונות==
−
אסתמה היא מחלה דלקתית ממושכת, שבבסיסה פעילים תאי דלקת ומתווכים דלקתיים בדרכי האוויר. התהליך הדלקתי גורם להתכווצות השריר החלק בסימפונות, להפרשת ליחה מרובה, לבצקת בדרכי האוויר ולתגובתיות יתר שלהן. כל אלו מובילים לחסימת דרכי האוויר ומכאן לתסמינים של קוצר נשימה, שיעול וצפצופים (תרשים 1).
+
גנחת סימפונות היא מחלה שבבסיסה פעילים תאי דלקת ומתווכים דלקתיים בדרכי האוויר. התהליך הדלקתי גורם להתכווצות השריר החלק בסימפונות, להפרשת ליחה מרובה, לבצקת בדרכי האוויר ולתגובתיות יתר שלהן. כל אלו מובילים לחסימת דרכי האוויר ומכאן לתסמינים של [[קוצר נשימה]], [[שיעול]] וצפצופים (תרשים 1).
 +
 
  
 
[[קובץ:מדידתחנקן.jpg|מרכז]]
 
[[קובץ:מדידתחנקן.jpg|מרכז]]
  
−
אבחון אסתמה אינו תמיד קל ולעתים חולף זמן רב בין התחלת התסמינים עד לאבחון ולהתחלת טיפול מסודר. גם אם הקושי האבחוני קיים רק בשיעור קטן יחסית של החולים בגנחת הסימפונות, הוא בעל משמעות מעשית גדולה לנוכח השכיחות הגדולה של גנחת סימפונות באוכלוסייה, קרוב ל-10% מהילדים סובלים מגנחת הסימפונות (1).
 
  
−
באופן רגיל, אבחון אסתמה מבוסס על שילוב של תסמינים אופייניים ובדיקות עזר ובכלל זה [[תפקודי ריאות]] ובעיקר [[ספירומטריה]] (Spirometry), תגובה ל[[תרופות מרחיבות סימפונות]] ו[[מבחני תגר סימפונות|מבחני תגר]], שהשימושיים בהם כוללים [[תגר מטכולין]] (Methacholine сhallenge), {{כ}}[[תגר אדנוזין]] ([[Adenosine]]) וריצה (2). העיקרון במבחני התגר הוא גרימת התכווצות קלה של הסימפונות (Bronchoconstriction), כלומר התקף גנחת סימפונות קל, הניתנת למדידה ע"י ספירומטריה ובדיקת הפיכות התכווצות הסימפונות בתגובה למרחיבי סימפונות. נותנים לנבדק לשאוף ריכוזים הולכים וגדלים של מטכולין או אדנוזין או מאתגרים אותו בריצה. חולה גנחת סימפונות יגיב בירידה בעוצמות המירביות של זרימת האוויר הנשוף בשיעור של 20% לפחות, ירידה שהיא הפיכה בשאיפת מרחיבי סימפונות שמתבצעת מיד אחר כך. באדם שאינו סובל מגנחת סימפונות לא תחול ירידה כזו בעוצמת זרימת האוויר המירבית, גם לאחר שמגיעים לריכוזים גבוהים של התגר. אמצעים אלו, דהיינו השכיחות והחומרה של ההסתמנות הקלינית ובדיקות העזר, משמשים גם למעקב אחרי יעילות הטיפול והצורך בו.
+
מכיוון שאבחון גנחת סימפונות יכול להיות מורכב, לעתים חולף זמן רב בין התחלת התסמינים עד לאבחון ולהתחלת טיפול מסודר.  
  
−
==ניטור מקובל של תגובה לטיפול באסתמה==
+
באופן רגיל, אבחון גנחת סימפונות מבוסס על שילוב של תסמינים אופייניים ובדיקות עזר ובכלל זה [[תפקודי ריאות]] ובעיקר [[ספירומטריה]] (Spirometry), תגובה ל[[מרחיבי סימפונות|תרופות מרחיבות סימפונות]] ו[[מבחני תגר סימפונות|מבחני תגר]], שהשימושיים בהם כוללים [[תגר מטכולין]] (Methacholine сhallenge), {{כ}}[[תגר אדנוזין]] (Adenosine) וריצה{{הערה|שם=הערה2|National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel report 2: guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD: National Institutes of Health 1997. Publication 97:4051}}. העיקרון במבחני התגר הוא גרימת התכווצות קלה של הסימפונות (Bronchoconstriction), כלומר התקף גנחת סימפונות קל, הניתנת למדידה על ידי ספירומטריה ובדיקת הפיכות התכווצות הסימפונות בתגובה למרחיבי סימפונות. נותנים לנבדק לשאוף ריכוזים הולכים וגדלים של מטכולין או אדנוזין או מאתגרים אותו בריצה. חולה גנחת סימפונות יגיב בירידה בעוצמות המירביות של זרימת האוויר הננשף בשיעור של 20% לפחות, ירידה שהיא הפיכה בשאיפת מרחיבי סימפונות שמתבצעת מיד אחר כך. באדם שאינו סובל מגנחת סימפונות לא תחול ירידה כזו בעוצמת זרימת האוויר המירבית, גם לאחר שמגיעים לריכוזים גבוהים של התגר. אמצעים אלו, דהיינו השכיחות והחומרה של ההסתמנות הקלינית ובדיקות העזר, משמשים גם למעקב אחרי יעילות הטיפול והצורך בו.
−
בהתאם לכך שאסתמה היא מחלה דלקתית של דרכי האוויר, הטיפול המונע העיקרי הוא סטרואידים בשאיפה. טיפול שכיח נוסף הוא חוסמי קולטני לויקוטריאנים. אולם, למרות הטיפול התרופתי היעיל שקיים, מתברר שאצל רבים מהחולים השליטה במחלה היא תת-אופטימלית, ולהפך, לא נדיר לפגוש חולים שמטופלים ביתר ושיכולים להיות מיוצבים במינונים נמוכים יותר ואף להיות פטורים מטיפול מונע קבוע.
 
  
−
ניטור האסתמה וקביעת הטיפול נעשים על פי הסימפטומים ובדיקות העזר. אולם, לא נדיר שטיפול משיג שיפור בסימפטומים ובתפקודי הריאות בעוד התהליך הדלקתי נמשך, דהיינו: הטיפול מצליח להביא לשיפור סימפטומטי, אבל אם נבדוק את התהליך הדלקתי בדרכי האוויר, יתברר שהוא נמשך ואינו מדוכא ("על אש קטנה" ואינו "רותח"). ולהפך, ייתכן שגם במינונים נמוכים יותר של טיפול נוגד דלקת, ניתן להשיג דיכוי הדלקת או אפילו שהדלקת כלל לא פעילה גם ללא טיפול תרופתי בעוד החולה ממשיך בטיפול במינונים מעבר לצורך. הגישה המקובלת והמובילה היום באיזון אסתמה היא להציב את מטרת הטיפול כשליטה וניטרול של התהליך הדלקתי בדרכי האוויר ולאו דווקא, או לא רק להגיע לתפקודי ריאות תקינים או לרגיעה סימפטומטית (4,3,1).
+
==ניטור מקובל של תגובה לטיפול בגנחת סימפונות==
 +
בהתאם לכך שגנחת סימפונות היא מחלה דלקתית של דרכי האוויר, הטיפול המונע העיקרי הוא [[סטרואידים]] בשאיפה. טיפול שכיח נוסף הוא [[חוסמי לויקוטריאנים|חוסמי קולטני לויקוטריאנים]] (Leukotriene antagonist). אולם, למרות הטיפול התרופתי היעיל שקיים, מתברר שאצל רבים מהחולים השליטה במחלה היא תת-מיטבית ולהפך, לא נדיר לפגוש חולים שמטופלים ביתר ושיכולים להיות מיוצבים במינונים נמוכים יותר ואף להיות פטורים מטיפול מונע קבוע.
  
−
מצד שני, האמצעים השגרתיים העומדים כיום לרשותנו, עוסקים בסימפטומים הקליניים ובמדידת ההתנגדות לזרימת אוויר בסימפונות, ואינם מספקים תשובה לגבי התהליך הדלקתי. יתר על כן, אסתמה שכיחה מאוד בילדים צעירים מהגיל שבו הם מסוגלים לבצע תפקודי ריאות (סביבות גיל 7 שנים), ובאלו אין בידנו אמצעים אובייקטיביים וכלי עזר נוחים לאבחון ולמעקב.
+
ניטור גנחת הסימפונות וקביעת הטיפול נעשים על פי התסמינים ובדיקות העזר. אולם, לא נדיר שטיפול משיג שיפור בתסמינים ובתפקודי הריאות בעוד התהליך הדלקתי נמשך. דהיינו, הטיפול מצליח להביא לשיפור תסמיני, אבל אם נבדוק את התהליך הדלקתי בדרכי האוויר, יתברר שהוא נמשך ואינו מדוכא ("על אש קטנה" ואינו "רותח"). ולהפך - ייתכן שגם במינונים נמוכים יותר של טיפול נוגד דלקת, ניתן להשיג דיכוי דלקת או אפילו מצב שהדלקת כלל לא פעילה, גם ללא טיפול תרופתי, בעוד החולה ממשיך בטיפול במינונים מעבר לצורך. הגישה המקובלת והמובילה היום באיזון גנחת סימפונות היא להציב את מטרת הטיפול כשליטה וניטרול של התהליך הדלקתי בדרכי האוויר ולאו דווקא, או לא רק להגיע לתפקודי ריאות תקינים או לרגיעה תסמינית{{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה3|GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention - http://www.ginasthma.org}},{{הערה|שם=הערה4|American thoracic society documents: ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide, 2005. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:912-930}}.
  
−
בשנים האחרונות התפתחו שיטות ישימות לשימוש קליני להערכת התהליך הדלקתי האסתמטי בסימפונות (5).
+
מצד שני, האמצעים השגרתיים העומדים כיום לרשותנו, עוסקים בתסמינים הקליניים ובמדידת ההתנגדות לזרימת אוויר בסימפונות ואינם מספקים תשובה לגבי התהליך הדלקתי. יתר על כן, גנחת סימפונות שכיחה מאוד בילדים צעירים מהגיל שבו הם מסוגלים לבצע תפקודי ריאות (סביבות גיל 7 שנים) ובאלו אין אמצעים אובייקטיביים (Objective) וכלי עזר נוחים לאבחון ולמעקב.
  
−
==שתי שיטות עיקריות משמשות הן במחקר והן בעבודה הקלינית==
+
==שיטות להערכת התהליך הדלקתי בסימפונות ==
 +
שתי שיטות עיקריות משמשות הן במחקר והן בעבודה הקלינית:
 +
# '''בדיקת "הכיח המגורה"'''- מבוססת על קבלת חומר מדרכי האוויר הקטנות על ידי שיעול עמוק, שמגורה על ידי שאיפה של תמיסת היפרטונית של מלח פיזיולוגי{{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Lex C, Payne DN, Li AM, et al. Sputum induction in children with difficult asthma: Safety, feasibility, and inflammatory cell pattern. Pediatr Pulmonol 2005;39:318-324}}. ניתוח של התאים מהכיח המגורה נמצא בהתאמה טובה עם זה המתקבל מ[[שטיפה ברונכואלוואולרית]] (Bronchoalveolar lavage). מהרכב התאים ניתן ללמוד על המצב הדלקתי והאטופי של דרכי הנשימה. נוכחות אאוזינופילים, ולו באחוזים בודדים (מעל 3%), מצביעה על תהליך דלקתי אאוזינופילי פעיל ומכאן מעידה על דלקת אטופית קיימת. כאשר רוב התאים הם נויטרופילים (Neutrophils), הממצא מצביע לרוב על דלקת ממקור זיהומי בדרכי האוויר. היעדר תאי דלקת תומך בכך שאין תהליך דלקתי פעיל בסימפונות{{הערה|שם=הערה6}},{{הערה|שם=הערה7|Smith AD, Cowan JO, Filsell S McLachlan C, et al. Diagnosing asthma: comparisons between exhaled nitric oxide measurements and conventional tests. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:473-478}}
 +
# '''מקטע ננשף של חנקן חמצני''' - שיטה בלתי פולשנית נוספת, שזכתה בהכרה כאמצעי מחקר וככלי קליני מעשי להערכת חומרת הדלקת בדופן הסימפונות. מבוססת על מדידת רמות הגז חנקן חמצני באוויר הננשף. הבדיקה אף זכתה לכינוי "מד דלקת" (Inflammometer)
  
−
# בדיקת ה"כיח המגורה" שמבוססת על קבלת חומר מדרכי האוויר הקטנות ע"י שיעול עמוק שמגורה ע"י אינהלציה של תמיסת היפרטונית של מלח פיזיולוגי (6). אנליזה של התאים מהכיח המגורה נמצאת בהתאמה טובה עם זו המתקבלת משטיפת בועיות הריאה (Broncho-Alveolar Lavage). מהרכב התאים ניתן ללמוד על המצב הדלקתי והאטופי של דרכי הנשימה. נוכחות אאוזינופילים, ולו באחוזים בודדים (מעל 3%), מצביעה על תהליך דלקתי אאוזינופילי פעיל, ומכאן מעידה על דלקת אטופית קיימת. כאשר רוב התאים הם נויטרופילים, הממצא מצביע לרוב על דלקת ממקור זיהומי בדרכי האוויר. היעדר תאי דלקת תומך בכך שאין תהליך דלקתי פעיל בסימפונות (7,6).
+
שתי שיטות אלה הן כלים מעבדתיים שיש בהם עזר רב באבחון ובאיזון הטיפול בגנחת הסימפונות{{הערה|שם=הערה8|Bukstein D, Kraft K, Liu AH, et al. Asthma end points and outcomes: What have we learned? J Allergy Clin Immunol 2006;118:1-15}},{{הערה|שם=הערה9|Thomas PS, Gibson PG, Wang H, et al. The relationship of exhaled nitric oxide to airway inflammation and responsiveness in children. J Asthma 2005;42:291-295}}.
−
# שיטה בלתי פולשנית נוספת, שזכתה לאחרונה בהכרה כאמצעי מחקר וככלי קליני מעשי להערכת חומרת הדלקת בדופן הסימפונות, מבוססת על מדידת רמות הגז NO (Nitric Oxide) באוויר הננשף -  FENO (Fraction of Exhaled Nitric Oxide). ONEF אף זכה לכינוי "מד דלקת" (Inflammometer). שתי שיטות אלה הן כלים מעבדתיים שיש בהם עזר רב באבחון ובאיזון הטיפול באסתמה (9,8).
 
  
−
NO הוא מתווך ביולוגי חשוב במערכת הנוירו-טרנסמיטורים, בהרפיית שריר חלק וב-Oxidative Stress Pathway. NO מיוצר מ-L-Arginine בעזרת קבוצת אנזימי NOS (Nitric Oxide (Synthase, ומשוחרר מתאי דופן מערכת הנשימה החל בבועיות הריאה וכלה באזור האורופארינקס. ריכוז ה-NO בבועיות עצמן הוא, ככל הנראה, נמוך יחסית בגלל הדיפוזיה הקבועה לקפילרות הריאתיות. בחלל האף ובמערות הפנים ריכוז NO גבוה יחסית, בעיקר בהשוואה לריכוזו במערכת הנשימה התחתונה. ייצור יתר של NO אופייני במהלך דלקת אאוזינופילית, ולכן מקטע ה-FENO באוויר הננשף הוא מדד לעוצמת הדלקת באסתמה.
+
==מדידת חנקן חמצני באוויר הננשף==
  
−
המחקר ב-FENO התפתח מאוד ב-15השנים האחרונות. מחקרים הראו שה-FENO עולה ביחס ישר למידת הדלקת בדופן דרכי האוויר. מדדים נוספים שמשתנים ביחס ישר למידת הדלקת הם תגובתיות היתר (Hyperresponsivness) של הסימפונות ומדדים דלקתיים בכיח המגורה. יתרה מזאת, כל המדדים הללו משתפרים עם טיפול אנטי-דלקתי באסתמה, ועלייה ברמות FENO בחולי אסתמה מעידה על החמרה בדלקת בדופן דרכי הנשימה וקשורה להחמרה בסימפטומים. אכן, מחקרים רבים הצביעו על כך שהתאמת הטיפול על פי ניטור מידת הדלקת בדרכי האוויר ולא רק על פי סימפטומים, עשויה להקטין את מספר המקרים של טיפול יתר או של טיפול חסר. זאת, לעומת המצב הרווח כיום, שבו הסטטוס הדלקתי אינו נמדד, ולכן אינו נלקח בחשבון (11,10). פיתוח של אמצעים טכניים הביא לכך שכיום, בדיקת רמות FENO היא שיטה קלה ובטוחה לביצוע, אינה פולשנית, נוחה לשימוש ובעלת רגישות וסגוליות גבוהים (4).
+
===הקשר בין חנקן חמצני לדלקת===
  
−
התיאורים הראשונים של NO המיוצר בדרכי הנשימה, ונפלט תוך כדי נשיפה, הופיעו בסוף שנות השמונים והתבססו על מדידות בבעלי חיים ובני אדם. בהמשך הופיעו מחקרים שתיעדו רמות גבוהות של NO בנשיפה אצל חולי אסתמה בהשוואה לנבדקים בריאים (12).
+
חנקן חמצני הוא מתווך ביולוגי חשוב במערכת המוליכים העצביים, בהרפיית שריר חלק ובעקה חימצונית.{{כ}} חנקן חמצני מיוצר מארגינין ([[L-Arginine]]) בעזרת קבוצת אנזימי NOS {{כ}}(Nitric Oxide Synthase) ומשוחרר מתאי דופן מערכת הנשימה, החל בבועיות הריאה וכלה באזור הלוע התחתון (Oropharynx). ריכוז החנקן החמצני בבועיות עצמן הוא, ככל הנראה, נמוך יחסית בגלל הפעפוע (Diffusion) הקבוע לנימי הריאה. בחלל האף ובמערות הפנים ריכוז חנקן חמצני הוא גבוה יחסית, בעיקר בהשוואה לריכוזו במערכת הנשימה התחתונה. ייצור יתר של חנקן חמצני אופייני במהלך דלקת אאוזינופילית ולכן, מקטע החנקן החמצני באוויר הננשף הוא מדד לעוצמת הדלקת בגנחת הסימפונות.
  
−
למדידת FENO שני שימושים עיקריים:
+
התיאורים הראשונים של חנקן חמצני המיוצר בדרכי הנשימה ונפלט תוך כדי נשיפה, הופיעו בסוף שנות השמונים והתבססו על מדידות בבעלי חיים ובני אדם. בהמשך הופיעו מחקרים שתיעדו רמות גבוהות של חנקן חמצני בנשיפה אצל חולי גנחת סימפונות בהשוואה לנבדקים בריאים{{הערה|שם=הערה12|Alving K, et al. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics. Eur Respir J 1993;6:1368-1370}}. המחקר במדידת מקטע ננשף של חנקן חמצני התפתח מאוד ב-15 השנים האחרונות. מחקרים הראו שמקטע החנקן חמצני הננשף עולה ביחס ישר למידת הדלקת בדופן דרכי האוויר. מדדים נוספים שמשתנים ביחס ישר למידת הדלקת הם תגובתיות היתר (Hyperresponsivness) של הסימפונות ומדדים דלקתיים בכיח המגורה. יתרה מזאת, כל המדדים הללו משתפרים עם טיפול נוגד-דלקת בגנחת הסימפונות. עלייה ברמות חנקן חמצני ננשף בחולי גנחת סימפונות מעידה על החמרה בדלקת בדופן דרכי הנשימה וקשורה להחמרה בתסמינים. אכן, מחקרים רבים הצביעו על כך שהתאמת הטיפול על פי ניטור מידת הדלקת בדרכי האוויר ולא רק על פי תסמינים, עשויה להקטין את מספר המקרים של טיפול יתר או של טיפול חסר. זאת לעומת המצב הרווח כיום, שבו המצב הדלקתי אינו נמדד ולכן אינו נלקח בחשבון{{הערה|שם=הערה10|Pijnenburg MW, Marije Bakker E, Hop WC, et al. Titrating steroids on exhaled nitric oxide in children with asthma – a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:831-836}},{{הערה|שם=הערה11|Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, et al. Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment in chronic asthma. NEJM 2005;352:2163-2173}}. פיתוח של אמצעים טכניים הביא לכך שכיום, בדיקת רמות חנקן חמצני באוויר הננשף היא שיטה קלה ובטוחה לביצוע, אינה פולשנית, נוחה לשימוש ובעלת רגישות וסגוליות גבוהים{{הערה|שם=הערה4}}.
 +
למדידת מקטע חנקן חמצני ננשף שני שימושים עיקריים:
 
# איזון החולה והטיפול התרופתי על פי המצב הדלקתי בדרכי הנשימה
 
# איזון החולה והטיפול התרופתי על פי המצב הדלקתי בדרכי הנשימה
−
# כלי אבחון לאסתמה
+
# כלי אבחון לגנחת סימפונות
 +
 
 +
===ניטור ואיזון טיפול בעזרת הבדיקה===
 +
 
 +
במחקר שבדק 100 חולי גנחת סימפונות מתמשכת (מבוגרים ובני נוער) התברר, כי בקבוצה שבה ניטור הטיפול התבסס על רמות חנקן חמצני באוויר הננשף, נדרש מינון נמוך יותר של סטרואידים נשאפים; זאת ביחס למינון הממוצע בקבוצת הביקורת, שבה ניטור הטיפול התבסס על תסמינים בלבד{{הערה|שם=הערה11}}. הפחתה של 40% במינון הסטרואידים לא הביאה להחמרה קלינית או לעלייה בצריכת סטרואידים פומיים. בקבוצה שנוטרה בעזרת חנקן חמצני ננשף נדרש מינון סטרואידים נשאפים נמוך ב-25% כדי להשיג טיפול מונע יעיל לעומת קבוצת הביקורת שנוטרה על פי ההנחיות המקובלות ללא ניטור הדלקת. ברור כי הירידה במינון התרופתי מסייעת לצמצם את תופעות הלוואי לטווח ארוך של הטיפול התרופתי. ניטור הטיפול בגנחת סימפונות על ידי חנקן חמצני ננשף הביא לירידה מרשימה בתגובתיות-היתר של דרכי האוויר ביחס לקבוצת הביקורת, בשיעור של פי 2.5. שינוי כזה הוא משמעותי מכיוון שמקטע חנקן חמצני ננשף מבטא את עוצמת הדלקת בדופנות הסימפונות, וטיפול מיטבי בדלקת בעזרת ניטור חנקן חמצני באוויר ננשף עשוי, לפחות באופן תאורטי, למנוע את תהליך העיצוב מחדש (Remodeling) וההידרדרות בתפקוד הריאתי. לפיכך, לניטור בעזרת מקטע חנקן חמצני ננשף יש חשיבות גם בנוגע לפרוגנוזה לטווח ארוך. גם בהיעדר תסמינים קליניים, עלייה בערכי חנקן חמצני ננשף בחולה גנחת סימפונות היא עדות לדלקת מחמירה ומנבאת צורך בטיפול מקומי (סטרואידים נשאפים).
  
−
==ניטור ואיזון טיפול בעזרת FENO==
+
מחקר אחר במבוגרים בדק אם רמת החנקן החמצני הננשף בחולה יחיד עשויה לנבא כישלון בהורדת המינון של סטרואידים נשאפים, ונמצא שרמת חנקן חמצני גבוהה הייתה מנבא טוב לכישלון. יכולת ניבוי זו נמצאה גם בילדים. התוצאות הראו שאם החוקרים היו מסתמכים גם על רמות חנקן חמצני ננשף ולא רק על תסמינים, הייתה נמנעת החמרה ב-78% מילדי המחקר{{הערה|שם=הערה13|Zacharasiewicz A, Wilson N, Lex C, et al. Clinical use of noninvasive measurements of airway inflammation in steroid reduction in children. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:1077-1082}}. באותו מחקר, רמות גבוהות של אאוזינופילים בכיח מגורה ניבאו בהצלחה כישלון הורדת מינון ב-72% מהחולים. קבוצת חוקרים אחרת הוכיחה כי בחולי גנחת סימפונות שבהם הופסק לחלוטין הטיפול בסטרואידים, מדידות מקטע חנקן חמצני ננשף גבוהות שבועיים וארבעה שבועות לאחר הפסקת הטיפול ניבאו בצורה מהימנה החמרה קלינית שאכן הקדימה את הופעתם המחודשת של התסמינים{{הערה|שם=הערה14|Jones SL, Kittelson J, Cowan JO, et al. The predictive value of exhaled nitric oxide measurements in assessing changes in asthma control. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:738-743}}. הממצאים מעבודות אלו מצביעים על כך שהתאמת הטיפול על פי ניטור מידת הדלקת בדרכי האוויר, ולא רק על פי תסמינים, עשויה להקטין את מספר המקרים של טיפול יתר או טיפול חסר; זאת לעומת מצב שבו המצב הדלקתי אינו נמדד ואינו נלקח בחשבון.
  
−
במחקר שבדק 100 חולי אסתמה כרונית (מבוגרים ובני נוער) התברר, כי בקבוצה שבה ניטור הטיפול התבסס על רמות FENO, נדרש מינון נמוך יותר של סטרואידים נשאפים; זאת ביחס למינון הממוצע בקבוצת הביקורת, שבה ניטור הטיפול התבסס על סימפטומים בלבד (11). הפחתה של 40% במינון הסטרואידים לא הביאה להחמרה קלינית או לעלייה בצריכת סטרואידים פומיים. בקבוצה שנוטרה בעזרת FENO נדרש מינון סטרואידים נשאפים נמוך ב-25% כדי להשיג טיפול מונע יעיל לעומת קבוצת הביקורת שנוטרה על פי ההנחיות המקובלות ללא ניטור הדלקת. ברור כי הירידה במינון התרופתי מסייעת לצמצם את תופעות הלוואי לטווח ארוך של הטיפול התרופתי. ניטור הטיפול באסתמה ע"י FENO הביא לירידה מרשימה בתגובתיות-היתר של דרכי האוויר (Airways Hyperresponsivness) ביחס לקבוצת הביקורת, בשיעור של פי 2.5. שינוי כזה הוא משמעותי מכיוון ש-FENO מבטא את עוצמת הדלקת בדופנות הסימפונות, טיפול אופטימלי בדלקת בעזרת ניטור FENO עשוי, לפחות באופן תאורטי, למנוע את תהליך ה-Remodeling וההידרדרות בתפקוד הריאתי. לפיכך, לניטור בעזרת FENO יש חשיבות גם בנוגע לפרוגנוזה לטווח ארוך. גם בהיעדר תסמינים קליניים, עלייה בערכי FENO בחולה אסתמה היא עדות לדלקת מחמירה, ומנבאת צורך בטיפול מקומי (סטרואידים נשאפים).
+
רמת חנקן חמצני ננשף, כמדד לדלקת בדרכי האוויר, הוצעה כמשתנה שנותן את השילוב הטוב ביותר של הערכת החומרה של המחלה ושל היישום המעשי של הטיפול{{הערה|שם=הערה4}}. עם זאת, חשוב להבהיר שקיימים מחקרים שהראו תוצאות נוגדות, דהיינו שלמרות היתרונות התיאורטיים והמעשיים של מדידת מקטע חנקן חמצני ננשף, לא תמיד מושגות תוצאות המצביעות על יתרון מעשי בעל משמעות בניטור ובאיזון חולי גנחת סימפונות על ידי מדידת רמות חנקן חמצני באוויר הננשף. בעולם מתקיימים עתה מחקרים חדשים ודי מוסכם היום שלמדידת חנקן חמצני ננשף יש ערך משמעותי באבחון גנחת סימפונות. ערכי חנקן חמצני ננשף נמוכים תומכים מאוד בכך שאין מדובר בגנחת סימפונות, בעוד ערכים גבוהים תומכים בכך שאכן מדובר בגנחת סימפונות. מצד שני, הערך של ניטור חוזר לצורך מעקב ואיזון הטיפול עשוי להתאים לחולים מסוימים, אבל עדיין לא עבר את סף ההוכחה המעשית המלאה בקבוצות מחקר גדולות.
  
−
מחקר אחר במבוגרים בדק אם רמת ה-FENO בחולה יחיד עשויה לנבא כישלון בהורדת המינון של סטרואידים נשאפים, ונמצא שרמת NO גבוהה הייתה מנבא טוב לכישלון. יכולת ניבוי זו נמצאה גם בילדים. התוצאות הראו שאם החוקרים היו מסתמכים גם על רמות FENO, ולא רק על סימפטומים, הייתה נמנעת החמרה ב-78% מילדי המחקר (13). באותו מחקר, רמות גבוהות של אאוזינופילים בכיח מגורה ניבאו בהצלחה כישלון הורדת מינון ב-72% מהאסתמטים. קבוצת חוקרים אחרת הוכיחה כי בחולי אסתמה שבהם הופסק לחלוטין הטיפול בסטרואידים, מדידות FENO גבוהות שבועיים וארבעה שבועות לאחר הפסקת הטיפול ניבאו בצורה מהימנה החמרה קלינית שאכן הקדימה את הופעתם המחודשת של הסימפטומים (14). הממצאים מעבודות אלו מצביעים על כך שהתאמת הטיפול על פי ניטור מידת הדלקת בדרכי האוויר ולא (רק) על פי סימפטומים עשויה להקטין את מספר המקרים של טיפול יתר או טיפול חסר; זאת, לעומת המצב הרווח כיום, שבו המצב הדלקתי אינו נמדד ואינו נלקח בחשבון. רמת FENO כמד לדלקת בדרכי האוויר, הוצעה כמשתנה שנותן את השילוב הטוב ביותר של הערכת החומרה של המחלה ושל היישום המעשי של הטיפול (4). עם זאת, חשוב להבהיר שקיימים מחקרים שהראו תוצאות נוגדות, דהיינו שלמרות היתרונות התאורטיים והפרקטיים של מדידת FENO לא תמיד מושגות תוצאות המצביעות על יתרון מעשי בעל משמעות בניטור ובאיזון חולים אסתמטיים ע"י מדידת רמות FENO. בעולם מתקיימים עתה מחקרים חדשים ודי מוסכם היום שלמדידת FENO יש ערך משמעותי באבחון אסתמה (פירוט בהמשך). ערכי FENO נמוכים תומכים מאוד בכך שאין מדובר באסתמה, בעוד ערכים גבוהים תומכים בכך שאכן מדובר באסתמה. מצד שני, הערך של ניטור חוזר לצורך מעקב ואיזון הטיפול עשוי להתאים לחולים מסוימים, אבל עדיין לא עבר את סף ההוכחה הפרקטית המלאה בקבוצות מחקר גדולות.
+
מצד שני, בניגוד למחקר, בעבודה היום-יומית ישנו צורך בסיוע להחלטה טיפולית בחולה המסויים ולא בקבוצה של חולי גנחת סימפונות. כאן ניתן לומר, שהשימוש בניטור חנקן חמצני ננשף עשוי לסייע, אם כי התרומה שלו עלולה להיות קטנה יותר מאשר בנושא אבחון (שם היא כאמור מוכחת יותר). לכן, אין עדיין מקום לטיפול גורף בכל חולה על פי עוצמת הדלקת בדרכי האוויר כפי שנמדדת על ידי מקטע חנקן חמצני ננשף. הדרך הנכונה היא לאתר את החולים שעשויים ליהנות מבדיקה זו. אלה הם החולים שקשה לייצבם, או שלמרות תפקודי ריאות לא תקינים מדווחים שהם מרגישים מצוין וטוענים שאין להם תסמינים כלל. במקרים אלו, מדידת רמת חנקן חמצני ננשף תצביע על מידת הדלקת האאוזינופילית בדרכי האוויר ותהווה מרכיב נוסף בעל ערך בקבלת ההחלטות. דוגמה נוספת שכיחה היא החולה הנמצא בטיפול מונע בסטרואידים בשאיפה למשך תקופה ארוכה. לאור התייצבות סבירה ואולי גם עונת השנה מעוניינים לרדת במינון ואף להפסיק טיפול. שבועיים לאחר הפסקת טיפול מעריכים שוב את החולה שמדווח על שיעול זה מספר ימים. השיעול יכול להצביע על חזרת התהליך הדלקתי, על יציאה משליטה ומצב התקפי, ואז יש לחדש טיפול מונע. אך, ייתכן שמדובר בדלקת נגיפית בדרכי הנשימה שאינה ביטוי להתלקחות גנחת סימפונות ואין מקום לחדש טיפול מונע קבוע. במקרה זה בדיקת חנקן חמצני מסייעת בהחלטה טוב יותר מכל אמצעי אחר, מה עוד שמדובר בבדיקה קלה, פשוטה וזולה. דוגמה נוספת היא חולה שקיבל מינון גבוה של סטרואידים בשאיפה ומעוניינים לרדת במינון או לעבור לחוסמי קולטני לויקוטריאנים, וחשוב לדעת אם אין התלקחות דלקתית.
  
−
מצד שני, בניגוד למחקר, בעבודתנו היום-יומית אנו זקוקים לסיוע להחלטה טיפולית בחולה הספציפי ולא בקבוצת של חולים אסתמטים. כאן ניתן לומר שהשימוש בניטור FENO עשוי לסייע, אם כי התרומה של ה-FENO עלולה להיות קטנה יותר מאשר בנושא אבחון (שם היא כאמור מוכחת יותר). לכן, אין עדיין מקום לטיפול גורף בכל חולה על פי עוצמת הדלקת בדרכי האוויר כפי שנמדדת ע"י FENO. הדרך הנכונה היא לאתר את החולים שעשויים ליהנות מבדיקה זו. אלה הם החולים שקשה לייצבם, או שלמרות תפקודי ריאות לא תקינים מדווחים שהם מרגישים מצוין וטוענים שאין להם סימפטומים כלל. במקרים אלו, מדידת רמת FENO תצביע על מידת הדלקת האאוזינופילית בדרכי האוויר ותהווה מרכיב נוסף בעל ערך בקבלת ההחלטות. דוגמה נוספת שכיחה היא החולה הנמצא בטיפול מונע בסטרואידים בשאיפה למשך תקופה ארוכה. לאור התייצבות סבירה ואולי גם עונת השנה אנו מעוניינים לרדת במינון ואף להפסיק טיפול. שבועיים לאחר הפסקת טיפול אנו מעריכים שוב את החולה שמדווח על שיעול זה מספר ימים. האם השיעול מצביע על חזרת התהליך הדלקתי? האם הוא מצביע על יציאה משליטה ומצב התקפי? האם לחדש טיפול מונע? האם ייתכן שמדובר בדלקת ויראלית בדרכי הנשימה שאינה ביטוי להתלקחות אסתמטית ואין מקום לחדש טיפול מונע קבוע? במקרה זה בדיקת FENO תסייע לנו בהחלטה טוב יותר מכל אמצעי אחר, מה עוד שמדובר בבדיקה קלה, פשוטה וזולה. דוגמה נוספת היא חולה שקיבל מינון גבוה של סטרואידים בשאיפה, ואנו מעוניינים לרדת במינון או לעבור למעכבי לויקטוריאנים, וחשוב לנו לדעת אם אין התלקחות דלקתית.
+
לעומת הספקות שעדיין קיימים לגבי ההסתמכות על מדידת מקטע חנקן חמצני באיזון התרופתי, היתרונות של הבדיקה באבחון כבר די מקובלים וזכו להוכחות חיוביות חוזרות. כיום היבט זה מהווה עיקר השימוש בבדיקה.
  
−
לעומת הספקות שעדיין קיימים לגבי ההסתמכות על מדידת FENO באיזון התרופתי, היתרונות של הבדיקה באבחון כבר די מקובלים, וזכו להוכחות חיוביות חוזרות, וכיום היבט זה מהווה עיקר השימוש בבדיקה.
+
===אבחון בעזרת הבדיקה===
  
−
==אבחון בעזרת FENO==
+
מחקר שבדק אבחון גנחת סימפונות על פי מקטע חנקן חמצני ננשף הראה כי בחולים עם תסמינים לא ייחודיים של מערכת הנשימה, השימוש במקטע חנקן חמצני ננשף לצורך אבחון יעיל יותר מאשר מבחן תגר על ידי [[פעילות גופנית|מאמץ גופני]], ורגיש לפחות כמו מבחני תגר בעזרת מטכולין ואדנוזין{{כ}}{{הערה|שם=הערה5| Zacharasiewicz A. Fractional exhaled nitric oxide and induced sputum. Paediatr Respir Rev 2007;8:94-96}},{{הערה|שם=הערה15|Berkman N, Avital A, Breuer E, et al. Exhaled nitric oxide in the diagnosis of asthma: comparison with bronchial provocation tests. Thorax 2005; 60:383-388}}. מחקרים אחרים הן במבוגרים והן בילדים הוכיחו כי בנוגע לאבחנה של גנחת סימפונות, מקטע של חנקן חמצני ננשף עדיף על פני ספירומטריה ומקביל ביכולתו לבדיקת אאוזינופילים בכיח מגורה{{הערה|שם=הערה16|Dupont LJ, Demedts MG, Verleden GM. Prospective evaluation of the validity of exhaled nitric oxide for the diagnosis of asthma. Chest 2003;123:751-756}},{{הערה|שם=הערה17|Sivan Y, Gadish T, Fireman E, et al. The use of exhaled nitric oxide in the diagnosis of asthma in school children. J Pediatr (in press, July 2009)}}. יש לציין את הסכנה המסוימת במבחני תגר, המשרים התקף גנחת סימפונות, בעוד בדיקת חנקן חמצני היא בדיקה ללא כל תופעות לוואי.
  
−
מחקר שבדק אבחון אסתמה על פי FENO הראה כי בחולים עם סימפטומים לא ספציפיים של מערכת הנשימה השימוש ב-FENO לצורך אבחון יעיל יותר מאשר מבחן תגר ע"י מאמץ גופני, ורגיש לפחות כמו מבחני תגר בעזרת Methacholine ו-Adenosine 5-Monophosphate{{כ}} (5,51). מחקרים אחרים הן במבוגרים והן בילדים הוכיחו כי בנוגע לאבחנה של אסתמה, FENO עדיף על פני ספירומטריה ומקביל ביכולתו לבדיקת אאוזינופילים בכיח מגורה (17,16). יש לציין את הסכנה המסוימת במבחני תגר, המשרים התקף אסתמה, בעוד בדיקת NO היא בדיקה ללא כל תופעות לוואי.
+
השוואה של שני הסמנים הביולוגיים לדלקת, מקטע חנקן חמצני ננשף וכיח מגורה, הראתה כי בחולי גנחת סימפונות קיים מתאם חיובי משמעותי בין השניים. שתי הבדיקות הן מדד טוב לפעילות דלקתית פתולוגית בדרכי האוויר{{הערה|שם=הערה5}},{{הערה|שם=הערה17}}. ערכי הרגישות והסגוליות הגבוהים של רמת חנקן חמצני ננשף בגנחת סימפונות נותנים לקלינאי כלי מעשי אמין. ערכים נמוכים של חנקן חמצני באוויר הננשף בנוכחות הסתמנות קלינית של גנחת סימפונות צריכים להעלות ספק לגבי האבחנה של גנחת סימפונות ולכוון לאפשרויות אחרות, כגון: [[PCD|חוסר תנועתיות ראשונית של הריסים]] (Primary ciliary dyskinesis), [[לייפת כיסתית]] (Cystic fibrosis) או דיווח מוגזם של התסמינים. ערכים גבוהים מהתקין של חנקן חמצני תומכים מאוד באבחנה של גנחת סימפונות הן במבוגרים והן בילדים{{הערה|שם=הערה7}},{{הערה|שם=הערה18|Bush A, Eber E. The value of FeNO measurement in asthma management: the motion for Yes, it’s NO – or, the wrong end of the Stick! Paediatric Respiratory Reviews 2008;9:127-131}}.
  
−
השוואה של שני הסמנים הביולוגיים לדלקת, FENO וכיח מגורה, הראתה כי בחולי אסתמה קיים מתאם חיובי משמעותי בין השניים. שתי הבדיקות הן מדד טוב לפעילות דלקתית פתולוגית בדרכי האוויר (17,5). ערכי הרגישות והסגוליות הגבוהים של רמת FENO באסתמה נותנים לקלינאי כלי מעשי אמין. ערכים נמוכים של FENO בנוכחות הסתמנות קלינית "אסתמטית" צריכים להעלות ספק לגבי האבחנה של אסתמה, ולכוון לאפשרויות אחרות, כגון: Cystic Fibrosis ,Primary Cilia Dyskinesis או דיווח מוגזם של הסימפטומים. ערכים גבוהים מהתקין של FENO תומכים מאוד באבחנה של אסתמה הן במבוגרים והן בילדים (18,7).
+
===חשיבות הבדיקה בילדים קטנים===
  
−
==חשיבות הבדיקות בילדים קטנים==
+
בילדים, לא ניתן להשתמש בבדיקות תפקודי ריאות עד גיל 6-7 שנים, אלא במעבדות ייעודיות, בשל הצורך בשיתוף פעולה. בגילאים הצעירים קיימת, לפיכך, חשיבות מיוחדת בזיהוי בדיקות עזר נוספות. מספר המחקרים בקבוצת הילדים הקטנים, תינוקות וילדי גן עדיין קטן, אך גם באלו נמצא שרמת חנקן חמצני בוויר ננשף נמצאת בהתאמה טובה לעוצמת הדלקת בדרכי האוויר, לחומרת המחלה ולתגובה לטיפול בסטרואידים בשאיפה ובחוסמי קולטני לויקוטריאנים{{הערה|שם=הערה19|Moeller A, Diefenbacher C, Lehmann A, et al. Exhaled nitric oxide distinguishes between subgroups of preschool children with respiratory symptoms. J Allergy Clin Immunol 2008;121:705-709}},{{הערה|שם=הערה20|Straub DA, Minocchieri S, Moeller A, et al. The effect of montelukast on exhaled nitric oxide and lung function in asthmatic children 2 to 5 years old. Chest 2005;127:509-514}},{{הערה|שם=הערה21|Moeller A, Franklin P, Hall GL, et al. Inhaled fluticasone dipropionate decreases levels of nitric oxide in recurrenty wheezy infants. Pediatr Pulmonol 2004;38:250-255}}. בילדים חולי גנחת סימפונות קיימת התאמה חיובית בין תכיפות שיעול ורמת חנקן חמצני ננשף (ומכאן, דלקת בדרכי האוויר), ללא התאמה לתוצאות בדיקת הספירומטריה. מחקר אחר, בקבוצת ילדים חולי גנחת סימפונות, הראה כי חנקן חמצני ננשף הוא מדד מדוייק יותר לפעילות המחלה מאשר תפקודי ריאות ותיעוד תסמינים. גם בקבוצות ילדים חולי גנחת סימפונות, כמו במבוגרים, הוכח הקשר בין רמת חנקן חמצני לאחוז אאוזינופילים בכיח משטיפה ברונכואלוואולרית.
  
−
בילדים, לא ניתן להשתמש בבדיקות תפקודי ריאות עד גיל 7-6 שנים אלא במעבדות ייעודיות בשל הצורך בשיתוף פעולה. בגילאים הצעירים קיימת, לפיכך, חשיבות מיוחדת בזיהוי בדיקות עזר נוספות. מספר המחקרים בקבוצת הילדים הקטנים, תינוקות וילדי גן עדיין קטן, אך גם באלו נמצא שרמת FENO נמצאת בהתאמה טובה לעוצמת הדלקת בדרכי האוויר, לחומרת המחלה ולתגובה לטיפול בסטרואידים בשאיפה ובנוגדי לויקוטריאנים (21,20,19). בילדים חולי אסתמה קיימת התאמה חיובית בין תכיפות שיעול ורמת FENO (ומכאן, דלקת בדרכי האוויר) ללא התאמה לתוצאות בדיקת הספירומטריה. מחקר אחר, בקבוצת ילדים חולי אסתמה, הראה כי FENO הוא מדד מדוייק יותר לפעילות המחלה מאשר תפקודי ריאות ותיעוד סימפטומים. גם בקבוצות ילדים חולי אסתמה, כמו במבוגרים, הוכח הקשר בין רמת NO לאחוז אאוזינופילים בכיח מ-Bronchial Lavage.
+
יתרונות הבדיקה רבים:
 +
*קלה ובטוחה לביצוע
 +
*אינה פולשנית
 +
*נוחה לשימוש בילדים
 +
*בעלת רגישות וסגוליות גבוהים
 +
*זולה
 +
 
 +
עם זאת, אי אפשר שלא להזכיר חסרונות של הבדיקה:
 +
*ב[[מעשנים]], ועל פי חלק מהמחקרים גם במעשנים לשעבר, רמות חנקן חמצני ננשף נמוכות. למרות זאת, למעשנים חולי גנחת סימפונות עדיין נמדדות רמות חנקן חמצני גבוהות, כך שמהימנות הבדיקה בקבוצה זו עדיין לא הובהרה
 +
*קיימים מצבים נוספים, פרט לגנחת סימפונות, שבהם נמדדת רמת חנקן חמצני ננשף גבוהה (טבלה 1):
 +
**זיהומים נגיפיים של דרכי הנשימה (משמעות בדיקת מקטע חנקן חמצני ננשף בילדים עם זיהומים נגיפיים נבדקת כיום במספר מחקרים בעולם)
 +
**[[מחלת ריאות חסימתית כרונית]] (COPD{{כ}}, Chronic Obstructive Pulmonary Disease)
 +
**[[נזלת אלרגית]]
 +
**[[זאבת אדמנתית מערכתית]] (Systemic lupus erythematosus)
 +
**[[שחמת הכבד]] (Liver cirrhosis)
 +
**דחייה חריפה של [[השתלת ריאות|ריאה מושתלת]]
 +
**[[ברונכיוליטיס אובליטרנס]] (Bronchiolitis obliterans) לאחר השתלה
 +
*עדויות סותרות קיימות לגבי [[ברונכיאקטזיות|רחבת הסימפונות]] (Bronchiectasis) והשפעתן על מקטע חנקן חמצני ננשף
 +
*רמות חנקן חמצני ננשף נמוכות מאפיינות לייפת כיסתית, חוסר תנועה ראשוני מולד של ריסים, זיהום ב[[נגיף הכשל החיסוני האנושי]] (HIV{{כ}}, Human Immunodeficiency Virus) ו[[יתר לחץ דם ריאתי]]. לרמה הנמוכה בחוסר תנועה ראשוני מולד של הריסים נודעת משמעות קלינית מעשית. מציאת רמות נמוכות של חנקן חמצני ננשף בילדים ותינוקות עם מחלת דרכי אוויר מתמשכת, שאינה מתנהגת כגנחת סימפונות אופיינית, צריכה להעלות את האפשרות של מחלה זו
 +
*מחקרים בילדים הראו שריכוז החנקן החמצני באוויר הננשף עולה עם הגיל
  
  
 
[[קובץ:מדידתחנקן2.jpg|מרכז]]
 
[[קובץ:מדידתחנקן2.jpg|מרכז]]
  
−
[[קובץ:מדידתחנקן3.jpg|מרכז]]
+
===אופן ביצוע הבדיקה===
  
 +
מדידת מקטע חנקן חמצני ננשף מבוטאת במספר חלקיקים לביליון (PPB, {{כ}}Parts Per Billion). קיימות שתי דרכי מדידה (תמונות 1א, 1ב):
 +
# '''נשיפה אחת''' (Single breath) - ביצוע הבדיקה דומה לביצוע ספירומטריה ודורש שיתוף פעולה של הנבדק. הנבדק נדרש לנשוף בקצב קבוע במשך כ-12 שניות (בילד) או 20 שניות (מתבגר או מבוגר) ונקודה על צג, שאותה יש לשמור בין שני קווים אופקיים מסייעת לכך. המכשיר מודד את ריכוז החנקן החמצני בזמן אמת
 +
# ילדים קטנים ותינוקות, שאינם מסוגלים לשתף פעולה, נבדקים בשיטת ה'''נשיפות המרובות''' (Multiple breath) שבה הם נושמים לתוך מסכה במשך דקה אחת
  
−
יתרונות הבדיקה רבים: קלה ובטוחה לביצוע, אינה פולשנית, נוחה לשימוש בילדים ובעלת רגישות וסגוליות גבוהים וזולה. עם זאת, אי אפשר שלא להזכיר חסרונות של הבדיקה: במעשנים, ועל פי חלק מהמחקרים, גם במעשנים לשעבר, רמות FENO נמוכות. למרות זאת, למעשנים חולי אסתמה עדיין נמדדות רמות NO גבוהות, כך שמהימנות הבדיקה בקבוצה זו עדיין לא הובהרה. קיימים מצבים נוספים, פרט לאסתמה, שבהם נמדדת רמת FENO גבוהה (טבלה 1): זיהומים ויראליים של דרכי הנשימה (משמעות בדיקת FeNO בילדים עם זיהומים ויראליים נבדקת כיום במספר מחקרים בעולם), ב-Chronic Obstructive Pulmonary Disease, ריניטיס אלרגית, לופוס, צירוזיס של הכבד, דחייה חריפה של ריאה מושתלת וב-Bronchiolitis Obliterans לאחר השתלה. עדויות סותרות קיימות לגבי ברונכיאקטזיות והשפעתן על FENO. רמות FENO נמוכות מאפיינות ציסטיק פיברוזיס, Congenital Primary Cilia Dyskinesia, זיהום ב-HIV ויתר לחץ דם ריאתי. לרמה הנמוכה ב-Congenital Primary Cilia Dyskinesia נודעת משמעות קלינית מעשית. מציאת רמות נמוכות של FENO בילדים ותינוקות עם מחלת דרכי אוויר כרונית שאינה מתנהגת כאסתמה אופיינית צריכה להעלות את האפשרות של מחלה זו. מחקרים בילדים הראו שריכוז ה-NO באוויר הננשף עולה עם הגיל.
 
  
−
==בדיקת FENO==
+
[[קובץ:מדידתחנקן3.jpg|מרכז]]
  
−
מדידת FENO מבוטאת ב-PPB (Parts Per Billion). קיימות שתי דרכי מדידה (תמונות 1א, 1ב):
 
−
# נשיפה אחת (Single Breath) - ביצוע הבדיקה דומה לביצוע ספירומטריה ודורש שיתוף פעולה של הנבדק. הנבדק נדרש לנשוף בקצב קבוע במשך כ-12 שניות (בילד) או 20 שניות (מתבגר או מבוגר), ונקודה על צג שאותה יש לשמור בין שני קווים אופקיים מסייעת לכך. המכשיר מודד את ריכוז ה-NO בזמן אמת.
 
−
# ילדים קטנים ותינוקות שאינם מסוגלים לשתף פעולה נבדקים בשיטת ה-Multiple Breath שבה הם נושמים לתוך מסכה במשך דקה אחת.
 
  
−
הגז הננשם בעת הבדיקה מגיע ממקור גז נקי מזיהום ב-NO סביבתי. ערכי הנורמה בשתי השיטות שונים. אומנם כל מעבדה בונה לעצמה את הערכים התקינים, אבל ערכי הנורמה המקובלים מופיעים בטבלה 2.
+
הגז הננשם בעת הבדיקה מגיע ממקור גז נקי מזיהום בחנקן חמצני סביבתי. הערכים התקינים בשתי השיטות שונים. אומנם כל מעבדה בונה לעצמה את הערכים התקינים, אבל הערכים התקינים המקובלים מופיעים בטבלה 2.
  
−
מכשיר המדידה המקובל כאמין ומדויק פועל בשיטת ה-Chemiluminescence. קיימת גם שיטה המבוססת על ריאקציה כימית, אך דיוקה קטן יותר. היתרון של האחרונה הוא שהיא ניתנת ליישום במכשירים ניידים.
 
  
−
במעבדה לתפקודי ריאות בבי"ח "דנה" לילדים במרכז הרפואי תל אביב מתבצעות בדיקות למדידת FENO בכל גיל ובכלל זה במבוגרים, ילדים ותינוקות קטנים. לבדיקה קיים קוד משרד הבריאות (95012). עלות הבדיקה לאדם פרטי היא 236 ש"ח (לקופות תעריף נמוך יותר).
+
[[קובץ:מדידתחנקן4.jpg|מרכז]]
  
  
−
[[קובץ:מדידתחנקן4.jpg|מרכז]]
+
מכשיר המדידה המקובל כאמין ומדויק פועל בשיטת הנהורנות הכימית (Chemiluminescence). קיימת גם שיטה המבוססת על תגובה כימית, אך דיוקה קטן יותר. היתרון של האחרונה הוא שהיא ניתנת ליישום במכשירים ניידים.
  
 +
במעבדה לתפקודי ריאות בבת החולים "דנה" לילדים במרכז הרפואי תל אביב מתבצעות בדיקות למדידת חנקן חמצני ננשף בכל גיל ובכלל זה במבוגרים, ילדים ותינוקות קטנים. לבדיקה קיים קוד משרד הבריאות (95012). עלות הבדיקה לאדם פרטי היא 236 ש"ח (לקופות תעריף נמוך יותר).
  
 
==ביבליוגרפיה==
 
==ביבליוגרפיה==
שורה 97: שורה 120:
 
<blockquote>  
 
<blockquote>  
 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
−
 
+
{{הערות שוליים}}
−
# Asher MI, Grant C. Epidemiology of asthma. In: Kendig’s Disorders of the Respiratory Tract in Children, Chernick V, Boat TF, Wilmott RW, Bush A (eds). 7th ed. Elsvier 2006;762-765
 
−
# National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel report 2: guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD: National Institutes of Health 1997. Publication 97:4051
 
−
# GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention - http://www.ginasthma.org
 
−
# American thoracic society documents: ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide, 2005. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:912-930
 
−
# Zacharasiewicz A. Fractional exhaled nitric oxide and induced sputum. Paediatr Respir Rev 2007;8:94-96
 
−
# Lex C, Payne DN, Li AM, et al. Sputum induction in children with difficult asthma: Safety, feasibility, and inflammatory cell pattern. Pediatr Pulmonol 2005;39:318-324
 
−
# Smith AD, Cowan JO, Filsell S McLachlan C, et al. Diagnosing asthma: comparisons between exhaled nitric oxide measurements and conventional tests. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:473-478
 
−
# Bukstein D, Kraft K, Liu AH, et al. Asthma end points and outcomes: What have we learned? J Allergy Clin Immunol 2006;118:1-15
 
−
# Thomas PS, Gibson PG, Wang H, et al. The relationship of exhaled nitric oxide to airway inflammation and responsiveness in children. J Asthma
 
−
2005;42:291-295
 
−
# Pijnenburg MW, Marije Bakker E, Hop WC, et al. Titrating steroids on exhaled nitric oxide in children with asthma – a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:831-836
 
−
# Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, et al. Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment in chronic asthma. NEJM 2005;352:2163-2173
 
−
# Alving K, et al. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics. Eur Respir J 1993;6:1368-1370
 
−
# Zacharasiewicz A, Wilson N, Lex C, et al. Clinical use of noninvasive measurements of airway inflammation in steroid reduction in children. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:1077-1082
 
−
# Jones SL, Kittelson J, Cowan JO, et al. The predictive value of exhaled nitric oxide measurements in assessing changes in asthma control. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:738-743
 
−
# Berkman N, Avital A, Breuer E, et al. Exhaled nitric oxide in the diagnosis of asthma: comparison with bronchial provocation tests. Thorax 2005; 60:383-388
 
−
# Dupont LJ, Demedts MG, Verleden GM. Prospective evaluation of the validity of exhaled nitric oxide for the diagnosis of asthma. Chest 2003;123:751-756
 
−
# Sivan Y, Gadish T, Fireman E, et al. The use of exhaled nitric oxide in the diagnosis of asthma in school children. J Pediatr (in press, July 2009)
 
−
# Bush A, Eber E. The value of FeNO measurement in asthma management: the motion for Yes, it’s NO – or, the wrong end of the Stick! Paediatric Respiratory Reviews 2008;9:127-131
 
−
# Moeller A, Diefenbacher C, Lehmann A, et al. Exhaled nitric oxide distinguishes between subgroups of preschool children with respiratory symptoms. J Allergy Clin Immunol 2008;121:705-709
 
−
# Straub DA, Minocchieri S, Moeller A, et al. The effect of montelukast on exhaled nitric oxide and lung function in asthmatic children 2 to 5 years old. Chest 2005;127:509-514
 
−
# Moeller A, Franklin P, Hall GL, et al. Inhaled fluticasone dipropionate decreases levels of nitric oxide in recurrenty wheezy infants. Pediatr Pulmonol 2004;38:250-255
 
−
 
 
 
</div>
 
</div>
 
</blockquote>
 
</blockquote>
שורה 134: שורה 134:
 
[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
 
[[קטגוריה:אלרגיה ואימונולוגיה]]
 
[[קטגוריה:ילדים]]
 
[[קטגוריה:ילדים]]
 +
[[קטגוריה: משפחה]]
 
[[קטגוריה:פולמונולוגיה]]
 
[[קטגוריה:פולמונולוגיה]]
 
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
 
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]

גרסה אחרונה מ־17:53, 13 באפריל 2021


מדידת חנקן חמצני באוויר הנשאף לאבחון וניטור הטיפול בגנחת הסימפונות
Exhaled nitric oxide in the diagnosis and management of asthma
יוצר הערך פרופ' יעקב סיון
TopLogoR.jpg
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – אסטמה

גנחת סימפונות (Asthma) היא מחלה דלקתית ממושכת, השכיחה הן במבוגרים והן בילדים. אבחון גנחת סימפונות אינו תמיד קל. גם אם הקושי האבחוני קיים רק בשיעור קטן יחסית של החולים, הוא בעל משמעות מעשית גדולה לנוכח השכיחות הגדולה של גנחת סימפונות באוכלוסייה - קרוב ל-10% מהילדים סובלים מגנחת הסימפונות[1].
בשנים האחרונות התפתחו שיטות ישימות לשימוש קליני להערכת התהליך הדלקתי בסימפונות[2]: בדיקת "הכיח המגורה" ומדידת מקטע ננשף של חנקן חמצני (FENO, ‏Fraction of Exhaled Nitric Oxide). היתרונות של מדידת חנקן חמצני ננשף לאבחון גנחת סימפונות זכו להוכחות חיוביות חוזרות וכיום היבט זה מהווה עיקר השימוש בבדיקה.

דרכי אבחנה מקובלות של גנחת סימפונות

גנחת סימפונות היא מחלה שבבסיסה פעילים תאי דלקת ומתווכים דלקתיים בדרכי האוויר. התהליך הדלקתי גורם להתכווצות השריר החלק בסימפונות, להפרשת ליחה מרובה, לבצקת בדרכי האוויר ולתגובתיות יתר שלהן. כל אלו מובילים לחסימת דרכי האוויר ומכאן לתסמינים של קוצר נשימה, שיעול וצפצופים (תרשים 1).


מדידתחנקן.jpg


מכיוון שאבחון גנחת סימפונות יכול להיות מורכב, לעתים חולף זמן רב בין התחלת התסמינים עד לאבחון ולהתחלת טיפול מסודר.

באופן רגיל, אבחון גנחת סימפונות מבוסס על שילוב של תסמינים אופייניים ובדיקות עזר ובכלל זה תפקודי ריאות ובעיקר ספירומטריה (Spirometry), תגובה לתרופות מרחיבות סימפונות ומבחני תגר, שהשימושיים בהם כוללים תגר מטכולין (Methacholine сhallenge), ‏תגר אדנוזין (Adenosine) וריצה[3]. העיקרון במבחני התגר הוא גרימת התכווצות קלה של הסימפונות (Bronchoconstriction), כלומר התקף גנחת סימפונות קל, הניתנת למדידה על ידי ספירומטריה ובדיקת הפיכות התכווצות הסימפונות בתגובה למרחיבי סימפונות. נותנים לנבדק לשאוף ריכוזים הולכים וגדלים של מטכולין או אדנוזין או מאתגרים אותו בריצה. חולה גנחת סימפונות יגיב בירידה בעוצמות המירביות של זרימת האוויר הננשף בשיעור של 20% לפחות, ירידה שהיא הפיכה בשאיפת מרחיבי סימפונות שמתבצעת מיד אחר כך. באדם שאינו סובל מגנחת סימפונות לא תחול ירידה כזו בעוצמת זרימת האוויר המירבית, גם לאחר שמגיעים לריכוזים גבוהים של התגר. אמצעים אלו, דהיינו השכיחות והחומרה של ההסתמנות הקלינית ובדיקות העזר, משמשים גם למעקב אחרי יעילות הטיפול והצורך בו.

ניטור מקובל של תגובה לטיפול בגנחת סימפונות

בהתאם לכך שגנחת סימפונות היא מחלה דלקתית של דרכי האוויר, הטיפול המונע העיקרי הוא סטרואידים בשאיפה. טיפול שכיח נוסף הוא חוסמי קולטני לויקוטריאנים (Leukotriene antagonist). אולם, למרות הטיפול התרופתי היעיל שקיים, מתברר שאצל רבים מהחולים השליטה במחלה היא תת-מיטבית ולהפך, לא נדיר לפגוש חולים שמטופלים ביתר ושיכולים להיות מיוצבים במינונים נמוכים יותר ואף להיות פטורים מטיפול מונע קבוע.

ניטור גנחת הסימפונות וקביעת הטיפול נעשים על פי התסמינים ובדיקות העזר. אולם, לא נדיר שטיפול משיג שיפור בתסמינים ובתפקודי הריאות בעוד התהליך הדלקתי נמשך. דהיינו, הטיפול מצליח להביא לשיפור תסמיני, אבל אם נבדוק את התהליך הדלקתי בדרכי האוויר, יתברר שהוא נמשך ואינו מדוכא ("על אש קטנה" ואינו "רותח"). ולהפך - ייתכן שגם במינונים נמוכים יותר של טיפול נוגד דלקת, ניתן להשיג דיכוי דלקת או אפילו מצב שהדלקת כלל לא פעילה, גם ללא טיפול תרופתי, בעוד החולה ממשיך בטיפול במינונים מעבר לצורך. הגישה המקובלת והמובילה היום באיזון גנחת סימפונות היא להציב את מטרת הטיפול כשליטה וניטרול של התהליך הדלקתי בדרכי האוויר ולאו דווקא, או לא רק להגיע לתפקודי ריאות תקינים או לרגיעה תסמינית[1],[4],[5].

מצד שני, האמצעים השגרתיים העומדים כיום לרשותנו, עוסקים בתסמינים הקליניים ובמדידת ההתנגדות לזרימת אוויר בסימפונות ואינם מספקים תשובה לגבי התהליך הדלקתי. יתר על כן, גנחת סימפונות שכיחה מאוד בילדים צעירים מהגיל שבו הם מסוגלים לבצע תפקודי ריאות (סביבות גיל 7 שנים) ובאלו אין אמצעים אובייקטיביים (Objective) וכלי עזר נוחים לאבחון ולמעקב.

שיטות להערכת התהליך הדלקתי בסימפונות

שתי שיטות עיקריות משמשות הן במחקר והן בעבודה הקלינית:

  1. בדיקת "הכיח המגורה"- מבוססת על קבלת חומר מדרכי האוויר הקטנות על ידי שיעול עמוק, שמגורה על ידי שאיפה של תמיסת היפרטונית של מלח פיזיולוגי‏[6]. ניתוח של התאים מהכיח המגורה נמצא בהתאמה טובה עם זה המתקבל משטיפה ברונכואלוואולרית (Bronchoalveolar lavage). מהרכב התאים ניתן ללמוד על המצב הדלקתי והאטופי של דרכי הנשימה. נוכחות אאוזינופילים, ולו באחוזים בודדים (מעל 3%), מצביעה על תהליך דלקתי אאוזינופילי פעיל ומכאן מעידה על דלקת אטופית קיימת. כאשר רוב התאים הם נויטרופילים (Neutrophils), הממצא מצביע לרוב על דלקת ממקור זיהומי בדרכי האוויר. היעדר תאי דלקת תומך בכך שאין תהליך דלקתי פעיל בסימפונות[6],[7]
  2. מקטע ננשף של חנקן חמצני - שיטה בלתי פולשנית נוספת, שזכתה בהכרה כאמצעי מחקר וככלי קליני מעשי להערכת חומרת הדלקת בדופן הסימפונות. מבוססת על מדידת רמות הגז חנקן חמצני באוויר הננשף. הבדיקה אף זכתה לכינוי "מד דלקת" (Inflammometer)

שתי שיטות אלה הן כלים מעבדתיים שיש בהם עזר רב באבחון ובאיזון הטיפול בגנחת הסימפונות[8],[9].

מדידת חנקן חמצני באוויר הננשף

הקשר בין חנקן חמצני לדלקת

חנקן חמצני הוא מתווך ביולוגי חשוב במערכת המוליכים העצביים, בהרפיית שריר חלק ובעקה חימצונית.‏ חנקן חמצני מיוצר מארגינין (L-Arginine) בעזרת קבוצת אנזימי NOS ‏(Nitric Oxide Synthase) ומשוחרר מתאי דופן מערכת הנשימה, החל בבועיות הריאה וכלה באזור הלוע התחתון (Oropharynx). ריכוז החנקן החמצני בבועיות עצמן הוא, ככל הנראה, נמוך יחסית בגלל הפעפוע (Diffusion) הקבוע לנימי הריאה. בחלל האף ובמערות הפנים ריכוז חנקן חמצני הוא גבוה יחסית, בעיקר בהשוואה לריכוזו במערכת הנשימה התחתונה. ייצור יתר של חנקן חמצני אופייני במהלך דלקת אאוזינופילית ולכן, מקטע החנקן החמצני באוויר הננשף הוא מדד לעוצמת הדלקת בגנחת הסימפונות.

התיאורים הראשונים של חנקן חמצני המיוצר בדרכי הנשימה ונפלט תוך כדי נשיפה, הופיעו בסוף שנות השמונים והתבססו על מדידות בבעלי חיים ובני אדם. בהמשך הופיעו מחקרים שתיעדו רמות גבוהות של חנקן חמצני בנשיפה אצל חולי גנחת סימפונות בהשוואה לנבדקים בריאים[10]. המחקר במדידת מקטע ננשף של חנקן חמצני התפתח מאוד ב-15 השנים האחרונות. מחקרים הראו שמקטע החנקן חמצני הננשף עולה ביחס ישר למידת הדלקת בדופן דרכי האוויר. מדדים נוספים שמשתנים ביחס ישר למידת הדלקת הם תגובתיות היתר (Hyperresponsivness) של הסימפונות ומדדים דלקתיים בכיח המגורה. יתרה מזאת, כל המדדים הללו משתפרים עם טיפול נוגד-דלקת בגנחת הסימפונות. עלייה ברמות חנקן חמצני ננשף בחולי גנחת סימפונות מעידה על החמרה בדלקת בדופן דרכי הנשימה וקשורה להחמרה בתסמינים. אכן, מחקרים רבים הצביעו על כך שהתאמת הטיפול על פי ניטור מידת הדלקת בדרכי האוויר ולא רק על פי תסמינים, עשויה להקטין את מספר המקרים של טיפול יתר או של טיפול חסר. זאת לעומת המצב הרווח כיום, שבו המצב הדלקתי אינו נמדד ולכן אינו נלקח בחשבון[11],[12]. פיתוח של אמצעים טכניים הביא לכך שכיום, בדיקת רמות חנקן חמצני באוויר הננשף היא שיטה קלה ובטוחה לביצוע, אינה פולשנית, נוחה לשימוש ובעלת רגישות וסגוליות גבוהים[5]. למדידת מקטע חנקן חמצני ננשף שני שימושים עיקריים:

  1. איזון החולה והטיפול התרופתי על פי המצב הדלקתי בדרכי הנשימה
  2. כלי אבחון לגנחת סימפונות

ניטור ואיזון טיפול בעזרת הבדיקה

במחקר שבדק 100 חולי גנחת סימפונות מתמשכת (מבוגרים ובני נוער) התברר, כי בקבוצה שבה ניטור הטיפול התבסס על רמות חנקן חמצני באוויר הננשף, נדרש מינון נמוך יותר של סטרואידים נשאפים; זאת ביחס למינון הממוצע בקבוצת הביקורת, שבה ניטור הטיפול התבסס על תסמינים בלבד[12]. הפחתה של 40% במינון הסטרואידים לא הביאה להחמרה קלינית או לעלייה בצריכת סטרואידים פומיים. בקבוצה שנוטרה בעזרת חנקן חמצני ננשף נדרש מינון סטרואידים נשאפים נמוך ב-25% כדי להשיג טיפול מונע יעיל לעומת קבוצת הביקורת שנוטרה על פי ההנחיות המקובלות ללא ניטור הדלקת. ברור כי הירידה במינון התרופתי מסייעת לצמצם את תופעות הלוואי לטווח ארוך של הטיפול התרופתי. ניטור הטיפול בגנחת סימפונות על ידי חנקן חמצני ננשף הביא לירידה מרשימה בתגובתיות-היתר של דרכי האוויר ביחס לקבוצת הביקורת, בשיעור של פי 2.5. שינוי כזה הוא משמעותי מכיוון שמקטע חנקן חמצני ננשף מבטא את עוצמת הדלקת בדופנות הסימפונות, וטיפול מיטבי בדלקת בעזרת ניטור חנקן חמצני באוויר ננשף עשוי, לפחות באופן תאורטי, למנוע את תהליך העיצוב מחדש (Remodeling) וההידרדרות בתפקוד הריאתי. לפיכך, לניטור בעזרת מקטע חנקן חמצני ננשף יש חשיבות גם בנוגע לפרוגנוזה לטווח ארוך. גם בהיעדר תסמינים קליניים, עלייה בערכי חנקן חמצני ננשף בחולה גנחת סימפונות היא עדות לדלקת מחמירה ומנבאת צורך בטיפול מקומי (סטרואידים נשאפים).

מחקר אחר במבוגרים בדק אם רמת החנקן החמצני הננשף בחולה יחיד עשויה לנבא כישלון בהורדת המינון של סטרואידים נשאפים, ונמצא שרמת חנקן חמצני גבוהה הייתה מנבא טוב לכישלון. יכולת ניבוי זו נמצאה גם בילדים. התוצאות הראו שאם החוקרים היו מסתמכים גם על רמות חנקן חמצני ננשף ולא רק על תסמינים, הייתה נמנעת החמרה ב-78% מילדי המחקר[13]. באותו מחקר, רמות גבוהות של אאוזינופילים בכיח מגורה ניבאו בהצלחה כישלון הורדת מינון ב-72% מהחולים. קבוצת חוקרים אחרת הוכיחה כי בחולי גנחת סימפונות שבהם הופסק לחלוטין הטיפול בסטרואידים, מדידות מקטע חנקן חמצני ננשף גבוהות שבועיים וארבעה שבועות לאחר הפסקת הטיפול ניבאו בצורה מהימנה החמרה קלינית שאכן הקדימה את הופעתם המחודשת של התסמינים[14]. הממצאים מעבודות אלו מצביעים על כך שהתאמת הטיפול על פי ניטור מידת הדלקת בדרכי האוויר, ולא רק על פי תסמינים, עשויה להקטין את מספר המקרים של טיפול יתר או טיפול חסר; זאת לעומת מצב שבו המצב הדלקתי אינו נמדד ואינו נלקח בחשבון.

רמת חנקן חמצני ננשף, כמדד לדלקת בדרכי האוויר, הוצעה כמשתנה שנותן את השילוב הטוב ביותר של הערכת החומרה של המחלה ושל היישום המעשי של הטיפול[5]. עם זאת, חשוב להבהיר שקיימים מחקרים שהראו תוצאות נוגדות, דהיינו שלמרות היתרונות התיאורטיים והמעשיים של מדידת מקטע חנקן חמצני ננשף, לא תמיד מושגות תוצאות המצביעות על יתרון מעשי בעל משמעות בניטור ובאיזון חולי גנחת סימפונות על ידי מדידת רמות חנקן חמצני באוויר הננשף. בעולם מתקיימים עתה מחקרים חדשים ודי מוסכם היום שלמדידת חנקן חמצני ננשף יש ערך משמעותי באבחון גנחת סימפונות. ערכי חנקן חמצני ננשף נמוכים תומכים מאוד בכך שאין מדובר בגנחת סימפונות, בעוד ערכים גבוהים תומכים בכך שאכן מדובר בגנחת סימפונות. מצד שני, הערך של ניטור חוזר לצורך מעקב ואיזון הטיפול עשוי להתאים לחולים מסוימים, אבל עדיין לא עבר את סף ההוכחה המעשית המלאה בקבוצות מחקר גדולות.

מצד שני, בניגוד למחקר, בעבודה היום-יומית ישנו צורך בסיוע להחלטה טיפולית בחולה המסויים ולא בקבוצה של חולי גנחת סימפונות. כאן ניתן לומר, שהשימוש בניטור חנקן חמצני ננשף עשוי לסייע, אם כי התרומה שלו עלולה להיות קטנה יותר מאשר בנושא אבחון (שם היא כאמור מוכחת יותר). לכן, אין עדיין מקום לטיפול גורף בכל חולה על פי עוצמת הדלקת בדרכי האוויר כפי שנמדדת על ידי מקטע חנקן חמצני ננשף. הדרך הנכונה היא לאתר את החולים שעשויים ליהנות מבדיקה זו. אלה הם החולים שקשה לייצבם, או שלמרות תפקודי ריאות לא תקינים מדווחים שהם מרגישים מצוין וטוענים שאין להם תסמינים כלל. במקרים אלו, מדידת רמת חנקן חמצני ננשף תצביע על מידת הדלקת האאוזינופילית בדרכי האוויר ותהווה מרכיב נוסף בעל ערך בקבלת ההחלטות. דוגמה נוספת שכיחה היא החולה הנמצא בטיפול מונע בסטרואידים בשאיפה למשך תקופה ארוכה. לאור התייצבות סבירה ואולי גם עונת השנה מעוניינים לרדת במינון ואף להפסיק טיפול. שבועיים לאחר הפסקת טיפול מעריכים שוב את החולה שמדווח על שיעול זה מספר ימים. השיעול יכול להצביע על חזרת התהליך הדלקתי, על יציאה משליטה ומצב התקפי, ואז יש לחדש טיפול מונע. אך, ייתכן שמדובר בדלקת נגיפית בדרכי הנשימה שאינה ביטוי להתלקחות גנחת סימפונות ואין מקום לחדש טיפול מונע קבוע. במקרה זה בדיקת חנקן חמצני מסייעת בהחלטה טוב יותר מכל אמצעי אחר, מה עוד שמדובר בבדיקה קלה, פשוטה וזולה. דוגמה נוספת היא חולה שקיבל מינון גבוה של סטרואידים בשאיפה ומעוניינים לרדת במינון או לעבור לחוסמי קולטני לויקוטריאנים, וחשוב לדעת אם אין התלקחות דלקתית.

לעומת הספקות שעדיין קיימים לגבי ההסתמכות על מדידת מקטע חנקן חמצני באיזון התרופתי, היתרונות של הבדיקה באבחון כבר די מקובלים וזכו להוכחות חיוביות חוזרות. כיום היבט זה מהווה עיקר השימוש בבדיקה.

אבחון בעזרת הבדיקה

מחקר שבדק אבחון גנחת סימפונות על פי מקטע חנקן חמצני ננשף הראה כי בחולים עם תסמינים לא ייחודיים של מערכת הנשימה, השימוש במקטע חנקן חמצני ננשף לצורך אבחון יעיל יותר מאשר מבחן תגר על ידי מאמץ גופני, ורגיש לפחות כמו מבחני תגר בעזרת מטכולין ואדנוזין‏[2],[15]. מחקרים אחרים הן במבוגרים והן בילדים הוכיחו כי בנוגע לאבחנה של גנחת סימפונות, מקטע של חנקן חמצני ננשף עדיף על פני ספירומטריה ומקביל ביכולתו לבדיקת אאוזינופילים בכיח מגורה[16],[17]. יש לציין את הסכנה המסוימת במבחני תגר, המשרים התקף גנחת סימפונות, בעוד בדיקת חנקן חמצני היא בדיקה ללא כל תופעות לוואי.

השוואה של שני הסמנים הביולוגיים לדלקת, מקטע חנקן חמצני ננשף וכיח מגורה, הראתה כי בחולי גנחת סימפונות קיים מתאם חיובי משמעותי בין השניים. שתי הבדיקות הן מדד טוב לפעילות דלקתית פתולוגית בדרכי האוויר[2],[17]. ערכי הרגישות והסגוליות הגבוהים של רמת חנקן חמצני ננשף בגנחת סימפונות נותנים לקלינאי כלי מעשי אמין. ערכים נמוכים של חנקן חמצני באוויר הננשף בנוכחות הסתמנות קלינית של גנחת סימפונות צריכים להעלות ספק לגבי האבחנה של גנחת סימפונות ולכוון לאפשרויות אחרות, כגון: חוסר תנועתיות ראשונית של הריסים (Primary ciliary dyskinesis), לייפת כיסתית (Cystic fibrosis) או דיווח מוגזם של התסמינים. ערכים גבוהים מהתקין של חנקן חמצני תומכים מאוד באבחנה של גנחת סימפונות הן במבוגרים והן בילדים[7],[18].

חשיבות הבדיקה בילדים קטנים

בילדים, לא ניתן להשתמש בבדיקות תפקודי ריאות עד גיל 6-7 שנים, אלא במעבדות ייעודיות, בשל הצורך בשיתוף פעולה. בגילאים הצעירים קיימת, לפיכך, חשיבות מיוחדת בזיהוי בדיקות עזר נוספות. מספר המחקרים בקבוצת הילדים הקטנים, תינוקות וילדי גן עדיין קטן, אך גם באלו נמצא שרמת חנקן חמצני בוויר ננשף נמצאת בהתאמה טובה לעוצמת הדלקת בדרכי האוויר, לחומרת המחלה ולתגובה לטיפול בסטרואידים בשאיפה ובחוסמי קולטני לויקוטריאנים[19],[20],[21]. בילדים חולי גנחת סימפונות קיימת התאמה חיובית בין תכיפות שיעול ורמת חנקן חמצני ננשף (ומכאן, דלקת בדרכי האוויר), ללא התאמה לתוצאות בדיקת הספירומטריה. מחקר אחר, בקבוצת ילדים חולי גנחת סימפונות, הראה כי חנקן חמצני ננשף הוא מדד מדוייק יותר לפעילות המחלה מאשר תפקודי ריאות ותיעוד תסמינים. גם בקבוצות ילדים חולי גנחת סימפונות, כמו במבוגרים, הוכח הקשר בין רמת חנקן חמצני לאחוז אאוזינופילים בכיח משטיפה ברונכואלוואולרית.

יתרונות הבדיקה רבים:

  • קלה ובטוחה לביצוע
  • אינה פולשנית
  • נוחה לשימוש בילדים
  • בעלת רגישות וסגוליות גבוהים
  • זולה

עם זאת, אי אפשר שלא להזכיר חסרונות של הבדיקה:

  • במעשנים, ועל פי חלק מהמחקרים גם במעשנים לשעבר, רמות חנקן חמצני ננשף נמוכות. למרות זאת, למעשנים חולי גנחת סימפונות עדיין נמדדות רמות חנקן חמצני גבוהות, כך שמהימנות הבדיקה בקבוצה זו עדיין לא הובהרה
  • קיימים מצבים נוספים, פרט לגנחת סימפונות, שבהם נמדדת רמת חנקן חמצני ננשף גבוהה (טבלה 1):
  • עדויות סותרות קיימות לגבי רחבת הסימפונות (Bronchiectasis) והשפעתן על מקטע חנקן חמצני ננשף
  • רמות חנקן חמצני ננשף נמוכות מאפיינות לייפת כיסתית, חוסר תנועה ראשוני מולד של ריסים, זיהום בנגיף הכשל החיסוני האנושי (HIV‏, Human Immunodeficiency Virus) ויתר לחץ דם ריאתי. לרמה הנמוכה בחוסר תנועה ראשוני מולד של הריסים נודעת משמעות קלינית מעשית. מציאת רמות נמוכות של חנקן חמצני ננשף בילדים ותינוקות עם מחלת דרכי אוויר מתמשכת, שאינה מתנהגת כגנחת סימפונות אופיינית, צריכה להעלות את האפשרות של מחלה זו
  • מחקרים בילדים הראו שריכוז החנקן החמצני באוויר הננשף עולה עם הגיל


מדידתחנקן2.jpg

אופן ביצוע הבדיקה

מדידת מקטע חנקן חמצני ננשף מבוטאת במספר חלקיקים לביליון (PPB, ‏Parts Per Billion). קיימות שתי דרכי מדידה (תמונות 1א, 1ב):

  1. נשיפה אחת (Single breath) - ביצוע הבדיקה דומה לביצוע ספירומטריה ודורש שיתוף פעולה של הנבדק. הנבדק נדרש לנשוף בקצב קבוע במשך כ-12 שניות (בילד) או 20 שניות (מתבגר או מבוגר) ונקודה על צג, שאותה יש לשמור בין שני קווים אופקיים מסייעת לכך. המכשיר מודד את ריכוז החנקן החמצני בזמן אמת
  2. ילדים קטנים ותינוקות, שאינם מסוגלים לשתף פעולה, נבדקים בשיטת הנשיפות המרובות (Multiple breath) שבה הם נושמים לתוך מסכה במשך דקה אחת


מדידתחנקן3.jpg


הגז הננשם בעת הבדיקה מגיע ממקור גז נקי מזיהום בחנקן חמצני סביבתי. הערכים התקינים בשתי השיטות שונים. אומנם כל מעבדה בונה לעצמה את הערכים התקינים, אבל הערכים התקינים המקובלים מופיעים בטבלה 2.


מדידתחנקן4.jpg


מכשיר המדידה המקובל כאמין ומדויק פועל בשיטת הנהורנות הכימית (Chemiluminescence). קיימת גם שיטה המבוססת על תגובה כימית, אך דיוקה קטן יותר. היתרון של האחרונה הוא שהיא ניתנת ליישום במכשירים ניידים.

במעבדה לתפקודי ריאות בבת החולים "דנה" לילדים במרכז הרפואי תל אביב מתבצעות בדיקות למדידת חנקן חמצני ננשף בכל גיל ובכלל זה במבוגרים, ילדים ותינוקות קטנים. לבדיקה קיים קוד משרד הבריאות (95012). עלות הבדיקה לאדם פרטי היא 236 ש"ח (לקופות תעריף נמוך יותר).

ביבליוגרפיה

  1. ↑ 1.0 1.1 Asher MI, Grant C. Epidemiology of asthma. In: Kendig’s Disorders of the Respiratory Tract in Children, Chernick V, Boat TF, Wilmott RW, Bush A (eds). 7th ed. Elsvier 2006;762-765
  2. ↑ 2.0 2.1 2.2 Zacharasiewicz A. Fractional exhaled nitric oxide and induced sputum. Paediatr Respir Rev 2007;8:94-96
  3. ↑ National Asthma Education and Prevention Program. Expert panel report 2: guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD: National Institutes of Health 1997. Publication 97:4051
  4. ↑ GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention - http://www.ginasthma.org
  5. ↑ 5.0 5.1 5.2 American thoracic society documents: ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide, 2005. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:912-930
  6. ↑ 6.0 6.1 Lex C, Payne DN, Li AM, et al. Sputum induction in children with difficult asthma: Safety, feasibility, and inflammatory cell pattern. Pediatr Pulmonol 2005;39:318-324
  7. ↑ 7.0 7.1 Smith AD, Cowan JO, Filsell S McLachlan C, et al. Diagnosing asthma: comparisons between exhaled nitric oxide measurements and conventional tests. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:473-478
  8. ↑ Bukstein D, Kraft K, Liu AH, et al. Asthma end points and outcomes: What have we learned? J Allergy Clin Immunol 2006;118:1-15
  9. ↑ Thomas PS, Gibson PG, Wang H, et al. The relationship of exhaled nitric oxide to airway inflammation and responsiveness in children. J Asthma 2005;42:291-295
  10. ↑ Alving K, et al. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics. Eur Respir J 1993;6:1368-1370
  11. ↑ Pijnenburg MW, Marije Bakker E, Hop WC, et al. Titrating steroids on exhaled nitric oxide in children with asthma – a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:831-836
  12. ↑ 12.0 12.1 Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, et al. Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment in chronic asthma. NEJM 2005;352:2163-2173
  13. ↑ Zacharasiewicz A, Wilson N, Lex C, et al. Clinical use of noninvasive measurements of airway inflammation in steroid reduction in children. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:1077-1082
  14. ↑ Jones SL, Kittelson J, Cowan JO, et al. The predictive value of exhaled nitric oxide measurements in assessing changes in asthma control. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:738-743
  15. ↑ Berkman N, Avital A, Breuer E, et al. Exhaled nitric oxide in the diagnosis of asthma: comparison with bronchial provocation tests. Thorax 2005; 60:383-388
  16. ↑ Dupont LJ, Demedts MG, Verleden GM. Prospective evaluation of the validity of exhaled nitric oxide for the diagnosis of asthma. Chest 2003;123:751-756
  17. ↑ 17.0 17.1 Sivan Y, Gadish T, Fireman E, et al. The use of exhaled nitric oxide in the diagnosis of asthma in school children. J Pediatr (in press, July 2009)
  18. ↑ Bush A, Eber E. The value of FeNO measurement in asthma management: the motion for Yes, it’s NO – or, the wrong end of the Stick! Paediatric Respiratory Reviews 2008;9:127-131
  19. ↑ Moeller A, Diefenbacher C, Lehmann A, et al. Exhaled nitric oxide distinguishes between subgroups of preschool children with respiratory symptoms. J Allergy Clin Immunol 2008;121:705-709
  20. ↑ Straub DA, Minocchieri S, Moeller A, et al. The effect of montelukast on exhaled nitric oxide and lung function in asthmatic children 2 to 5 years old. Chest 2005;127:509-514
  21. ↑ Moeller A, Franklin P, Hall GL, et al. Inhaled fluticasone dipropionate decreases levels of nitric oxide in recurrenty wheezy infants. Pediatr Pulmonol 2004;38:250-255

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' יעקב סיון, מנהל מכון ריאות, טיפול נמרץ והמרכז לרפואת שינה, בי"ח דנה, המרכז הרפואי ת"א ע"ש סוראסקי, תל אביב


פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, מאי 2009, גיליון מס' 68, מדיקל מדיה