אנדרוסטנדיון - Androstenedione

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
אנדרוסטנדיון
Androstenedione
שמות אחרים	Andro, 4-Androstenedione , 17 ketotestosterone
מעבדה	אנדוקרינולוגיה בדם, אנדוקרינולוגיה ברוק
תחום	הערכת מאזן האנדרוגנים בגוף
יחידות מדידה	ננוגרם לד"ל
טווח ערכים תקין	בדם טבורי - 30-150; בפגים שנולדו בשבוע 26-28 להיריון והדם נלקח ביום ה-4 מהלידה - 92-282; בפגים שנולדו בשבוע 31-35 להיריון והדם נלקח ביום ה-4 מהלידה - 80-446; ביילודים בעתם (full term) בגיל 1-7 ימים - 20-290; בתינוקות בגיל 1-12 חודשים - 6-68; בילדים וילדות מגיל שנה עד 10 שנים - 8-50. בבנים במדרג Tanner, בגיל 9.8-14.5 שנה - 1-65; בבנים בגיל 10.7-15.4 שנה - 50-100; בבנים בגיל 11.8-16.2 שנה - 48-140; בבנים בגיל 12.8-17.3 שנה - 65-210. בגברים - 63-235. בבנות במדרג Tanner, בגיל 9.2-13.7 שנה - 42-100; בגיל 10.0-14.4 שנה - 80-190; בגיל 10.7-15.6 שנה - 77-225; בגיל 11.8-18.6 שנה - 80-240. בנשים - 55-245. כאשר המדידה מתבצעת בדגימות רוק, ערכים נורמליים בילדים עד גיל 10 שנה - 0.6-7.2, במבוגרים - 4.0-18.1. רמת אנדרוסטדיון ממוצעת במי שפיר: בשבוע 20 להריון של זכר - 1.0; בשבוע 20 להריון של נקבה - 0.7; במועד הלידה - 0.7-3.5.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

בדיקה זו תידרש במקרים של נשים עם תסמינים ויריליים (מבנה גוף שרירי, קול עבה והגדלת הדגדגן), ועלייה בלתי מוסברת ברמת הורמונים אנדרוגנים. מדידת אנדרוסטנדיון רלוונטית בבירור של תופעות שׂיעור מיני מוקדם או הגדלת הפין (adrenarch) , אבחון וניטור הטיפול בתרחיש של שחלות פוליציסטיות, וכן באבחון של שגשוג מולד של האדרנל (CAH). הבדיקה מתבצעת במקרים של חשד לשימוש אסור בסטרואידים אנאבוליים על ידי ספורטאים.

בסיס פיזיולוגי

אנדרוסטנדיון הוא הורמון סטרואידי בן 19 פחמנים, המיוצר בבלוטות יותרת הכליה (אדרנל) וכן בבלוטות המין (אשכים ושחלות), כשלב ביניים במסלול המביא ליצירת טסטוסטרון, כמו גם ליצירת האסטרוגנים estrone ו-estradiol. חלק מהאנדרוסטדיון מופרש לפלזמה, ויכול להיות מוסב לטסטרוסטרון ולאסטרוגנים ברמות היקפיות. אנדרוסטנדיון הינו הורמון סטרואידי בעל השפעה אנדרוגנית חלשה על הגוף; תפקידו המרכזי של האנדרוסטנדיון הוא כאבן בניין לסינטזה של טסטוסטרון ואסטרוגן, לכן ההתייחסות אליו היא כאל pro-hormone.

אנדרוסטנדיון יכול להיות מסונתז באחת משתי דרכים: המסלול העיקרי מתקיים על ידי הפיכה של 17hydroxyprenenolone ל- dehydroepiandrosteroneאו DHEA, בעזרת האנזים 17,20lyase. בשלב הבא מוסב dehydroepiandrosterone לאנדרוסטנדיון בעזרת האנזים 3β-hydroxysteroid dehydrogenase. המסלול החלופי פועל דרך ידי הסבה של 17hydroxyprogesterone, המהווה בדרך כלל קודמן של קורטיזול, באופן ישיר ליצירת אנדרוסטנדיון בעזרת האנזים 17,20lyase. נראה אם כן שהאנזים האחרון כרוך בסינתזה של אנדרוסטנדיון בשני מסלולים חלופיים.

אנדרוסטנדיון מוסב בהמשך לטסטוסטרון על ידי האנזים 17β-hydroxysteroid dehydrogenase, או לאסטרוגן על ידי האנזים aromatase. היצירה של אנדרוסטנדיון באדרנל נמצאת בפיקוח של ACTH, בעוד שיצירת אנדרוסטנדיון באשכים ובשחלות נמצאת תחת הבקרה של הגונדוטרופינים LH ו-FSH. בנשים בגיל הפריון בלוטות האדרנל והשחלות מייצרות כל אחת כמחצית מסך אנדרוסטנדיון שהגוף מייצר, דהינו כ-3 מיליגרם ליום. לעומת זאת, בנשים בגיל המעבר, פוחתת תפוקת אנדרוסטנדיון כדי מחצית, בעיקר בגין דעיכת יצירתו בשחלות. אף על פי כן, אנדרוסטנדיון הוא הסטרואיד העיקרי הנוצר בשחלה של נשים בגיל המעבר.

בנשים, אנדרוסטנדיון משתחרר לדם מתאי theca בגופיף הצהוב במטרה לספק הורמון זה כמצע ליצירת אסטרוגנים בתאי granulosa בגופיף הצהוב, זאת כיוון שהתאים האחרונים חסרים את האנזים 17,20lyase הנדרש ליצירת אנדרוסטנדיון. בדומה, תאי theca חסרים את האנזים aromatase הנדרש לייצור אסטרוגנים.

בנקבות, ה-cortex של בלוטת יותרת הכליה והשחלות, מייצרת ומפרישה אנדרוסטנדיון למחזור הדם. אנדרוסטנדיון זה מהווה המקור למחצית כמות הטסטוסטרון וכמעט לכל ה-estrone. בזכרים, האשכים מייצרים כמות גדולה של אנדרוסטנדיון אך משחררים רק מעט ממנו למחזור הדם. רוב האנדרוסטנדיון המיוצר באשכים מותמר בהם לטסטוסטרון. כאמור, גם בזכרים קורטקס בלוטת יותרת הכליה מייצר אנדרוסטנדיון, אבל כמותו היא זניחה.

יצירת אנדרוסטנדיון במהלך החיים דומה במידה רבה למהלך היצירה של קודמנים (precursors) אחרים של אנדרוגנים. רמת אנדרוסטנדיון בדם העובר עולה במהלך ההיריון ומגיעה לשיאה סמוך ללידה, לרמות הדומות לאלו של בוגרים צעירים. בשנת החיים הראשונה, צונחות רמות אנדרוסטנדיון במהירות לרמות הנמוכות של טרם הבשלות המינית (prepubertal). בגיל של תחילת הבשלות המינית (adrenarch) מתחילה רמת אנדרוסטנדיון לעלות בהדרגה, והיא עולה באופן מואץ בגיל 10-12 שנה ומגיעה סביב גיל 18 שנה לערכים המקובלים במבוגרים. בתהליך הבשלות המינית בבנים (puberty) ריכוזי אנדרוסטנדיון גדלים לפחות שנתיים לפני שמוצאים עליה משמעותית ברמות טסטוסטרון בנסיוב.

אי-סדירות של האנזים 3β-hydroxysteroid dehydrogenase

האנזים 3β-HSD או 3β-hydroxysteroid dehydrogenase מקטלז את הסינתזה של פרוגסטרון מ-pregnenolone, כמו גם את הסינתזה של 17hydroxyprogesterone מ-17hydroxypregnenolone, וכן הוא מסנתז אנדרוסטנדיון מ-dehydroepiandrosterone או DHEA, כמו גם טסטוסטרון מאנדרוסטנדיון באדרנל. זהו האנזים היחיד במסלול האדרנל של סינתזת קורטיסטרואידים שאינו שייך למשפחת ציטוכרום P450. באדם ישנם 2 איזואנזימים של 3β-HSD, אשר מקודדים על ידי הגנים HSD3B1 ו-HSD3B2.

החסר הלא שכיח של האיזואנזים 3β-HSD-2 מאופיין על ידי רמת קורטיזול נמוכה וכן על ידי עליה משמעותית ברמות DHEA-S ו17α-hydroxypregnenolone, כאשר רמת אנדרוסטנדיון יכולה להתקבל נמוכה, נורמאלית או לעתים נדירות מוגברת באופן מתון כתוצאה מיצירת אנדרוסטנדיון ברקמות היקפיות על ידי האיזואנזים השני, 3β-HSD-1.

השפעות קליניות של שינויים ברמת אנדרוסטנדיון

מעבר לתפקידו כקודמן של טסטוסטרון, אנדרוסטנדיון הוא בעל סגולות אנדרוגניות כשלעצמו, בהיותו פועל באופן חלש כאגוניסט חלקי של הקולטן לאנדרוגנים. יחד עם זאת, בנוכחות אנדרוגנים "לגיטימיים" דוגמת טסטוסטרון או דיהידרו-טסטוסטרון (DHT), ייתכן שאנדרוסטנדיון יפגין תכונות אנטי-אגוניסטיות ומתנהג יותר כאנטי-אנדרוגן.

במצבי בשלות מינית מוקדמת מהרגיל, רק הורמוני האדרנל, בעיקר DHEA-S ובמידה פחותה יותר אנדרוסטנדיון, יימצאו גבוהים מרמותיהם בגיל המקדים את הבשלות המינית (prepubertal), ולעומת זאת רמת SHBG תהיה נמוכה יותר.

חיוני לפרש את השינויים החלים ברמת האנדרוגנים במהלך ההתבגרות כדי לאבחן נכונה מצבי עודף אנדרוגנים בתקופת חיים זו. היפר-אנדרוגנמיה יכולה להתבטא בשׂעירות יתר, חטטת (acne) ודהנת (Seborrhea). כבדיקה רגישה ביותר לזיהוי של רמות אנדרוגנים מוגברות נחשבת רמת טסטוסטרון ובמיוחד טסטוסטרון חופשי. ברוב המקרים בדיקה זו תספיק להערכת היפר-אנדרוגנמיה. כאשר רמת טסטוסטרון תקינה או מוגברת אך מעט, ללא שום איפיונים נוספים באנמנזה ובבדיקה הגופנית, קרוב לוודאי שמדובר בשיעור יתר אידיופאטי או בעודף אנדרוגנים אידיופאטי. פרט למדידת טסטוסטרון, ניתן לבצע בדיקות נוספות על פי האנמנזה והבדיקה הגופנית שכוללות אנדרוסטנדיון, DHEA ו-‏ 17-הידרוקסיפרוגסטרון.

בנים עם רמות נמוכות של אנדרוסטנדיון עלולים לסבול מעיכוב בתהליך הבשלוּת המינית , כולל שעירות איבר המין והגוף, או עיבוי הקול. בדומה, בנות עלולות ללקות באיחור הופעת המחזור, או בשינויים השגרתיים של בשלות מינית. בנוסף, עובר ממין זכר עם חסר מובהק באנדרוסטנדיון, עלול להיוולד עם אברי מין בלתי תקינים. רמות נמוכות שלך אנדרוסטנדיון בהמשך החיים עלולים לגרום בגברים ונשים אותם שינויים שצוינו על רקע רמות נמוכות מדי של טסטוסטרון או של אסטרוגן.

ערכים מוגברים של אנדרוסטנדיון יכולים לגרום לתסמינים של יתר-אנדרוגניזם בנשים; גברים הם בדרך כלל א-תסמיניים, אם כי הסבה היקפית של אנדרוגנים לאסטרוגנים יכולה למקרים מסוימים לגרום בגברים לתסמינים כמו גינקומסטיה.

בילדים, לא שכיחים גידולים של בלוטת האדרנל, השחלות או האשכים, אך צורות אחדות של שגשוג מולד של האדרנל (CAH או congenital adrenal hyperplasia) יכולים להתבטא ברמה מוגברת של אנדרוסטנדיון בדם. לאבחון התרחיש האחרון נדרשת נוסף למדידת רמת אנדרוסטנדיון גם מדידת רמתם של קודמנים נוספים של טסטוסטרון כמו OHPG, DHEA-S, 17-α-hydroxypregnenolone, וכן את רמת קורטיזול.

אנדרוסטנדיון ושגשוג מולד של האדרנל (congenital adrenal hyperplasia)

אבחון דיפרנציאלי של CAH מחייב מדידה של מספר סטרואידים. במטופלים עם CAH כתוצאה ממוטציה CYP21A2 בגן המקודד לאנזים 21hydroxylase, שהיא המוטציה השכיחה ביותר ואחראית ליותר מ-90% מהמקרים, רמת אנדרוסטנדיון גבוהה מאוד בדרך כלל, והיא פי-5-10 גבוהה מרמת הנורמה. רמות OHPG בדרך כלל גבוהות עוד יותר, ואילו רמות קורטיזול נמוכות או אפילו לא ניתנות לגילוי. המוטציה הפחות שכיחה של CYP11A1 מתאפיינת אף היא ברמות גבוהות מאוד של אנדרוסטנדיון, ורמת קורטיזול נמוכה גם כאן, אלא שבמקרה זה רמות OHPG מוגברות באופן מתון מאוד, אם בכלל. מדידת רמת אנדרוסטנדיון מקובלת באופן הולך וגובר לניטור תוצאות הטיפול בגלוקוקוטיקואידים בתרחיש של CAH, כיוון שרמה זו משקפת טוב יותר מצב טיפולי מאוזן מאשר רמות 17hydroxy-progesterone או אלה של אנדרוגנים אחרים.

תרחישים קליניים בהם מוגברת רמת אנדרוסטנדיון בדם

ברוב המקרים של תסמונת פוליציסטית של השחלה, במקרים רבים של שעירות (hirsutism) יוצאת דופן כולל תסמונת Stein-Leventhal, בשגשוג מולד של האדרנל (CAH) בגין חסר באנזים C21 hydroxylase, בתסמונת Cushing, בגידולים אקטופים מייצרי ACTH, בשגשוג של סטרומת השחלה או בגידולי שחלה, באוסטאפורוזיס בנשים.

רמת אנדרוסטניון מוגברת בדם מעידה על יצירה מוגברת שלו באדרנל או בבלוטות המין, אם כי עליה מתונה של אנדרוסטנדיון היא אידיופאטית, או קשורה לתרחישים כמו שחלות פוליציסטיות או שימוש בתכשירים אקסוגניים. לעומת זאת, רמות אנדרוסטנדיון שמעל 500 ננוגרם לד"ל, יכולות לרמז על פעילות יוצאת דופן של האדרנל, ולעתים פחות שכיחות על שאת של האשכים או השחלות. רוב השאתות של בלוטות המין מייצרות כאמור אנדרוסטנדיון בעודף, אם כי ברמה הנמוכה מזו המתקבלת משאתות של האדרנל. ב-90% מהמקרים מדובר בשאת שפירה של האדרנל, כאשר בקרצינומה של הבלוטה הזו אמנם יש עליה ברמת אנדרוסטנדיון, אך עליה בולטת יותר ברמות 17α-hydroxyprogesterone או OHPG, ו- dehydroepiandrosterone sulfate או DHEA-S.

תרחישים קליניים בהם פוחתת רמת אנדרוסטנדיון בדם

בכשל של בלוטת יותרת הכליה (אדרנל), בכשל של השחלה, באנמיה חרמשית, בחסר הנדיר של האנזים 3β-hydroxysteroid dehydrogenase.

תרופות ותכשירים המשפיעים על רמת אנדרוסטנדיון בדם

העלאה של רמת אנדרוסטנדיון מתקבלת על ידי טיפול בקורטיקוטרופין, clomiphene ,cyproterone acetate ,levonorgestrel ו-metyrapone.

הפחתה של רמת אנדרוסטנדיון מופיעה בעקבות טיפול בקורטיקוסטרואידים דוגמת dexamethasone. כמו כן ירידה ברמת אנדרוסטנדיון יכולה להופיע בעקבות טיפול בתכשירים המעלים פעילות אנזימי כבד, תרופות המשפיעות על מטבוליזם של ליפידים.

השפעות ביולוגיות של תוספי אנדרוסטנדיון

נטילה פומית של אנדרוסטנדיון במינון של 300 מיליגרם ליום, נמצאה מעלה את רמת טסטוסטרון בנסיוב תוך 8 שעות, אם כי מינון יומי של 100 מיליגרם אינו משפיע על רמת טסטוסטרון. נטילה פומית של אנדרוסטנדיון במינון של 300 מיליגרם, מעלה את רמתו בדם בלמעלה מ-300% כבר תוך שעתיים, וזו נותרת גבוהה עד 4 שעות, ואז היא מתחילה לדעוך מהר. סקירה משנת 2006 שבחנה מספר מחקרים על השפעת נטילת אנדרוסטנדיון על כוח הסיבולת הגופנית, העלתה שבמינונים יומיים של 50-100 מיליגרם, לא הייתה לחומר זה כל השפעה על חוזק או מסת שרירים, או על רמת השומן בגוף. מחקר אחד אף הראה שאפילו מינון יומי של 300 מיליגרם אנדרוסטנדיון לא השפיע על חוזק השרירים, ובכל מקרה ההמלצה היא להימנע משימוש באנדרוסטנדיון למטרה זו, מחשש לתופעות לוואי לא רצויות.

בגברים עודף צריכה של אנדרוסטנדיון שיביא לעליה ברמות טסטוסטרון ואסטרוגנים, עלול להביא לשיבוש שיווי המשקל בין שתי קבוצות הורמונים אלה, באופן שעלול לגרום הן לשגשוג שדיים (גינקומסטיה) כמו גם להקטנת האשכים, ירידה ביצירת זרע ואין-אונות. כן יכולה להופיע הגדלת בלוטת הערמונית, והתקרחות מוקדמת בגברים.

בנשים, נטילת עודף אנדרוסטניון עלולה לגרום לשעירות יתר (hirsutism), הפסקת מחזור חודשי (amenorroea), החמרת חטטת הפנים (acne) כמו גם שינוים באברי הרבייה. תופעות לוואי נוספות שעלולות להופיע בנטילת יתר אנדרוסטנדיון הן: אי-סדירות בפעילות הכבד, הקטנת היחס HDL/LDL, שינויים במצבי רוח, ובנערים עלולה להתקבל סגירה מוקדמת מדי של פלטות הצמיחה (אפיפיזות) ולגרום לנמיכוּת קומה.

שימוש באנדרוסטנדיון כתוסף לשיפור ביצועים בספורט

שנים רבות נמכר אנדרוסטנדיון כתוסף מזון ללא מרשם רופא תחת שם המותג Andro. בשנות ה-70 היו אלה המזרח גרמנים שהחלו שימוש באנדרוסטנדיון בייחוד בתקופת משחקים אולימפיים בענפי האתלטיקה, ושחייה בעיקר, מה שהתבטא אמנם בהישגים יוצאי דופן בשבירת שיאים וצבירת מדליות אולימפיות. במהלך שנת ה-90 הוא החל להיות מקובל על ידי ספורטאים בארצות המערב, בהנחה שהוא יגביר רמת טסטוסטרון, וישפר ביצועיהם, בעיקר לנוכח האיסור שכבר היה קיים אז לנטילה ישירה של טסטוסטרון. בעיקר עשו בו שימוש ב-Andro שחקני כדור-בסיס (baseball) בכירים בארה"ב. זכור במיוחד המקרה של החובט שובר השיאים Mark McGwire, שנאלץ להודות בשימוש תכוף ב-Andro בשנות השיא שלו. בעקבות גילויים אלה הוגדר אנדרוסטנדיון כתוסף אסור לשימוש בענפי ספורט שונים כולל הרחקתו משימוש במשחקים האולימפיים בשנת 1997, כאשר נכלל בקטגוריה של סטרואיד אנדרוגני-אנאבולי.

אחת הסיבות שהקלו על שימוש באנדרוסטנדיון על ידי ספורטאים לשיפור ביצועיהם, נבעה מזמן מחצית החיים הקצר שלו בדם, בכך שתוך שעות אחדות עד יממה נעלמים עקבותיו בשל הפיכתו המהירה לטסטוסטרון ולאסטרוגנים, באופן המקשה על גילויו הישיר. כיוון שנטילת אנדרוסטנדיון משבשת את היחס בין טסטוסטרון לאֶפּי-טסטוסטרון שהוא בדרך כלל בין 2:1 עד-3:1, באופן שהיחס גדל ל-14:1 וכך ניתן לזהות שימוש אסור באנדרוסטנדיון.על פי הוועד האולימפי הבינלאומי, יחס testosterone/epitestosterone הגדול מ-6:1, נחשבת תוצאה חיובית של שימוש אסור בחומר ממריץ. בשנת 2004 אישר הסנאט בארה"ב את התקנה הידועה כ- Anabolic Steroid Control Act, כאשר אנדרוסטניון הוגדר חוקית כסטרואיד אנאבולי אם כי יש רק ראיות קלושות לכך שהוא כשלעצמו בעל השפעה אנאבולית.

הוראות לביצוע הבדיקה

נטילת דגימת דם צריכה להילקח בנשים לפחות שבוע לפני או לאחר תקופת המחזור. יש לקחת את הדם במבחנת ג'ל (פקק צהוב), ולהקפיד על סרכוז מהיר בקירור, כאשר את הנסיוב המופרד יש לשמור בהקפאה. כיוון שהבדיקה מתבעת בשיטת RIA אין לדגום את אלה שלאחרונה בוצע בהם הליך רפואי הכולל מתן איזוטופים.

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן עמי סלע

ראו גם

• חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה
• בדיקות מעבדה - מפגעים הורמונאליים