טיפול אנטיכולינרגי בתסמיני דרכי השתן התחתונות על רקע שגשוג שפיר של הערמונית - Anticholinergic therapy for lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia

הדפס

טיפול אנטיכולינרגי בתסמיני דרכי השתן התחתונות על רקע הגדלה שפירה של הערמונית
Anticholinergic therapy for lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia
יוצר הערך	ד"ר אילן ליבוביץ

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – ערמונית

הפרעות השתנה על רקע הגדלה שפירה של הערמונית (Benign prostatic hypertrophy - BPH) מחולקות באופן סכמטי לשתי קבוצות תסמינים עיקריות:

1. הפרעות בהטלת השתן (Voiding symptoms), כגון: היסוס וזרימת שתן חלשה ומקוטעת
2. הפרעות באגירת השתן (Storage), כגון: דחיפות, תכיפות, השתנה לילית (Nocturia) ודליפת שתן לא רצונית מחמת דחיפות

תסמיני האגירה זהים לתסמינים המוכרים של שלפוחית רגיזה‏ (Overactive bladder - OAB). ואכן, ידוע כי חסימה של מוצא השלפוחית על ידי ערמונית מוגדלת מלווה לרוב בתסמינים של OAB, ובחלק ניכר מן הגברים גם בפעילות יתר של שריר הדטרוזור (Detrusor overactivity - DO), כפי שמוכח בבדיקות אורודינמיות של גברים הסובלים מ- LUTS/BPH‏ (Lower urinary tract symptoms - LUTS) על רקע חסימת מוצא השלפוחית (Bladder outlet obstruction = BOO).

הטיפול התרופתי המודרני המיטבי ל- LUTS/BPH מבוסס על שילוב תרופתי, הכולל חוסמים אלפא אדרנרגיים ומעכבי 5 אלפא רדוקטז. אף שרשמית נחשבים אנטיכולינרגים להוראת נגד לגברים הסובלים מ- LUTS/BPH ומ- BOO בשל חשש מהחמרת התסמינים החסימתיים ומהתפתחות אצירת שתן, שימוש בתכשירים אנטימוסקריניים בנסיבות אלה הפך להיות מקובל ומומלץ, על סמך ראיות מבוססות בספרות האורולוגית.

מנגנון הטיפול האנטיכולינרגי בהפרעה חסימתית

הבנה טובה יותר של מנגנון הפעולה של התכשירים האנטיכולינרגיים הובילה למהפך תפיסתי באשר למקומם של התכשירים האנטיכולינרגיים ובטיחות השימוש בהם בגברים שלהם LUTS/BPH ו- BOO הסובלים מתסמינים משמעותיים של OAB.

הבקרה של התכווצות שריר הדטרוזור מתווכת דרך מערכת העצבים הפראסימפטטית במסלולים כולינרגיים מוסקריניים, והנוירוטרנסמיטר העיקרי הוא אצטילכולין. התכווצות השלפוחית הנורמלית נגרמת כתוצאה מהפעלת הקולטנים המוסקריניים, בעיקר מסוג M3. בשלפוחית שתן לא בריאה, למשל, במצב של DO, מעורבים גם הקולטנים מסוג M2 ששיעורם הוא כ- 80% מאוכלוסיית הקולטנים בדטרוזור.

התכשירים האנטיכולינרגיים נקשרים באופן תחרותי לקולטנים המוסקריניים שבשריר הדטרוזור, וחוסמים אותם מפני השפעת האצטילכולין המופרש מקצות העצבים הפראסימפטטיים. חסימת השפעת האצטילכולין מפחיתה את התכווצות השלפוחית. ההשפעה הקלינית של התכשירים האנטיכולינרגיים מתבטאת בעיקר בשלב האגירה: בשלב זה הפרשת האצטילכולין מקצות העצבים מוגבלת, והחסימה התחרותית של הקולטנים המוסקריניים על ידי אנטיכולינרגים מסוגלת למנוע ביעילות יחסית את ההתכווצויות הלא רצוניות של הדטרוזור, ומקלה על הדחיפות והתכיפות המאפיינות DO. אולם, בשלב ההשתנה מתרחש שחרור מסיבי של אצטילכולין מקצות העצבים הפראסימפטטיים. האצטילכולין מציף את הקולטנים וגובר על העיכוב התחרותי של התרופה. לפיכך, טיפול במינון מקובל של אנטיכולינרגים יעכב את ההתכווצויות הלא רצוניות המתרחשות בשלב האגירה, אך לא יחליש את התכווצות הדטרוזור בשלב ההשתנה. על סמך הבנה זו, הטיפול בתכשירים אנטיכולינרגיים במינון המקובל, לא אמור להחמיר את ההפרעה החסימתית, שכן באופן תיאורטי העיכוב התחרותי מתבטל בשלב ההשתנה ובהתאם, לחץ ההשתנה לא יקטן, זרימת השתן לא תחלש, שאריות שתן לא יגדלו ולא תואץ התפתחות של אצירת שתן, גם בחולים הסובלים מ- BOO על רקע LUTS/BPH.

מחקרים על הטיפול האנטיכולינרגי בגברים הסובלים מ- LUTS/BPH

הצורך בטיפול תרופתי יעיל לגבר הסובל מ- LUTS/BPH והכולל מרכיב דומיננטי של OAB מחד גיסא, והנחת היסוד שטיפול אנטיכולינרגי לא אמור, תיאורטית, להחמיר את ההפרעה החסימתית אפילו בנוכחות BOO מאידך גיסא, הביאו לסדרת מחקרים שביססו את העדויות המדעיות הנחוצות בדבר היעילות והבטיחות של תרופות אנטיכולינרגיות בגבר הסובל מ- LUTS/BPH עם או בלי BOO. אברמס וחב' בחנו את הבטיחות של הטיפול האנטיכולינרגי בגברים הסובלים מ- BOO ומ- DO על רקע LUTS/BPH בהשוואה לאינבו, ומצאו שטיפול אנטיכולינרגי לא הרע את תפקוד מערכת השתן: זרם השתן לא הואט, לא היה שינוי בעל משמעות קלינית בלחץ ההשתנה ובשארית השתן ולא נגרמה אצירת שתן. בהתאם לכך הסיקו החוקרים כי טיפול אנטיכולינרגי יכול להינתן כטיפול בתסמיני OAB גם בגברים הסובלים מהפרעת השתנה חסימתית מובהקת. במחקר נוסף נמצא כי תוספת של אנטיכולינרגים לחוסמי אלפא בגברים הסובלים מ- BOO ומ- DO על רקע LUTS/BPH, שיפרה באופן משמעותי את איכות החיים של החולים מבלי לגרום להאטה בזרימת השתן ומבלי להעלות את שאריות השתן או לגרום לאצירת שתן. במחקר אחר בחנו קפלן וחב' את ההשפעה של טיפול באנטיכולינרגים כתרופה יחידה בגברים הסובלים מ- LUTS/BPH, אשר נכשלו בטיפול בחוסמי אלפא. הטיפול באנטיכולינרגים שיפר באופן משמעותי הן את תסמיני האגירה והן את תסמיני ההשתנה, הגביר את מהירות זרימת השתן והקטין את שאריות השתן. שלוש עבודות אלו הראו כי תכשירים אנטיכולינרגיים יעילים ובטוחים בגברים הסובלים מ- LUTS/BPH ומ- OAB עם או בלי BOO הן כטיפול ראשוני או לאחר כישלון טיפולי בחוסמי אלפא, והן כתרופה בודדת (מונותרפיה) או בשילוב עם חוסמי אלפא.

Benedict וחב' כללו 20 עבודות איכותיות שעסקו בטיפול בתכשירים אנטיכולינרגיים בגברים הסובלים מ- LUTS/BPH עם או בלי BOO בסקירה שיטתית ומטה-אנליזה. חמש מתוך עבודות אלו היו עבודות בהקצאה אקראית, פרוספקטיביות מבוקרות, והאחרות היו תצפיתיות. הממצאים האובייקטיבים העיקריים הראו שמירה על זרימת שתן ללא ירידה משמעותית בזרימת השתן המקסימלית (Maximal urine flow - Qmax), עלייה בקיבולת שלפוחית השתן גם בזמן ההתכווצות הלא רצונית הראשונה, ובהתאם עלייה בנפחי ההשתנה. אמנם נצפתה עלייה קלה של 11 מ"ל בשארית השתן בחולים המטופלים באנטיכולינרגים, אולם לעלייה זו לא הייתה משמעות קלינית. הממצאים הסובייקטיבים העיקריים כללו שיפור במדד תסמיני הערמונית הבינלאומי (International prostate symptoms score - IPSS) בעיקר בתסמיני האגירה החופפים ל- OAB ושיפור באיכות החיים הרלבנטית ל- LUTS/BPH. תופעת הלוואי השכיחה ביותר של הטיפול האנטיכולינרגי הייתה יובש בפה. רק 2% מן הגברים הפסיקו את הטיפול בגין תופעות לוואי לא נסבלות. אצירת שתן, תופעת הלוואי המאיימת ביותר של הטיפול האנטיכולינרגי בגברים הסובלים מ- BOO, הייתה נדירה ביותר, ושכיחותה בחולים שקיבלו אנטיכולינרגים לא הייתה שונה משכיחותה בקרב הגברים בקבוצת הביקורת. המסקנות מעבודה זאת חוזרות ומאשרות כי הטיפול האנטיכולינרגי בגברים שלהם LUTS/BPH הסובלים מתסמיני OAB הוא יעיל ובטיחותי.

סייגי בטיחות בטיפול האנטיכולינרגי

עם זאת, משיקולי בטיחות, מומלץ עדיין לסייג את השימוש הגורף בטיפול אנטיכולינרגי אצל גברים הסובלים מ- LUTS/BPH ומ- BOO. אף שהטיפול האנטיכולינרגי גורם לאצירת שתן רק לעתים נדירות, כ- 5% מן החולים שקיבלו אנטיכולינרגים התלוננו סובייקטיבית על הפרעה חסימתית גוברת בהשתנה, ונמדדו אצלם שאריות שתן עולות. בחולים אלו הופסק הטיפול האנטיכולינרגי, והם פרשו מן המחקר ולא נכללו באנליזה. יתר על כן, מרבית המחקרים שבדקו את הבטיחות והיעילות של הטיפול האנטיכולינרגי, דחו חולים שסבלו מדרגות גבוהות של BOO ו/או משאריות שתן משמעותיות. לכן, ייתכן שמסקנות המחקרים בדבר היעילות, ובעיקר בדבר הבטיחות של הטיפול האנטיכולינרגי בחולי LUTS/BPH, אינן תקפות באוכלוסיות אלו. לבסוף, אף שאנטיכולינרגים נמצאו יעילים ובטוחים גם כטיפול כתרופה בודדת, הרי במרבית המחקרים ניתן הטיפול האנטיכולינרגי בשילוב עם חוסמי אלפא, המשפרים את מרכיב ה- BOO, ולכן עשויים להגביר הן את היעילות התסמינית והן את הבטיחות של הטיפול האנטיכולינרגי. הסתייגויות אלו לא שוללות את הטיפול בתכשירים אנטיכולינרגיים בגברים הסובלים מ- LUTS/BPH, אולם חשוב לשקול אותם בתכנון הטיפול האנטיכולינרגי ובבחירת החולים.

הטיפול התרופתי הסטנדרטי בתסמיני דרכי השתן התחתונות על רקע הגדלה שפירה של הערמונית

הטיפול התרופתי הסטנדרטי בגבר הסובל מ- LUTS/BPH מבוסס על שילוב של חוסמים אלפא אדרנרגיים, כדוגמת Alfuzosin ‏ו- Tamsulosin, יחד עם מעכבי האנזים 5 אלפא רדוקטז, כדוגמת Avodart‏ (Dutasteride). שילוב זה יעיל במיוחד בגברים שבהם המרכיב הדומיננטי של התסמונת הקלינית כולל ערמונית מוגדלת, היסוס וזרימת שתן חלשה ומקוטעת. לעומת זאת, הטיפול הסטנדרטי בסובלים מ- OAB מבוסס על תכשירים אנטיכולינרגיים, כדוגמת Tolterodine,‏ Spasmex‏ (Trospium),‏ Oxybutynin‏, Vesicare‏ (Solifenacin)‏, Toviaz.

באופן מסורתי, הפרעת השתנה על רקע LUTS/BPH, בעיקר בחולים הסובלים ממרכיב חסימתי משמעותי, נחשבה כהוראת נגד מובנת מאליה לטיפול בתכשירים אנטיכולינרגיים, וזאת מחשש לירידה ביכולת ההתכווצות של השלפוחית, לעלייה בשארית השתן, להחמרת ההפרעות החסימתיות ולהאצת התפתחות אצירת שתן. החשש מהשפעות לא רצויות אלו הכתיבה במשך שנים את הגישה האורולוגית הפרגמטית. גישה זו מנעה טיפול בתכשירים אנטיכולינרגיים בגברים הסובלים מ- LUTS/BPH, והותירה גברים רבים שלהם LUTS/BPH כשהם סובלים מתסמיני OAB ללא טיפול יעיל.

שילוב הטיפול האנטיכולינרגי בטיפול הסטנדרטי לתסמיני דרכי השתן התחתונות על רקע הגדלה שפירה של הערמונית

הגישה המומלצת לגבר הסובל מ- LUTS/BPH מדורגת בהתאם לחומרת התסמינים. בעוד חולה הסובל מסיבוכי LUTS/BPH, כגון: אצירת שתן, אורופתיה חסימתית, זיהומים חוזרים ואי-נקיטת שתן, יטופל בניתוח כריתת ערמונית באחת הגישות המקובלות, בהיעדר סיבוכים משמעותיים ובנוכחות הפרעה קלה בלבד באיכות החיים ניתן לרוב להימנע מטיפול תרופתי ולהסתפק במעקב ו/או בהמלצות לשינוי בהרגלים ובאורח החיים. בנוכחות תסמינים בחומרה בינונית-קשה יזדקקו מרבית החולים לטיפול תרופתי, המשלב באופן מיטבי חוסמים אלפא אדרנרגיים ומעכבי 5 אלפא רדוקטז.

אין קווים מנחים ברורים לבחירה בטוחה של חולה LUTS/BPH לטיפול באנטיכולינרגים. עם זאת, מן המחקרים שבחנו את נושא הטיפול האנטיכולינרגי בגברים הסובלים מ-LUTS/BPH ניתן לאפיין מי המועמד המתאים לטיפול ואת האופן הבטוח ביותר לשלב טיפול אנטיכולינרגי במשטר הטיפול התרופתי. המועמד לטיפול בתכשירים אנטיכולינרגיים הוא גבר הסובל מ- LUTS/BPH, שלא הגיב בצורה מספקת לטיפול המשולב, ובעיקר כאשר שולטים בכיפה תסמיני אגירה או OAB.

ניתן לטפל בתכשירים אנטיכולינרגיים גם בחולים הסובלים מ- LUTS/BPH ומ- BOO מוכח בבדיקה אורודינמית. מרבית המחקרים לא כללו חולים הסובלים מ- BOO בדרגה גבוהה, ולכן הבטיחות של הטיפול בתכשירים אנטיכולינרגיים אינה מוכחת בחולים הסובלים מדרגה גבוהה של BOO. בגלל הסיכון האפשרי להחמרת ההפרעה החסימתית ואף לאצירת שתן בחולים הסובלים מ- BOO בדרגה גבוהה, קרוב לוודאי שעדיף להימנע מטיפול אנטיכולינרגי בחולים אלו.

מדד נוסף המצביע על קיום הפרעה חסימתית קשה היא שארית שתן גבוהה. מומלץ למדוד את שארית השתן אחרי השתנה לפני התחלת הטיפול האנטיכולינרגי, ולהימנע מטיפול אם שאריות השתן הן יותר מ- 150 מ"ל ו/או אם שיעורן הוא 30-40% מקיבולת השלפוחית.

גברים המקבלים טיפול אנטיכולינרגי צריכים להיות במעקב צמוד, הכולל בדיקות חוזרות של שארית שתן לאחר השתנה. הרעה תסמינית אחרי התחלת הטיפול ו/או עלייה פרוגרסיבית בשאריות שתן הן התוויה להפסקת הטיפול האנטיכולינרגי בגלל אצירת שתן מאיימת.

בהיעדר הוראת נגד מומלץ להמשיך/להתחיל טיפול בחוסמי אלפא במקביל לטיפול באנטיכולינרגים. ההקלה ב- BOO, המושגת על ידי הטיפול בחוסמי אלפא, מגבירה את השיפור התסמיני הכולל ומפחיתה את הסיכון הפוטנציאלי להחמרת ההפרעה החסימתית, לעלייה בשארית השתן ולהתפתחות אצירת שתן כתוצאה מהטיפול באנטיכולינרגים. הקווים המנחים של האגודה האמריקאית לאורולוגיה (American urology association - AUA) לטיפול ב- LUTS עודכנו ב- 2006 ועדיין לא כוללים אפשרות לטיפול אנטיכולינרגי ב- LUTS/BPH. לעומתם הקווים המנחים של האגודה האירופאית לאורולוגיה (Europeasn association of urologz - EAU) מאפריל 2010 מציינים כי באופן רשמי קיימת עדיין הוראת נגד לשימוש בתרופות אנטימוסקריניות כקבוצה בגברים הסובלים מ- LUTS/BPH ומ- BOO. למרות הסתייגות זו, ממליצים על טיפול בתכשירים אנטימוסקריניים לגברים הסובלים מ- LUTS/BPH בחומרה בינונית וקשה, ובעיקר לגברים הסובלים מתסמיני אגירה (Grade B1 level of evidence), וזאת תוך נקיטת זהירות בגברים הסובלים מ- BOO‏ (Grade C4 level of evidence).

לסיכום, הטיפול האנטיכולינרגי יעיל במיוחד בגברים שלהם LUTS/BPH עם או בלי BOO, הסובלים מתסמיני אגירה או מ- OAB ושאינם מגיבים בצורה מספקת לטיפול המשולב. מומלץ ומקובל להמשיך את הטיפול המשולב ובעיקר את החוסמים האלפא אדרנרגיים יחד עם התכשיר האנטיכולינרגי, כדי להגביר את היעילות בשיפור התסמינים ולהקטין את הסיכון להחמרת ההפרעה החסימתית. יש לעקוב באופן צמוד אחרי הרעה תסמינית או עלייה פרוגרסיבית בשאריות השתן תחת הטיפול האנטיכולינרגי, ולנקוט זהירות מיוחדת או להימנע מטיפול אנטיכולינרגי בגברים הסובלים מ- BOO בדרגה גבוהה ו/או הסובלים משאריות שתן גדולות, המועדים במיוחד לפתח אצירת שתן.

ביבליוגרפיה

1. Reynard JM. Does anticholinergic medication have a role for men with lower urinary tract symptoms/benign prostatic hyperplasia either alone or in combination with other agents? Curr Opin Urol 2004;14:13-16
2. Kaplan SA. Medical therapy for benign prostatic hyperplasia: new terminology, new concepts, better choices. Rev Urol 2006;8:14-22
3. Blake-James BT, Rashidian A, Ikeda Y, et al. The role of anticholinergics in men with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: a systematic review and meta-analysis. BJU Int 2007;99:85-96
4. EAU Guidelines on Conservative Treatment of Non-neurogenic Male LUTS 2010. http://www.uroweb.org/?id=218&gid=7
5. Tombal B, Berges R. How good do current LHRH agonists control testosterone ? can this be improved with Eligard? Eur Urol (Suppl) 2005;4:30-36
6. Boccon-Gibod L, Iversen P, Persson BE. Degarelix 240/80 mg: a new treatment option for patients with advanced prostate cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2009;9:1737-1743
7. Van Poppel H, Tombal B, de la Rossete JJ, et al. Degarelix: A novel Gonadotopin releasing hormone receptor blocker – results from a 1-yr multicenter, randomized phase 2 dosage-finding study in the treatment of prostate cancer. Eur Urol 2008;54:805-815
8. Frampton JE, Lyseng-Williamson KA. Degarelix. Drugs 2009;69:1967-1976
9. Gittelman M, PommervillePJ, Persson BE, et al. A 1-year open label merica ed phase II dose finding study of Degarelix for the treatment of prostate cancer in north merica. J Urol 2008;180:1986-1992
10. Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, et al. The efficacy and safety of Deegarelix: a 12 month comparative andomized open-label –parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. BJU Int 2008;102:1531-1538
11. Persson BE, Kold Olesen T, Jensen JK. Degarelix: a new approach for the treatment of prostate cancer. Neuroendocrinology 2009;90:235-244
12. Tombal B, Miller K, Boccon-Gibod L, et al. Additional analysis of the secondary end point of biochemical recurrence rate in a phase 3 trial comparing Degarelix 880 mg versus Leuprolide in prostate cancer patients segmented by baseline characteristics. Eur Urol 2010;57:836-842
13. Schroeder FH, Tombal B, Miller K, et al. Changes in alkaline phosphatase levels in patients with prostate cancer receiving Degarelix or Leuprolide. BJU Int 2010;106:182-187

קישורים חיצוניים

• מאויב לאוהב - מעמדו של הטיפול האנטיכולינרגי בגברים הסובלים מ-LUTS/BPH, מדיקל מדיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אילן ליבוביץ מנהל המחלקה האורולוגית, מרכז רפואי מאיר, כפר סבא

פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, נובמבר 2012, גיליון מס' 6, מדיקל מדיה