ציסטטין - Cystatin - C

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
ציסטטין C
Cystatin C
שמות אחרים	Cystatin 3
מעבדה	כימיה בדם
תחום	הערכת תפקודי כליה
יחידות מדידה	מיליגרם לליטר
טווח ערכים תקין	תינוקות בגיל 24-36 שבועות - 0.4-2.8; תינוקות עד גיל שנה - 0.6-2.0; ילדים מגיל שנה עד גיל 17 שנה - 0.5-1.3; מבוגרים בגיל 18 עד 65 שנה - 0.5-1.0; מבוגרים מעל גיל 65 שנה - 0.9-3.4. בשתן רמת ציסטטין C נמוכה מ-0.28 מיליגרם לליטר. ראו טבלה בנידון. ריכוזים נורמאליים של ציסטטין C בנוזלי גוף שונים באדם (ערכים ממוצעים במיליגרם/ליטר): פלזמה - 0.96; נוזל עמוד שדרה - 5.8; שתן - 0.095; רוק - 1.8; נוזל זרע - 51.0; מי שפיר - 1.0; דמעות - 2.4; חלב אם - 3.4.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

רקע היסטורי של מדידת תפקודי כליה

החומר האנדוגני הראשון שנמדד בנסיוב או בפלזמה להערכת תפקוד הכליות היה BUN שהוא החנקן שמקורו במולקולת שתנן (urea). שתנן הוא תוצר של חילוף חומרים של חלבונים, ולמעלה מ-90% ממנו מופרש בשתן. שתנן מסונן באופן חופשי בפקעית הכליה, ואינו מופרש על ידי האבוביות. יחד עם זאת, חלק ניכר (40-70%) מהשתנן נספג מחדש באופן פסיבי מהאבוביות, ולכן התייחסות לרמתו בדם תגרום להערכת-חסר של ה-GFR בתרחישים של זילוח (perfusion) כלייתי ירוד, כיוון שחלק מהשתנן שיעבור סינון בפקעיות יחזור לזרם הדם. יתרה מכך, ריכוז שתנן בדם יכול להשתנות בתלות בדיאטה, בתפקודי הכבד, ובמספר מצבי מחלה.

בראשית שנות ה-60 רמת קראטינין בדם הפכה למדד השימושי ביותר להערכת התפקוד הכלייתי. קראטינין הוא תוצר מטבולי של קראטין ופוספו-קראטין ברקמת השריר וקצב הופעתו בדם תלויה במסת השריר, כך שרמתו באותו דם עצמו קבועה יחסית. יחד עם זאת, כפי שהראו James וחב' ב-1988 ב-Am J Hypertens, רמות קראטינין בנסיוב מושפעות מאוד מגיל ומין. קראטינין נע בדם כמולקולה חופשית שאינה קשורה לחלבונים, והוא מסונן חופשית בפקעיות הכליה, ואינו נספג מחדש על ידי האבוביות הקריבניות, אם כי הוא מופרש מהן בכמויות קטנות. כאשר גדלות רמות קראטינין בפלזמה, גדלה גם הפרשתו על ידי האבוביות, מה שעלול לגרום להערכת-יתר של ה-GFR בנבדקים עם ירידות מתונות עד חמורות ב-GFR (ברמה של מתחת 50 מ"ל/דקה/1.73 מ' בריבוע. קראטינין גם אינו רגיש לגילוי ירידות קטנות ב-GFR כתוצאה מהקשר הלא-לינארי בין רמתו בפלזמה לבין ה-GFR. ולבסוף, השיטה המקובלת ביותר למדידת קראטינין על ידי הגבתו עם חומצה פיקרית, מושפעת ממרכיבי דם רבים כמו בילירובין, גלוקוזה, חומצת שתן, קטונים, חומצה אסקורבית, חלבוני פלזמה, ותכשירים כגון צפלוספורינים, ואף מהֶמוליזה. אמנם בדיקת פינוי קראטינין על ידי מדידה סימולטאנית של רמתו בדגימות איסוף שתן בפרקי זמן קצובים, כמו גם בנסיוב, עדיפה ומהימנה יותר מקביעת רמתו בנסיוב בלבד, אך כרוכה בבעיות לוגיסטיות בקשישים ובילדים בגיל הרך.

מספר חלבונים בעלי משקל מולקולארי נמוך כמו β2 microglobulin ו-retinol binding protein נוסו כתחליף אפשרי לקראטינין בהערכת GFR, אך התברר ששני חלבונים אלה מושפעים על ידי מצבי דלקת כמו גם על ידי ממאירות, והשיטות האנליטיות לקביעתם מסובכות יותר. לעומתם ציסטטין C אינו מושפע ממצבי דלקת.

מדידת תפקוד כליות

השכיחות של מחלת כליות כרונית (CKD) ההולכת ומחמירה עד הגיעה לשלב של ESRD, עולה בהדרגה בעולם הן בגין העלייה בתוחלת החיים, והן כתוצאה ישירה ממגיפת סוכרת type 2 לה אנו עדים. מדידת יעילות פעולת הכליות בחישוב הסינון הפקעתי (GFR), קריטית למניעת המשך ההתדרדרות הכלייתית במידת האפשר, ולטיפול בתרחיש. 5-10% מהמאושפזים בבתי-חולים מגיעים בשלב זה או אחר לתרחיש של כשל כלייתי חד (ARF), ובין המאושפזים ביחידות טיפול נמרץ 30-50% מגיעים לתרחיש זה. התמותה של מעל 40% באלה עם ARF נותרה בעינה מאז תחילת שנות ה-80. הדרך המדויקת ביותר לקבוע את ה-GFR היא בקביעת פינוי inulin, המוזרק לווריד ולאחר מכן מודדים את רמתו בשתן משך שעות אחדות להערכת קצב הפינוי שלו. אך שיטה זו אינה מקובלת בשגרת הרפואה בשל הצורך בפעולה חודרנית, והיא משמשת למטרות מחקר בלבד.

חומרים אחרים המשמשים לאותה מטרה הם רדיו-איזוטופים כמו 125I-iothalamate, או 51chromium-EDTA וכן 99mTc-DTPA. כן ניתן להזרקה חומר רדיו-ניגודי כגון iohexol. אך טכניקות אלה מסובכות לביצוע שגרתי, יקרות, גוזלות זמן ועם פוטנציאל של תופעות לוואי. קראטינין שימש מאז ומתמיד כמדד השכיח ביותר בשגרת הרפואה להערכת תפקוד כליות, למרות מגבלות הרגישות הנמוכה שלו ואי הדיוק הכרוך במדד זה בהערכת פגיעה כלייתית מתונה, וכן נתון למגבלה שכן ערכיו משתנים עם מסת השריר וצריכת חלבונים. גם מדידת פינוי קראטינין (creratinine clearance) בשתן לאורך 24 שעות לוקה במגבלות של אי-אמינות. כיוון שחלק משמעותי של קראטינין המופרש בשתן נובע מהפרשה טובולארית, ייתכן למצוא באנשים בריאים פינוי קראטינין העולה באופן סדיר מעל פינוי אינולין אצלם ב-10-40%.

בפועל, רמות קראטינין בפלזמה ובשתן הן הסמנים האנדוגניים השימושיים ביותר להערכת GFR. רמות קראטינין נמדדות קולורימטרית בשיטת Jaffe, כמו גם בשיטות אנזימטיות, על ידי HPLC או בשיטה הנחשבת "מדד הזהב": IDMS או isotope dilution mass spectrometry. למרות השפעות על תוצאת המדידה של קראטינין מרמות משתנות של בילירובין, קטונים, רמת גלוקוזה, חומצה אסקורבית תרופות מסוימות וחלבון, שעלולות לתת הערכת-יתר כזובה של תוצאות קראטינין בשיטת Jaffe בשיעור של 15-25%, היא נותרה השיטה השימושית ביותר בגלל נוחותה ועלותה הנמוכה. בנוסף, רמת קראטינין מושפעת ממסת השרירים, גיל, מגדר, מוצא אתני ודיאטה. הרגישות של מדידת קראטינין לגילוי CKD נמוכה כתוצאה ממגבלות אלו, ועל פי Swedko וחב' במאמרם משנת 2003 ב-Arch Intern Med, בדיקה זו נכשלת במחצית מהמקרים של נבדקים בשלב הקריטי של CKD stage 3, בהם רמת ה-GFR עומדת על 30-59 מ"ל/דקה/1.73מ' בריבוע.

כדי להתגבר על מגבלות מדידת קראטינין, הוכנסו נוסחאות כגון זו של Cockcroft ו-Gault או נוסחת MDRD או Modification of Diet in Renal Disease, הנוסחה של Mayo Clinic הידועה כ-MCQ או Mayo Clinic Quadratic, וכן נוסחאות Schwartz ו-Counahan-Barratt להערכת GFR בילדים, כדי לנסות לקחת בחשבון גורמים ערפלנים שונים.

במדידת פינוי קראטינין יש צורך באיסוף שתן מוקפד לתקופה של 12–24 שעות, מה שמכביד על ביצועה בילדים צעירים. Schwartz וחב' מצאו דרך לחשב פינוי קראטינין בילדים עם תפקוד כלייתי יציב (מתוקן לשטח הפנים של מבוגר) שאינו מחייב אסוף שתן. החישוב מבוסס על נוסחה התלויה בערך של בדיקת קראטינין אחת בדם, וגובה הילד הנבדק: קראטינין בדם (מ"ג%)/0.55 x גובה (ס"מ). יחד עם זאת, בילדים בשנת החיים הראשונה ובמתבגרים זכרים, יש צורך במקדם תיקון שונה (במקום 0.55 “בנוסחה של Schwartz").

בנוסחת MDRD רמת קראטינין בנסיוב מתוקננת לגיל, מין ומוצא אתני. בנוסחת Cockcroft-Gault רמת קראטינין בנסיוב מתוקננת לגיל, מין ומשקל. יחד עם זאת, 2 נוסחאות אלו אינו אמינות במקרים של BMI נמוך, במקרים של מסת שריר החורגת משמעותית מהנורמה, במקרים של צריכת קראטין או ברמות קראטינין נמוכות או גבוהות באופן חריג (לדוגמה בצמחונים), וכן במקרים של GFR גבוהה מ-60 מ"ל/דקה/1.73מ' בריבוע (או stage 2 של מחלת כליות).

יש גם תרחישים רבים בהם נוסחאות אלה לא עבור תיקוף (validation) כגון בנבדקים סוכרתיים, באלה עם ממדי גוף קיצוניים וכן במגזרים אתניים מסוימים. דווקא בנבדקים בריאים עם תפקוד כליות תקין, הדיוק של נוסחת MDRD מוגבל לעתים, עם נטייה לתת הערכה שלילית כזובה של ה-GFR האמיתי, כפי שהדגימו Levey וחב' ב-2006 ב-Arch Intern Med.

טבלה שהכותרת שלה N latex Cystatin C Levels vs. GFR

היבטים מולקולאריים של ציסטטין C

משפחת-על של ציסטטין, מקיפה 12 חלבונים המכילים רצפים אחדים הזהים לאלה של ציסטטין C. חלק מהחלבונים במשפחת-על זו הם מעכבים פעילים של ציסטאין-פרוטאזות, בעוד שהאחרים משוללים תכונה זו. שלוש תת-משפחות במשפחת-על של ציסטטינים, כוללות את ה-stefins או type 1 cystatins, את type 2 cystatins, ואת ה-kininogens. חלבוני type 2 cystatin הם קבוצה של ציסטאין פרוטאזות שנמצאים במגוון נוזלי גוף והפרשות באדם, ונראה שתפקידם בעיקר הגנתי. הריכוזים הגבוהים ביותר נמצאים בנוזל הזרע, בחלב האם, בדמעות ובזיעה.

ציסטטין C הוא חלבון חד-שרשרתי נטול סוכר, המקודד על ידי הגן CST3 הממוקם בזרוע הקצרה של כרומוזום 20, בעמדה P.11.2, ומשמש כמדד לתפקוד כליות. באדם, כל התאים המגורענים מייצרים ציסטטין C בקצב קבוע כחלבון בעל 120 חומצות אמינו, ומשקל מולקולארי של 13,343 דלטון בצורתו ללא שייר הידרוקסיל, או 13,559 כאשר חומצת אמינו הידרוקסיפרולין מופיעה במקום פרולין בעמדה 3. לחלבון יש צורה אליפסואידית כאשר ממדי צירי האורך והרוחב שלו הם 45Å ו-30Å, בהתאמה. הקבוע האיזואלקטרי שלו הוא 9.3, ולכן חלבון זה טעון חיובית בכל נוזלי הגוף. ניתן למצוא ציסטטין C בכל רקמות הגוף ובנוזלי גוף שונים. ציסטטין C הוא מעכב יעיל של אנזימים פרוטאוליטיים ליזוזומאליים, וכנראה אחד המעכבים החוץ-תאיים החשובים של ציסטאין-פרוטאזות.

המבנה הגבישי של ציסטטין C מתאפיין על ידי α helix קצר, וכן על ידי α1 helix ארוך החוצֶה 5 משטחי בטא ( β sheet) המורכב מ-5 גדילים גדולים אנטי-מקבילים. לציסטטין C שני קשרים פנימיים די-סולפידיים בין שיירי ציסטאין בעמדות 73 ו-83, וכן בין שיירי ציסטאין בעמדות 97 ו-117, ובכמחצית המולקולה מוצאים שיירים בלתי שכיחים של חומצת האמינו הידרוקסיפרולין. תקופת מחצית החיים של ציסטטין C באדם היא כשעתיים.

מבנה ציסטטין C באדם

ציסטטין C תואר לראשונה בשנת 1961 על ידי Jorgen Clausen כ"חלבון הנמצא בנוזל השדרה באופן ספציפי", אותו כינה כ-γ-CSF. בהמשך כמובן התגלה חלבון זה בשתן, בפלזמה, ובנוזל אסציטי ופלאורלי. רצף חומצות האמינו שלו נקבע לראשונה על ידי Grubb ו-Löfberg, והוא הוצע לראשונה כמדד להערכת GFR על ידי Grubb בשנת 1985. ציסטטין C הוא חלבון בסיסי ללא כל שיירים סוכריים.

המשמעות והדיוק האבחוני של Cystatin C

לציסטטין C משקל מולקולארי נמוך והוא מורחק מהדם על ידי סינון פקעתי בכליות. ציסטטין C עובר ספיגה מחדש באבוביות הכליה הקריבניות, כאשר 99% ממנו עוברים בהן קטבוליזם ואינו מופרש על ידן, ובהתאם אינו חוזר לצירקולציה. אם ה-GFR יורד עם הדעיכה בתפקוד הכליות, עולה רמת ציסטטין C בדם. רמות ציסטטין C אינן תלויות בגיל (אם הנבדק הוא מעל גיל שנה), במין, במוצא האתני ובמסת השרירים בהשוואה לקראטינין. מדידת ציסטטין C גם אינה מושפעת ממצבי דלקת. נראה יחד עם זאת שמדידת ציסטטין C בלבד לא הוכיחה עצמה כעדיפה על הערכות תפקוד כליות המתבססות על נוסחת MDRD, וכן בניגוד לטענות מוקדמות לא נמצא שמדידת ציסטטין C אכן מושפעת ממבנה הגוף. עדיין שרירה ההנחה שציסטטין C עשוי לנבא באופן מוקדם התפתחות של מחלת כליות כרונית, בשלב שהוא קדם-קליני.

מחקרים רבים מתחילת שנות ה-90 מוקדשים להשוואה בין מדידת Cystatin C לבין זו של מדדים אחרים, ורובם מגיעים למסקנה שמדד זה, או הערך ההופכי שלו (reciprocal), עדיפים או לפחות שווים למדידת קראטינין בנסיוב לגילוי ירידה ב-GFR. בשנת 1995 היו Newman וחב' במאמרם ב-Kidney Int, מהראשונים שהסיקו שבנוסך להיותו מעריך טוב יותר את ה-GFR, ציסטטין C הוא גם מדד רגיש יותר לשינויים קלים ב-GFR. אחריו קבעו Dharnidharka וחב' בשנת 2002 במטה-אנליזה ב- Am J Kidney Dis, שניתחה נתונים של 46 פרסומים שכללו 4,992 נבדקים, תוך שימוש בעקומת ROC, שציסטטין C עדיף על קראטינין לגילוי GFR מופחת. בדומה לקראטינין, גדל פינוי ציסטטין C בהפרשות גוף אחרות, במקביל להחמרה ב-GFR.

הנתונים מהחומר מקובץ מכל 46 המחקרים האמורים, השוו מקדמי-מִתאם בין GFR לבין נתוני ציסטטין C וקראטינין, ונמצא שמתאם זה היה משמעותית טוב יותר לגבי ציסטטין C כאשר בממוצע r=0.816, לעומת ממוצע של r=0.742 לגבי קראטינין. נתוני ROC היו זמינים לגבי 997 משתתפים במדגם זה, וגם כאן נמצא AUC טוב יותר לגבי ציסטטין C (בממוצע 0.926) לעומת AUC ממוצע של 0.837 לגבי קראטינין. בשנת 2007 הראו Roos וחב' בדיווח ב-Clin Biochem, שציסטטין C הוא מדד אמין יותר מקראטינין בנבדקים עם תפקוד כלייתי ירוד באופן מתון, בהם רגישות האבחון עם ציסטטין C נמצאה כ-81% לעומת 69% של קראטינין, כאשר הספציפיות הייתה זהה בין שני המדדים (88%).

שתי טבלאות ברצף: העליונה תחת הכותרת Clinical Sensitivity and Specificity, ומתחתיה הטבלה שכותרתה Effect of Conditions and Patient Parameters on Serum Cystatin C and Creatinine

ידוע שמסת השריר של מטופלים קשישים היא בדרך כלל נמוכה וכן הדיאטה שלהם דלה יותר, מה שעלול להתבטא בתוצאות קראטינין בתחום הנורמאלי (“blind“ range), וזאת למרות ירידה ב-GFR, מה שעלול למנוע זיהוי של בעיה כלייתית. בתהליך ההזדקנות, יש ירידה הדרגתית ב-GFR, בשיעור שנתי של בערך 1 מ"ל/דקה/1.73מ' בריבוע החל מגיל 40 שנה. לכן, דווקא באוכלוסיה המזדקנת חיוני לקבל השתקפות אמיתית של ה-GFR. למרות שנוסחאות MDRD ו-C-G פותחו להתגבר על הבעיות האמורות, מסתבר שציסטטין C נותן תוצאות עדיפות במקרים של דעיכה מתונה בתפקוד כלייתי בקבוצת גיל זו, כפי שהראו בין היתר O’Riordan וחב' בשנת 2003 ב-Ann Clin Biochem, כמו גם Fliser ו-Ritz בשנת 2002 ב-Am J Kidney Dis.

ציסטטין C מדד רגיש בתחום "אי הרגישות" (blind range) של קראטינין.

ציסטטין C "מתקן" את האנומליה של קראטינין נמוך לעתים בנבדקים קשישים.

ציסטטין C כמדד לתפקוד כלייתי

בשנת 1985 הופיע למעשה המחקר הראשון של Grubb וחב' ב-Acta Med Scand, שבחן 135 מטופלים בטווח הגילים של 7-77 שנה, עם מחלות כליה שונות (גלומרולונפריטיס ראשונית או משנית וכן נפרופתיה סוכרתית). מחקר זה מצא רק הבדל צנוע בין ציסטטין C וקראטינין שהראו מתאמים דומים (r=0.77 ו-r=0.75, בהתאמה) לגבי GFR שנקבע בשיטת פינוי כרום. מחקר אחר של Sanders וחב' משנת 1998 ב-Scand J Clin Lab Invest, מדד ציסטטין C וקראטינין ב-76 מטופלים עם מחלות כליה שונות, וכן ב-61 מטופלי דיאליזה, ואף הוא הגיע למסקנה שביצועי 2 המדדים דומים ביותר: המתאם עם ערכי GFR שנמדדו על ידי פינוי Tc-DTPA היה r=0.91 לגבי ציסטטין C ו-r=0.89 לגבי קראטינין. Pergande וחב' היו בין הראשונים שפרסמו בשנת 1993 ב-Clin Chem מחקר השוואתי בקרב 31 מטופלים עם מפגעי כליות, על הדיוק האבחוני של 2 המדדים האמורים, בו נמצאו רגישות של 88% וספציפיות של 86% לגבי ציסטטין C, לעומת 53% ו-100%, בהתאמה, לגבי קראטינין, כל זאת בזיהוי GFR נמוך מ-82 מ"ל/דקה/1.73מ' בריבוע , שנקבע על ידי פינוי Tc-DTPA.

שנה לאחר מכן התפרסם באותו כתב עת מאמרם של Kyhse-Andersen וחב' בו דווח על מחקר ב-27 אנשים בריאים ו-24 מטופלים עם GFR מופחת של פחות מ-80 מ"ל/דקה/1.73מ' בריבוע, בו נמצאה עדיפות משמעותית של ציסטטין C לעומת קראטינין במתאם של השניים לגבי ערכי GFR שנקבעו בשיטת פינוי iohexol. מחקר זה מצא מתאם של r=0.87 ו-r=0.71, בהתאמה לגבי שני המדדים הללו. Newman וחב' פרסמו בשנים 1994-5 שני מאמרים ב-Kidney Int, בהם הגיעו למסקנה שציסטטין C הוא מדד רגיש יותר מאשר קראטינין להצביע על שינויים קלים ב-GFR, ב-2 מדגמים שכללו סך הכל 469 מטופלים. כאשר 206 חולי כליה נבחנו כקבוצה נפרדת, המתאם של ציסטטין C עם GFR שנקבע ע"י פינוי כרום נמצא כ-r=0.80 לעומת מתאם נמוך בהרבה של קראטינין (r=0.50).

חלק מהמחקרים הדגישו את העובדה שציסטטין C הוא אינדיקטור מוקדם יותר לכשל כלייתי מתון. בשנת 2001 דיווחו Fliser ו-Ritz ב-Am J Kidney Disease על מדגם של 41 קשישים נורמו-טנסיבים ללא כל ראיות למחלת כליות, כאשר ב-11 מתוכם נמצאה בשיטת פינוי inulin הפחתה ב-GFR, ובכל 11 המקרים הללו נרשמה עלייה ברמת ציסטטין C, כאשר קראטינין בהם נותר בעינו. גם מחקרם של Meir וחב' שהתפרסם ב-2001 ב-Lancet, שכלל 75 מטופלים, מצא רגישות (94%) וספציפיות (95%) לגילוי מוקדם של כשל כלייתי, גדולים משמעותית משני ערכים אלה במקרה של קראטינין (86% ו-91%, בהתאמה).

בשנת 2000 פרסמו Herget-Rosenthal וחב' ב-Am J Nephrol מחקר על 226 מבוגרים עם נפרופתיות שונות, בו נמצא שציסטטין C היה רגיש יותר בגילוי ירידה בפינוי כרום מאשר קראטינין (97% לעומת 83%). באותה שנה פרסמו Coll וחב' ב- Am J Kidney Dis שערכי ציסטטין C החלו עולים כבר כאשר פינוי iothalamate הראה ירידה של GFR מתחת ל-88 מ"ל/דקה/1.73מ2, כאשר עליה בערכי קראטינין החלה להופיע רק כאשר ה-GFR ירד מתחת לסף של 75 מ"ל/דקה/1.73מ2. באותה שנה הראו Page וחב' במדגם של 138 מטופלים, שכללו 52 מושתלי כליה, 45 חולים אונקולוגיים, ו-41 מטופלים חשודים בכשל כלייתי. ציסטטין C היה בעל רגישות של 96% וספציפיות של 65% בגילוי רמת GFR נמוכה מ-70 מ"ל/דקה/1.73מ2. באותו מדגם נמצא שקראטינין אמנם פחות רגיש (63%) אך יותר ספציפי (95%).

ציסטטין C - מדד רגיש להפחתה ב-GFR עם הגיל

כיוון שציסטטין C מיוצר בכל תאי הגוף המגורענים בקצב קבוע ומתפנה בכליות, רמתו בדם נותרת קבועה כל זמן שהכליות מתפקדות היטב וה-GFR תקין. מחקרים עדכניים מצביעים על כך שרמות מוגברות של ציסטטין C יכולות להצביע על מחלת לב, אי-ספיקת לב או שבץ-מוחי. מחקר משותף של VA ו-UCSF בסן פרנסיסקו, מצא שציסטטין C מדד מדויק יותר מקראטינין בהערכת מחלות כליה. בין נבדקים שזוהו עם מחלת כליות על בסיס רמות גבוהות של קראטינין, נמצא שרק אלה בהם רמת ציסטטין C הייתה מוגברת היו בסיכון גבוה למות, למחלה קרדיו-וסקולארית, לאי-ספיקת לב או לאי-ספיקת כליות. נבדקים עם רמת קראטינין גבוהה אך עם רמת ציסטטין C תקינה, היו בעלי סיכון לאלה של אלה עם רמות קראטינין תקינים. החוקרים אתרו מקטע קטן אך משמעותי בין הנבדקים בהם רמת קראטינין הייתה תקינה אך רמת ציסטטין C הייתה מוגברת, ונבדקים אלה נמצאו בסיכון מוגבר לסיבוכים חמורים.

המחקר שהתפרסם בדצמבר 2010 ב-J Am Soc Nephrol כלל מדגם של 11,909 איש ואישה, ונכללו בו משתתפים בשני מחקרים פרוספקטיביים: Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis ו-Cardiovascular Health Study. ממצאי המחקר המקיף הזה הדגישו את יתרונות מדידת cystatin C באבחון מחלת כליות כרונית. בעלי המחקר האמור, Michael Shlipak ו-Carmen Peralta, מדגישים את העובדה שקראטינין הוא תוצר מטבולי הנותר בתאי שריר וממילא מושפע ממסת השריר של הנבדק, ואף מכמות הבשר בדיאטת הנבדק בסמוך לבדיקה. כך יכול להיווצר תרחיש ספורטאי צעיר עם מסת שריר גדולה ותפקוד כליות תקין יכול להימצא עם רמת קראטינין מוגברת בדמו בגלל מסת שריריו הגדולה, בעוד שבאדם קשיש וכחוש יכולה להימדד רמת קראטינין תקינה או אף נמוכה, למרות שכליותיו לוקות בתפקוד חלקי, וזאת בגין מסת שריריו הנמוכה. לעומת זאת העובדה שציסטטין C נוצר בכל תאי הגוף המגורענים גורמת לכך שמדד זה אינו מושפע בגיל, מין, דיאטה או מסת שריר. יתרון נוסף של ציסטטין C על פי Shlipak היא באפשרות לזהות פגיעה מוקדמת בתפקוד הכלייתי, שכן שיטות הערכת תפקוד הכליות המתבססת על קרטינין אינן מאפשרות זיהוי פגיעה כלייתי, אלא בשלביה המתקדמים יותר.

מחקר רחב-יריעה מטעם ה-Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium שהתפרסם בספטמבר 2012 ב-NEJM, קובע שמדידת רמות ציסטטין C להערכת התפקוד הכלייתי, כבדיקה יחידה או בשילוב עם מדידת קראטינין, מגבירה את יכולת ההערכה של מחלת כליות סופנית ומוות. השיפור המוצע מתייחס למדרוג (staging) ולהערכת סיכון טובים יותר של מחלת כליות כרונית. בכך ניתן להשיג טיפול תרופתי או אחר ממוקדים יותר במפגע הכלייתי.

מחקר זה כלל מטה-אנליזה של 11 מחקרים באוכלוסייה כללית שהקיפו בסך הכול 90,750 נבדקים בארה"ב, אירופה ואוסטרליה, ועוד 5 מחקרים שכללו 2,960 מטופלים עם מחלת כליות כרונית, בהם היו נתונים של מדידות יחידניות של קראטינין וציסטטין C, כמו גם מדידות משולבות של 2 מדדים אלה. ניתוח של תוצאות מדידת ציסטטין C, הדגימו עליה ברמת מדד זה כבר כאשר הפינוי הכלייתי הגיע לסף של 85 מ"ל לדקה ל-1.73 מ' בריבוע, בעוד שמדידת קראטינין הראתה רגישות רק כאשר הפינוי הכלייתי ירד מתחת לסף של 60 מ"ל/דקה/1.73מ' בריבוע, כאשר מחלת כליות כרונית כבר התפתחה. מדרוג תפקודי הכליות שהושג ממדידת ציסטטין C, נמצא מבטא טוב יותר סיכון עתידי של תפקוד הכליות, מאשר זה שהושג ממדידת קראטינין.

מדידות מעבדה

ערכי ייחוס של ציסטטין C שונים באוכלוסיות שונות, וכן תלויים בגיל ובמין. מחקרים אחדים הראו תחום נורמה במבוגרים של 0.52-0.98 מיליגרם לליטר. בנשים, תחום הייחוס התקין במחקרים שונים הוא 0.52-0.90 מיליגרם לליטר, עם ממוצע של 0.71 מיליגרם לליטר. בגברים, תחום הייחוס התקין הוא 0.56-0.98 מיליגרם לליטר, עם ממוצע של 0.77 מיליגרם לליטר. ערכי ציסטטין C נורמאליים פוחתים בחדשי החיים הראשונים, ואז מתייצבים לפני שהם מתחילים לעלות שוב בעיקר מעבר לגיל 50 שנה. לעומתם, ערכי קראטינין עולים עד לגיל הבגרות המינית, ומראים שונות בהתאם למין לאחר מכן, מה שעלול להיות בעייתי במטופלים פדיאטריים.

במחקר רחב מימדים (NHANES II) נקבע תחום ייחוס למבוגרים של 0.57-1.12 מיליגרם לליטר (בנשים-0.55-1.18, ובגברים 0.60-1.11 מיליגרם לליטר). בשחורים הרמות הנורמאליות של ציסטטין C נמוכות יותר מאשר בלבנים. מחקרים אחרים הראו שבמטופלים עם תפקוד כליות לקוי, בנשים נמדדו ערכי ציסטטין C נמוכים יותר, ובשחורים נמצאו ערכים גבוהים יותר לאותו GFR. לדוגמה, ערך הסף של ציסטטין C במקרים של מחלת כליות כרונית באישה לבנה בת 60 הוא 1.12 מיליגרם לליטר, ובגבר שחור 1.27 מיליגרם לליטר. כאשר מתקנים את התוצאות על בסיס ערכי קראטינין עם נוסחת MDRD, הערכים האחרונים יהיו 0.95 מיליגרם לליטר, ו-1.56 מיליגרם לליטר, בהתאמה.

בהתבסס על ערך סף עליון של 1.09 מיליגרם לליטר של ציסטטין C, שהוא אחוזון 99 באוכלוסיה של בני 20 עד 39 שנה ללא יתר לחץ-דם, סוכרת, או אלבומינוריה, השכיחות של רמות מוגברות של מדד זה של תפקודי כליה הוא 9.6% בפרטים עם משקל נורמאלי, אך גבוהה יותר באנשים כבדי משקל. באמריקנים בני 60 שנה רמות ציסטטין C מוגברות ב-41% ובאלה בני 80 שנה ומעלה רמות מדד זה גבוהות בלמעלה מ-50%.

אנליזת ROC של מדידת ציסטטין C

אחת הבעיות בניסיון להגיע למסקנות כלליות בקשר לשימושיות בציסטטין C, נעוצה בכך שבמחקרים שהתבצעו עם מדד חדש יחסית זה, קיימת שוֹנוּת רבה בהגדרת המושג של GFR פגוע. לדוגמה, בחלק המכריע של מחקרים אלה התחום המגדיר פגיעה בסינון הפקעתי מתייחס לערכים שבין 60-90 מ"ל/דקה/1.73מ2, ובנוסף הבדלים בשיטות מדידת פינוי של חומרים שונים המוגדרים כ-gold standard, מפריעים אף הם להגיע למסקנות על יעילותו של ציסטטין C. אף-על-פי-כן, Laterza וחב' בסקירתם משנת 2002 ב-Clin Chem, ניתחו 24 מחקרים כאשר 15 מהם קבעו שציסטטין C עדיף על קראטינין, ואילו 9 מחקרים אחרים קובעים שאין לו יתרון על מדידת קראטינין או על מדידת פינוי כרום.

דרך אחת להעריך את הדיוק האבחוני של מבדק מסוים, כאשר מחקרים רבים מגיעים למסקנות סותרות, היא על ידי איחוד של כל נתוני הרגישות והספציפיות מאותם מחקרים, ולשבצם בעקומת ROC. כאשר Laterza וחב' נקטו בדרך זו, הם הגיעו למסקנה שאכן ציסטטין C עדיף על קראטינין, כאשר השטח-מתחת לעקומת ROC או ה-AUC נקבע כ-0.95 לגבי ציסטטין C, ו-0.91 לגבי קראטינין (p=0.003). כאשר נותחו תוצאות המחקרים שעסקו במבוגרים בלבד, ה-AUC לגבי ציסטטין C נמצאה כ-0.96 וכלפי קראטינין כ-0.91, אך כאשר הניתוח התייחס רק למחקרים שעסקו במטופלים פדיאטריים ההבדל לא היה משמעותי: AUC של 0.97 לבי ציסטטין C, ו-0.96 לגבי קראטינין. גם במחקרים שהתייחסו למושתלי כליה, נמצא הבדל לא משמעותי (p=0.23) בין ה-AUC של ציסטטין C שנקבע כ-0.91, ואילו זה של קראטינין נקבע כ-0.82.

ציסטטין C בילדים ובמתבגרים

שיטות הערכת GFR במיוחד בילדים כגון פינוי inulin הן יקרות, מסובכות לביצוע וחודרניות, כי הן מחייבות צנתור לאיסוף שתן קצוב בזמן. לכן מתחייב מדד מתאים יותר להערכת GFR, ואמנם קראטינין היה המדד המקובל עשרות שנים. אך דווקא בילדים ובמתבגרים המגבלות של קראטינין ידועות היטב: יצירת קראטינין תלויה במסת השריר, המשתנה באופן בולט עם הצמיחה והבשלות המינית, בעיקר בבנים. לכן תחום הנורמה של ערכי קראטינין בנסיוב גדל עם הגיל עד לסוף תהליך הבשלות המינית, והוא צריך להיות מותאם למינם של הנבדקים לאחר מכן. יתרה מכך, הטעות הנובעת מהפרשה טובולארית של קראטינין, וההרחקה-הלא כלייתית שלו, חשובה במיוחד בילדים בגלל הרמה הפיזיולוגית הנמוכה של קראטינין בנסיוב, ומסת השריר הנמוכה שלהם, כפי שמדגישים Bunchman וחב' ב-Pediatr Nephrol בשנת 1990, ומגבלות אלה הובילו במקרים רבים לאי אבחונו של תפקוד כלייתי לקוי בילדים, כפי שסיכמו Bokenkamp וחב' ב-1998 באותו כתב עת.

אחת הבעיות המובנות בשימוש במדידת קראטינין בילדים קטנים נובעת כאמור ממסת הגוף הנמוכה המפיקה ערכי קראטינין נמוכים במיוחד , ולכן קשה לגלות שינויים קלים ב-GFR, בילדים מתחת לגיל 4 שנים, כאשר ערכי הקראטינין הם רק סביב 0.02-0.04 מיליגרם לד"ל. במרוצת השנים נוסו נוסחאות שונות כדי לתת פתרון לחלק מהמגבלות שהוזכרו לגבי הערכת GFR בקרב ילדים. נוסחאות אלה אפשרו הערכת GFR מחישוב היחס בין הגובה לקראטינין, אם כי היה צורך בקבוע k כדי לשקף את הרכב הגוף, כאשר קבועים שונים היו מתאימים לקבוצות שונות של גיל ומין. נוסחאות אלה לא הוכיחו את עצמן בילדים/מתבגרים עם הרכב גוף שונה או עם מסת שריר מופחתת, במקרים של spina bifida, מחלת עצב-שריר, אנורקסיה או שחמת הכבד.

בניגוד לקראטינין, רמות ציסטטין C בנסיוב נותרות קבועות מגיל שנה עד גיל 50 שנה, זאת על פי מספר מחקרים וביניהם אלה של Randers וחב' ב-Clin Chem משנת 1999, וכן Norlund וחב' ב-Scand J Clin Lab Invest משנת 1997, ושני דיווחים ב-Pediatr Nephrol של Harmoinen וחב' משנת 2000, ושל Fischbach וחב' משנת 2002. מחקרם של Randers וחב' מדד רמות ציסטטין C ב-125 ילדים בריאים בין הגילים 1-14 שנה, ומצא בהם תחום ערכים של 0.51-0.95 מיליגרם/ליטר, שזהו למעשה תחום הערכים המקובל בקרב מבוגרים בריאים.

מחקרים אחדים קבעו תחומי נורמה פדיאטריים לציסטטין C, כאשר בשיטת PENIA האימונו-נפלומטרית של Dade-Behring הערך העליון של הנורמה הוא בין 0.95 ל-1.27 מיליגרם לליטר, ואילו בשיטת PETIA האימונו-טורבידימטרית של DAKO תחום הנורמה העליון הוא סביב 1.38 מיליגרם לליטר.

בשנת החיים הראשונה חלים שינויים פיזיולוגיים ניכרים במבנה הכליה, כאשר בעת הלידה רמות ציסטטין C גבוהות משמעותית ומגיעות בממוצע ל-2.8 מיליגרם/ליטר (ובפגים אף ערכים גבוהים יותר), ועם הבשלת הכליה ערכי ציסטטין C דועכים במהירות, וכבר בגיל 1-2 חודשים מגיע ערך ציסטטין C לרמה ממוצעת של 0.8-0.95 מיליגרם/ליטר. ציסטטין C כמדד אינו תלוי בהרכב הגוף, והוא המדד האמין היחיד בילדים עם spina bifidaאו עם פגיעות אחרות בעמוד השדרה, בהם מדידת קראטינין ידוע כבלתי מדויקת ממחקריהם של Pham-Huy וחב' ב-J Urol משנת 2003, ו-Thomassen וחב' ב-Spinal Cord משנת 2002.

ראיות לכך שרמות ציסטטין C בדם אינן תלויות-גיל לאחר אותם חודשי חיים ראשונים, מגיעות ממחקרם של Filler וחב' משנת 1997 ב-Clin Chem. מחקר זה בחן 216 ילדים בגיל של 9 חודשים עד גיל 18 שנה עם ממצאים אורולוגיים אך עם GFR תקין (רמות של 90-150 מ"ל/דקה/1.73מ' בריבוע שנקבעו על ידי פינוי כרום), בהם נבחנו רמות קראטינין וציסטטין C. במדד של קראטינין נמצא מתאם חזק עם גיל הילדים האלה ( r=0.79; p=0.0001), בעוד שלא נמצא כל מתאם בין רמת ציסטטין C והגיל (r=0.006).

מחקר נוסף של Bokenkamp וחב' שהופיע ב-1998 ב-Pediatrics, בחן 184 ילדים עם מחלת כליות בגיל ממוצע של 11.2 שנה (מגיל 3 חודשים עד גיל 17.9 שנה). במדגם זה ציסטטין C היה במתאם טוב יותר (r=0.88) עם GFR שנקבע על ידי פינוי inulin, מאשר קראטינין (r=0.72). אנליזה של 69 ילדים בגילים שבין 1-16 שנים של Helin וחב' שהתפרסמה ב-Clin Nephrol בשנת 1998, כללה 56 ילדים בריאים ו-13 ילדים עם GFR מופחת, הדגישה שוב את העליונות של ציסטטין C על קראטינין כמדד לכשל כלייתי. במדגם זה בו נקבע GFR קטן מ-75 מ"ל/דקה/1.73מ' בריבוע על ידי פינוי כרום, נמצא מתאם טוב יותר של ציסטטין C עם פינוי כרום (r=0.83) בהשוואה למתאם של r=0.67 שהושג על ידי קראטינין, עם מובהקות של p<0.05.

ציסטטין C באוכלוסייה של חולי סוכרת

נפרופתיה סוכרתית היא הסיבה היחידנית השכיחה ביותר בגרימת ESRD, בעיקר בשל ריבוי מקרי סוכרת type 2. למרות החשיבות המעשית של מדידת אלבומין, יש בחולי סוכרת שוֹנוּת יומית של 40% בקצב הפרשת אלבומין בשתן כפי שהראה Mogensen במאמרו הקלאסי על מיקרואלבומינוריה בחולי סוכרת שהתפרסם ב-1984 ב-New Eng J Med. מספר מחקרים בחנו את השימוש בציסטטין C באוכלוסיה סוכרתית, כאשר Mussap וחב' במחקרם משנת 2002 ב-Kidney Int היו בין הראשונים שקבעו שמדד זה רגיש יותר מקראטינין בהערכת GFR בסוכרת type 2. ב-2003 הראו Hoek וחב' במאמר ב-Nephrol Dial Transplant, שציסטטין C עדיף על קראטינין כמדד עם מתאם טוב יותר (r=0.66) עם השינויים ב-GFR במעקב של שנתיים בחולי סוכרת, מה שהופך אותו לכלי נוח יותר בבחינת תפקודי הכליה שלהם. גם Pucci וחב' הגיעו למסקנה זו במדגם גדול יותר בשל חולי סוכרת, במאמר משנת 2007 ב-Clin Chem.

האמינות הקלינית של ציסטטין C כמדד ל-GFR הודגמה גם בסוכרת type 1, על ידי Tan וחב' בשנת 2002 ב-Diabetes Care, וכן על ידי Buysschaert וחב' ב-2003 באותו כתב עת. ציסטטין C נמצא תואם יותר את בדיקת פינוי iohexol האולטימטיבית (r=0.857), מאשר מדידת קראטינין (r=0.772), או שימוש בנוסחאות C-G eGFR עם ערך r=0.750, או MDRD eGFR עם ערך r=0.806. מסקנה מעניינת היא זו של Donahue וחב' משנת 2007 ב-Diabetes Care, במסגרת המחקר הידוע כ-The Western New-York Health Study: ציסטטין C מסוגל לנבא התקדמות של אנשים עם רמות גלוקוזה תקינות לשלב קדם-סוכרתי. רמות מוגברות של ציסטטין C בתחילת המעקב, היו כרוכות בסיכון הגבוה פי-3 להפוך מנורמו-גליקמיים לקדם-סוכרתיים בפרק זמן של 6-שנות מעקב במדגם של 1,455 של אנשים עם מחלה קרדיו-וסקולארית אך ללא סוכרת בבסיס המחקר.

ציסטטין C כמנבא של תחלואה קרדיו-וסקולארית ותמותה מכל-סיבה

מתגברות העדויות לכך שרמות מוגברות של ציסטטין C מנבאות אירועים קרדיו-וסקולאריים משמעותיים ותמותה מכל-סיבה במטופלים עם רקע של מחלת עורקים כליליים. Cherlow וחב' הצביעו על כך במאמרם משנת 2007 ב-Circulation, ו-Chew וחב' אוששו ממצאים אלה ב-2008 ב-Clin Biochem Rev. מספר מחקרים הראו שלציסטטין C יש מתאם טוב עם מצבי-קצה קליניים קרדיו-וסקולאריים בהשוואה למדד קראטינין או להערכת קצב הפינוי הכלייתי (eGFR). בין מחקרים אלה בולטים אלה של Shlipak וחב' ב-Ann Intern Med משנת 2006 כמו גם ב-Circulation משנת 2007, וכן מאמרו של Koenig וחב' משנת 2005 ב-Clin Chem. מחקרים אלה הראו, בין השאר במסגרת ה-Cardiovascular Health Study בקרב קשישים, שרמות מוגברות של ציסטטין C היו כרוכות בתמותה מוגברת. כאשר השוו ממצאים של 2 החמישונים התחתונים לגבי רמת ציסטטין C (רמות הנמוכות מ-0.99 מיליגם/ליטר), נבדקים עם רמות ציסטטין C בחמישון העליון (רמות מעל 1.29 מיליגרם/ליטר) היו בסיכון מוגבר פי-2.27 למות מסיבות קרדיו-וסקולאריות, בסיכון מוגבר פי 1.48 ללקות באוטם שריר הלב, ובסיכון מוגבר פי 1.47 ללקות בשבץ מוחי, כל זאת לאחר התאמת רב-משתנים.

התרחשות תמותה מאי-ספיקת לב ב-Cardiovascular Health Study , מתוקננת לגיל, מין מוצא אתני וגורמי סיכון מסורתיים. (Sarnak MJ, Ann Intern Med, 2005)

לעומת זאת, לריכוז קראטינין היה מתאם דמוי-J עם תמותה ללא קשר תלותי באירועים קרדיו-וסקולאריים. זאת ועוד, משתתפים במחקרים אלה ללא מחלת כליות כרונית, אך עם ערכי ציסטטין C מוגבריםׁ(מעל 1.0 מיליגרם/ליטר), היו בסיכון מוגבר פי-4 להתקדם למצב של CKD, במהלך 4 שנים של מעקב, בהשוואה לאלה עם רמות ציסטטין C תקינות. נראה במדגמים אלה שציסטטין C היה מסוגל לזהות מצב "קדם-קליני" של פגיעה בתפקודי כליות, שלא ניתן היה לזהות במדידת קראטינין או בהערכת GFR.

בתת-קבוצה של נבדקים עם אי-ספיקת לב, מצאו Shlipak וחב' במחקרים בשנת 2005 ב-J Am Coll Cardiol ובשנת 2007 ב-Ann Intern Med, שציסטטין Cניבא טוב יותר מוות מאשר קראטינין, כאשר ב-825 משתתפים במחקר MDRD עם דרגה 3-4 של מחלת כליות, המתאם של רמת ציסטטין C עם תמותה מסיבה כלשהי היה חזק יותר או לפחות שווה לזה של קביעת GFR בפינוי iothalamate. הדגש במחקרם של Koenig וחב' היה הסיכון לאירועים קרדיו-וסקולאריים חוזרים במדגם גדול של מטופלים עם CHD, ונמצא שאלה מתוכם עם ציסטטין C בחמישון העליון בבסיס המחקר, היו בסיכון מוגבר פי 2.27 לאירועים חוזרים גם לאחר התאמה לגורמי הסיכון הקלאסיים. לא מדידת קראטינין ולא פינוי קראטינין היו במתאם עם האירועים החוזרים.

ציסטטין C ואירועים קרדיו-וסקולאריים חוזרים: לקוח ממחקר של Koenig W שהתפרסם ב-Clin Chem 2005. המדגם כלל 1,033 גרמנים בגיל ממוצע של 75 שנה עם מחלת לב כלילית יציבה.

תמונה עליונה: תמותה מסיבה כלשהי; תמונה תחתונה: תמותה מסיבה קרדיו-וסקולארית.
הנתונים לקוחים ממחקר Cardiovascular Health Study, שהתפרסם ב-2005 ב-JEJM.

• 
• 
• 

גם Jernberg וחב' במאמר משנת 2004 ב-Circulation, שקללו את הערך הפרוגנוסטי של ציסטטין C ב-726 מטופלים עם חשד או ראיות לתסמונת כלילית חדה, בהקשר של מוות או AMI. נמצא שערכי ציסטטין C היו כרוכים באופן בלתי-תלוי עם תמותה אך לא עם אירועי AMI. בהשוואה של רמות ציסטטין C, קראטינין ופינוי קראטינין על ידי אנליזה של עקומת ROC, נמצא שציסטטין C היה בעל היכולת הטובה ביותר להבדיל בין שורדים ללא -שורדים.

ציסטטין C בהיריון

הערכת תפקוד הכליות בעת היריון, נותרת אתגר רפואי. בתקופת היריון תקין, יש עלייה בשפיעת דם לכליה, מה שגורם לעלייה של בערך 40% ב-GFR בהשוואה לנשים לא הרות. יחד עם זאת, עליות ב-GFR בהיריון אינן כרוכות בשינוי משמעותי ביצירת קראטינין ושתנן. ציסטטין C אינו חוצה את השליה, ולפיכך אין כל מתאם בין ערכיו בדמה של האישה ההרה לבין אלה בעובר, דהינו רמת מדד זה בדמו של העובר מקורה כמעט באופן בלעדי בעובר עצמו.

ידוע ש-GFR בתחילת היריון גדל כפי שנקבע על ידי פינוי inulin, כנראה כתגובה משנית להגדלת הרזרבה הכלייתית, אם כי נרשמה ירידה בפינוי קראטינין בטרימסטר ה-3 להיריון כפי שדווחו Davidson וחב' ב-Br J Obstet Gynecol עוד בשנת 1980. מספר מחקרים בחנו את התנהגות ציסטטין C בהיריון, כאשר Cataldi וחב' ב-1999 דיווחו על רמות מוגברות של מדד זה לקראת הלידה (Am J Perinatol). יש עניין מובן בהערכת תפקוד כלייתי בתרחיש של preeclampsia בהיריון, בשל החשיבות לאבחון מוקדם של מצוקה כלייתי במצב זה. לפיכך, Strevens וחב' במחקרם משנת 2001 ב- Scand J Clin Lab Invest השתמשו באנליזת ROC, והדגימו תוצאות אבחוניות טובות יותר עם ציסטטין C בהשוואה למדידת רמת קראטינין או שתנן בפלזמה.

כמו כן, אותה קבוצת מחקר פרסמה שנה לאחר מכן באותו כתב-עת, שבדומה לפינוי iohexol, גם ציסטטין C היה מדד רגיש לשינויים החלים ב-GFR בנשים הרות, ובאותה שנה פרסמו Akbari וחב' ב-J Am Soc Nephrol, שרמת ציסטטין C עולה בהדרגה משליש ההיריון השני לשלישי בהריונות תקינים. Strevens וחב' דיווחו ב-2003 ב-Br J Obstet Gynecol שציסטטין C נמצא מדד ראוי לאבחון של endotheliosis או שגשוג תאי אנדותל של פקעיות הכלייה כשלב מוקדם של preeclapsia.

ציסטטין C בחולי סרטן

רבים מהתכשירים הכימותרפיים הם בעלי השפעה נפרוטוקסית, ובמטופלים אלה חיוני לאבחן נזקים לכליות בשלב מוקדם של הטיפול. מסתבר שקראטינין אינו מדד טוב להערכת נזק כלייתי מוקדם, כיוון שרמתו אינה משתנה לפני שפינוי כרום פוחת מתחת ל-70-80 מ"ל/דקה/1.73מ' בריבוע, כפי שמראים Perrone וחב' ב-Clin Chem ב-1992. בתחילה הייתה סברה שמא מסת הגידול הסרטני עצמה יכולה להשפיע על רמת ציסטטין C, אם כי בהמשך לא נמצא כל מתאם בין רמת ציסטטין C למסת הגידול. גם Finney וחב' במאמר משנת 2001 ב-Clin Chim Acta שבחן 60 חולים עם מיאלומה, מצא שאין כל מתאם בין מסת הגידול לביו ערכי ציסטטין C.

האפשרות שרמת ציסטטין C יכולה להיות מושפעת מתרחישים סרטניים עלתה במספר מחקרים. Kos וחב' גילו מתאם משמעותי בין התקדמות התהליך הסרטני ועלייה ברמת ציסטטין C במלאנומה ובסרטן המעי הגס גם ללא כל ראיות של מחלת כליות, במאמר משנת 1998 ב-Clin Chem. גם Demirtas וחב' במאמר מ-2006 ב-Clin Biochem, הראו רמות גבוהות יותר של ציסטטין C בחולי לויקמיה בהשוואה לבריאים, אם כי יש לציין שבאחדים ממחקרים אלה פינוי קראטינין שימש כמדד ל-GFR ולא פינוי inulin או כרום. יחד עם זאת קיימת אפשרות שמותם של תאים מגורענים רבים בתהליך הסרטני עלול לתרום להעלאת רמת ציסטטין C.

מדידת ציסטטין C לפני ואחרי תחילת הטיפול הכימותרפי, נמצאה על ידי Stabuc וחב' עדיפה על מדידת קראטינין בחולי סרטן לניטור תפקוד הכליות במאמרם ב-Clin Chem משנת 2000. Stabuc וחב' בחנו את משמעות ציסטטין C כמדד מוקדם לנזק כלייתי ב-72 חולים במלאנומה ממאירה, בסרטן הקיבה או סרטן השחלות, מטופלים ב-cisplatin. בכל המטופלים האלה, פרט ל-12, נקבע על ידי פינוי כרום שה-GFR היה נמוך מ-78 מ"ל/דקה/1.73מ' בריבוע המתאם עם רמת ה-GFR היה משמעותית טוב יותר לגבי ציסטטין C מאשר לגבי קראטינין (r=0.84 לעומת r=0.74, בהתאמה), ואנליזת ROC הצביעה גם כן על יתרון של ציסטטין C על קראטינין בזיהוי של GFR נמוך מ-78 מ"ל/דקה/1.73מ' בריבוע. במדגם זה נמצאו רגישות (100%) וספציפיות (87%) של רמות ציסטטין C בנסיוב (עם רמת סף נורמה עליון שנקבע מעל 1.33 מיליגרם/ליטר), לעומת רגישות של 61% וספציפיות של 98%, שנמצאו לגבי רמות קראטינין (עם סף נורמה עליון שנקבע מעל 1.12 מיליגרם לד"ל). כן נמצא שהתוצאות היו בלתי תלויות בהימצאות של גרורות, והסיקו שציסטטין C עשוי להיות עדיף על קראטינין לניטור של נזק כלייתי מוקדם בטיפול בציספלטין.

מחקר אחר של Benöhr וחב' שהתפרסם ב-2006 ב-Kidney Blood Press Res, חקר את השפעת הטיפול ב-cisplatin על ציסטטין C, ומצא שהשינויים ברמות מדד זה בנסיוב תאמו היטב את הדעיכה ב-GFR שנמדדה על ידי פינוי inulin. מחקר אחר של Thomas וחב' שהתפרסם ב-2005 ב-Clin Pharmacokinet, מצא שציסטטין C היה טוב באותה מידה כמו מדידת קראטינין ככלי לניטור ההשפעות הכלייתיות של carboplatin.

ציסטטין C במחלת כבד

שחמת הכבד מלווה לעתים על ידי כשל תפקודי של הכליות, וידוע שמדידת קראטינין בפלזמה נותנת הערכה כזובה של רמת GFR באלה עם מחלת כבד, ובמיוחד עם שחמת הכבד (זאת על פי Papadais ו-Arieff במאמר מוקדם משנת 1987 ב-Am J Med). על פי Sherman וחב' ב-Am J Kidney Dis משנת 2003, הסיבה לכך היא מסת שריר נמוכה יותר בחולים אלה, כמו גם ירידה בסינתזה של קראטינין, והפרשת-יתר ברמת אבוביות הכליה.

מחקרים של Woitas וחב' משנת 2000 ושל Orlando וחב' שנת 2002, שניהם ב-Clin Chem, הראו שמדידת ציסטטין C היא בעלת רגישות גבוהה משמעותית מזו של קראטינין, להערכת הירידה ב-GFR בחולים עם שחמת הכבד. במחקר של Woitas הושוו רמות ציסטטין C וקראטינין בנסיוב ל- GFR שנקבע על ידי פינוי inulin ב-44 מטופלים עם שחמת הכבד ללא כל ראיות של מחלת כליות. נמצא שהערכים ההפכיים של קראטינין וציסטטין C תאמו באופן סביר (r=0.662), אך רק הערך ההפכי של ציסטטין C (או 1/CysC ) התאים לרמת קצב הפינוי הפקעתי (r=0.661;p<0.0001), בעוד שהערך ההפכי של קראטינין תאם רק במידה מועטה של ה-GFR עם r=0.279 ו-p=0.066. כמו כן נמצא במדגם מטופלים זה שציסטטין C היה מוגבר ב-86% מבין אלה עם GFR קטן מ-90 מ"ל/דקה/1.73 מ2, בעוד שקראטינין נמצא מוגבר רק ב-28% מתוך אלה עם נתוני GFR זהים.

Demritas וחב' ממליצים במאמר משנת 2001 ב-Clin Chim Acta להוסיף את מדידת ציסטטין C למערך הבדיקות להערכת תסמונת הפאטו-רנלית במטופלים עם שחמת הכבד. Samyn וחב' בדיווח משנת 2005 ב-Liver Transpl, בחנו רמות ציסטטין C להערכת תפקוד כליות במדגם גדול של ילדים עם מחלת כליות כרונית, לפני ואחרי השתלת כבד, ומצאו שמדד זה הוא בעל רגישות גבוהה בגילוי רמות מופחתות של GFR. בדומה, נעשתה הערכה של ציסטטין C באוכלוסיה בוגרת מיד לאחר השתלת כבד, ולאחר מכן בפאזה של ניטור תפקוד השתל. בשנת 2002 דיווחו Schuck וחב' ב-Liver Transpl וכן Hermida וחב' ב-Clin Chim Acta, כמו גם Biancofiore וחב' ב-2006 ב-Liver Transpl, על סדרת מחקרים בהם נמצא יתרון במדידת ציסטטין C בהתנהלות עם מושתלי כבד בכל הקשור לתפקודי כליות בשלב שלפני ההשתלה ואחריה.

Caregaro וחב' במאמר ב-Arch Intern Med משנת 1994, ו-Takabatake וחב' במאמר משנת 1988 באותו כתב עת, הראו שמטופלים עם שחמת כבד מתקדמת, נתנו תוצאות נורמאליות של קראטינין בנסיוב למרות דעיכה של ממש ב-GFR, וזאת כתוצאה ישירה של מסת שריר ירודה של מטופלים אלה, והגברה בהפרשה טובולארית של קראטינין.

ציסטטין במושתלי כליה

השתלת כליה היא הליך מתבקש במקרים של מחלת כליות סופנית במבוגרים ובילדים. ניטור הדוק של תפקוד השתל חיוני ביותר על מנת לגלות סימנים מוקדמים של דחיית השתל, וכן לעקוב אחר נפרוטוקסיות של הטיפול הכרוני בתכשירים המדכאים את מערכת החיסון כגון ציקלוספורין. בשגרה הרפואית קביעת רמת קראטינין בפלזמה, הייתה ועודנה מדד קו-ראשון להערכת שינויים ב-GFR במושתלי כליה, אם כי מסוף שנות ה-90 מתרבים המחקרים הבוחנים את האפשרות של שימוש בציסטטין C כמדד למעקב אחר תפקוד הכליה המושתלת. בשנת 1998 התפרסם לראשונה מאמרם של Plebani וחב' בסוגיה זו ב-Ren Fail, ומייד אחריו התפרסם מאמרם של Le Bricon וחב' ב-1999 ב-Clin Chem, בו הוצע שציסטטין C רגיש יותר מקראטינין לאבחן דעיכה ב-GFR במושתלי כליות.

ברוב המחקרים מדידת ציסטטין C תאמו היטב מדידת קראטינין בנסיוב כמו גם את מדידת פינוי כרום. יחד עם זאת, ב-3 מקרים של דחייה חדה של השתל שאוששו על ידי ממצאי ביופסיה, העלייה בערכי ציסטטין C הייתה בולטת יותר מזו שנצפתה במדידת רמות קראטינין. לדוגמה, במטופל אחד נמדד העלייה של 100% ברמת ציסטטין C לעומת עלייה של 40% ברמת קראטינין בנסיוב, 5 ימים לפני שביופסיה הוכיחה דחייה חדה של השתל. במטופל זה , כמו גם במטופל נוסף עם דחייה חדה של השתל ובמטופל שלישי עם ממצאים של נזק לכליה המושתלת כתוצאה מטיפול ב-tacrolimus (או FK506), רמת ציסטטין עלתה מוקדם יותר ובאופן בולט יותר מהעלייה ברמת קראטינין.

מאוחר יותר Le Bricon וחב' בחנו את התפקוד הכלייתי ב-25 מבוגרים שעברו השתלת כליה. במאמר שהתפרסם ב-Clin Chem בשנת 2000, נמצא שבנבדקים אלה רמת ציסטטין C בפלזמה, נמצאה במתאם טוב עם רמת קראטינין (0.0001>r=0.741; p). שלושה חודשים לאחר ניתוח ההשתלה, המתאם של רמת קראטינין עם GFR שנקבע על ידי פינוי 51Cr-EDTA נקבע כ-0.784, בעוד שהמתאם של רמת ציסטטין C עם GFR נקבע כ-0.879. יחד עם זאת, מסקנת בעלי המחקר הייתה שמדידת קראטינין נתנה הערכת-יתר של 30% לגבי דרגת GFR, שפינוי כרום נתן הערכת-יתר של 40% לגבי דרגת GFR, ואילו רמת ציסטטין C נתנת הערכת-חסר של 14% באשר ל-GFR. בעלי המחקר הסיקו שציסטטין C היה רגיש יותר מקראטינין ומפינוי כרום בהערכת תפקוד הכליה המושתלת.

מחקר נוסף של Bokenkamp וחב' משנת 1999 ב-Clin Chem, הציע אף הוא שציסטטין C עלול להביא להערכת-חסר של GFR במושתלי כליה. ארבעים וארבע מושתלי כליה הושוו עם 55 מטופלים לא מושתלים עם אי-סדירות של פעולת הכליות וערכי GFR נמוכים מ-84 מ"ל/דקה/1.73 מ' בריבוע, שנקבעו על ידי פינוי inulin. מחקר זה מצא שלמרות שערכי GFR בשתי הקבוצות לא היו שונים משמעותית, ערכי ציסטטין C היו משמעותית גבוהים יותר בקבוצת מושתלי הכליה בהשוואה לקבוצה האחרת. ניתוח נתוני הרגרסייה הליניארית בין נתוני ציסטטין ופינוי inulin, מצביעים על כך שציסטטין עלול להיות מוגבר באופן שגוי במושתלי כליה, בהשוואה ללא מושתלים עם ערכי GFR דומים.

מחקר זה מאשר תוצאות של מחקרים קודמים על ידי אותה קבוצת חוקרים, בהם נמצא שציסטטין C נמצא עושה הערכת-חסר של GFR בערך ב-25% ממושתלי הכליה. הסברים אפשריים לממצא זה כוללים השפעה על המבדק עצמו על ידי התכשירים מדכאי החיסון, דליפה לאחור של של ציסטטין C אל תוך הצירקולציה כתוצאה מנזק טובולארי-אינטרסטיציאלי, או כתוצאה מירידה בסינון הפקעתי של ציסטטין C כתוצאה מקישור מוגבר לחלבונים. מה שמסבך במידה מסוימת את ערכי ציסטטין C במושתלי כליה, הם הממצאים של Cimerman וחב' שהתפרסמו בשנת 2000 ב-Clin Chim Acta, בחקרם חולי אסתמה מטופלים עם קורטיקוסטרואידים וכן עם ציקלוספורין, לפיהם סטראוידים מעלים ערכי ציסטטין C בדם ואילו ציקלוספורין מפחית ערכים אלה. ידוע שמושתלי כליה מטופלים ברובם עם 2 סוגי תרופות אלה.

Risch וחב' (Nephrol Dial Transplan משנת 1999), חקרו את ציסטטין C בקרב 30 מושתלי כליה, ומצאו שציסטטין C היה עדיף על קראטינין וכן על β2-microglobulin, אם כי ערך הניבוי החיובי שלו (PPV) לגילוי GFR נמוך מ-60 מ"ל/דקה/1.73מ' בריבוע, שנקבע על ידי פינוי iothalamate היה דומה לזה של פינוי כרום. עם סף נורמה עליון שנקבע כ-1.64 מיליגרם/ליטר, הרגישות של מדידת ציסטטין C הייתה 70% והספציפיות 89%, מה שייצר PPV של 93%. לקראטינין (עם ערך סף עליון שנקבע כ-1.41 מיליגרם/ד"ל), נמצא PPV של 76%, ואילו לפינוי כרום נמצא PPV של 94%. לעומת זאת, Bokenkamp וחב' במאמר משנת 1999 ב-Clin Nephrol, לא מצאו בקרב 24 מושתלי כליה פדיאטריים, כל יתרון לציסטטין C בניבוי מוקדם יותר של דחיית השתל בהשוואה לקראטינין, ב-9 מהנסקרים שסבלו מדחייה חדה של השתל.

ידוע שטיפול בגלוקו-קורטיקואידים המקובל במושתלי כליה ידוע כמגביר את ריכוזי ציסטטין C, מה שעלול לשבש את הערכת GFR. יחד עם זאת, מחקרים רבים הראו שלמרות מגבלה זו, עדיין ציסטטין C מדויק יותר משמעותית בזיהוי תפקוד משובש של הכליה המושתלת. בנוסף לגילוי של נזק לכליה לאחר השתלתה על ידי מדידת ציסטטין C מוקדם יותר מאשר על ידי מדידת קראטינין או פינוי קראטינין, דווח על ידי Thervet וחב' בשנת 2000 ב-Transplant Proc שציסטטין C גם הקדים לבשר על קליטה טובה של השתל, בהשוואה לקראטינין. בהתאם, הזמן הממוצע שנדרש לציסטטין לרדת לערכי הנורמה שלו היה 14.8 ימים לאחר ההשתלה, לעומת 18.8 ימים בממוצע שנדרשו לקראטינין לחזור לרמות הנורמה שלו.

במאמר משנת 2004 ב-Nephrol Dial Transplant הדגימו Poge וחב' ב-22 מושתלי כליה, שלושה ימים לאחר התחלת טיפול שגרתי בקורטיקוסטרואידים לאחר ההשתלה עלייה בולטת ברמת ציסטטין C, וכו הראו שמתן מתיל-פרדניזון במינון גבוה למניעת דחייה, הביא אף הוא לעלייה משמעותית ברמת ציסטטין C.

מחקר גדול יחסית של Herget-Rosenthal וחב' שכלל 110 מושתלי כליה, הדגים בשנת 2000 ב-Transpl Int שרמת ציסטטין C בנסיוב שיקף במדויק את פינוי קראטינין לאורך התחום המלא של תפקוד השתל, וכן שיעילות מדידת ציסטטין C טובה לפחות כמו זו של קראטינין בזיהוי דעיכה בפינוי קראטינין בשל שיבוש בתפקוד השתל. אף-על-פי-כן, עדיין כ-40% מכלל המחקרים עד כה, קבעו שמדידת קראטינין רגישה יותר או טובה באותה מידה כמו מדידת ציסטטין C, ולכן שאלת היתרון של האחרון בניטור פעילות הכליה המושתלת עדיין שנויה במחלוקת.

ציסטטין C כמנבא אירועים קרדיו-וסקולאריים

החל משנת 2004 התפרסמו מספר מחקרים אפידמיולוגים נרחבים, שמצאו שציסטטין C מנבא טוב יותר של מצבי-קצה קליניים לאורך זמן בהשוואה למדידות קראטינין או נוסחאות מבוססות-קראטינין. המחקרים הראשונים התבצעו במטופלים עם מחלת לב כלילית ידועה (Koenig וחב' ב-Clin Chem משנת 2005), במטופלים עם תסמונת כלילית חדה (Jernberg וחב' ב-Circulation מ-2004) או בכאלה עם אי-ספיקת לב (Shlipak וחב' ב-J Am Coll Cardiol מ-2005). בכל אחד ממחקרים אלה תוצאת ציסטטין C הייתה כרוכה באירועים עתידיים חמורים באופן בלתי תלוי ברמת קראטינין. הבדלים אלה בין מדידת ציסטטין C לחישוב eGFR מבוסס-קראטינין, היו אף בולטים יותר באוכלוסיות קשישות.

בשני מחקרים אפידמיולוגיים גדולים, Cadiovascular Health Study (הידוע כ-CHS) ו-Health Aging & Body Composition (הידוע כ-Health ABC), הקשר בין רמות קראטינין לסכנת תמותה היה בעל צורת J: משתתפי הסקרים עם הרמות הגבוהות ביותר של קראטינין היו בסיכון הגבוה ביותר, ואילו אלה עם רמות קראטינין הנמוכות ביותר היו בסיכון מוגבר לתמותה בהשוואה לאלה עם רמות ממוצעות של קראטינין. בניגוד גמור, רמות ציסטטין C היו כרוכות בסיכון תמותה באופן שהלך וגדל באופן מובהק עם העלייה ברמת מדד זה, והדבר בלט במיוחד בנבדקים קשישים. דווקא בגלל ההקשר האחרון, התעוררה תחושה שבאה לביטוי על ידי Stevens ו-Levey במאמרם משנת 2005 ב-New Eng J Med, שמא הקשר בין תוצאות ציסטטין C וסכנת תמותה קשור לגורם אחר שאינו משקף כלל תפקוד כלייתי.

ציסטטין C בתרחישים קליניים שונים

נמצא שציסטטין C עדיף על קראטינין בגילוי נזק כלייתי מוקדם במטופלים בכימותרפיה, בחולים עם צמקת הכבד, rheumatoid arthritis, במטופלים עם IgA nephropathy וכן במושתלי כליה. מטופלים עם IgA nephropathy יכולים להתחלק ל-4 קבוצות פרוגנוסטיות על פי נתוני הביופסיה שלהם. Tomino וחב' במאמר מ-2001 ב-J Clin Lab Anal, הראו שבמדגם של 306 מטופלים עם תסמונת זו ערכי ציסטטין C, אך לא ערכי קראטינין, היו במתאם טוב עם נתוני הביופסיה שלהם.

במחקר מוקדם יחסית משנת 1993 הראו Moses וחב' במאמר ב-Stat Med, תוצאות מחקר שנעשה ב-56 חולים עם דלקת פרקים שגרונית (RA) בהם המחלה אובחנה פחות מ-5 שנים טרם התחלת המחקר, הראו שציסטטין C היה מדד רגיש יותר לגילוי נזק כלייתי מוקדם במטופלים אלה, מאשר קראטינין. כאשר GFR ב-32 מהמטופלים האלה היה נמוך מ-90 מ"ל/דקה/1.73מ2, נמצאו ערכי ציסטטין C מוגברים ב-34 מטופלים במדגם, ואילו ערכי קראטינין נמצאו מוגברים רק ב-3 מתוכם.

דיווחים אחדים מצביעים על כך שרמות ציסטטין C יכולות להשתנות בחולי סרטן, או בכאלה עם בעיות תפקוד של בלוטת התריס ואלה המטופלים עם גלוקו-קורטיקואידים בחלק מהמקרים, אם כי לא באופן גורף. מחקרים שונים הראו שרמות ציסטטין C עלולות להיות מושפעות מעישון סיגריות, ואף מרמות CRP. יש דיווחים שרמת ציסטטין C עולה בנשאי HIV, אפילו לא במצבים של אי-תפקוד כלייתי כלשהו.

נוסחאות של מדידת ציסטטין C לתפקוד הכליה

מחקר של Stevens שהתפרסם במרץ 2008 ב-Am J Kidney Dis, העריך את ה-GFR על ידי מדידה יחידנית של רמת ציסטטין C, וכן מדידה של מדד זה בשילוב עם נוסחת MDRD (בה נקבעת רמת קראטינין והתייחסות לגיל, למין, ולמוצא האתני). המחקר שכלל דגימות של 1,047 משתתפים בסקר MDRD, וכן 1,647 משתתפים אפרו-אמריקנים ממחקר מחלות כליה, 286 איש ואישה ממחקר CSG ו-438 משתתפים צרפתים מאזור פאריז, ובסך הכול 3,418 משתתפים שכולם היו עם מחלת כליות כרונית, או מנתוני רמת GFR נמוכה שלהם (בממוצע, 48 מ"ל/דקה/מ' בריבוע, או כתוצאה מנפרופתיה סוכרתית, בגיל ממוצע של 52 שנה, ומסקנותיו היו כדלקמן: א. מדידה יחידנית של ציסטטין C שקולה כנגד תוצאות המתקבלות מנוסחת MDRD. ב. הערכת GFR המתקבלת על ידי מדידת ציסטטין C היא בעלת פוטנציאל להיות מדויקת יותר מהערכת תפקוד כלייתי בעזרת מדידת רמות קראיטנין בלבד. ג. שילוב מדידת ציסטטין C עם נוסחת MDRD מספק את ההערכה המדויקת ביותר לתפקוד כלייתי.

eGFR: 177.6 X SCreat-0.65 X CysC-0.57 X Age-0.20 X (0.82 if female) X (1.11 if black

במרוצת השנים הוצעו נוסחאות שונות בהם נלקחת בחשבון מדידת ציסטטין C להערכת eGFR:

כשל כלייתי חד (ARF) ומחלת כליות כרונית והצורך במדד מעבדתי מתקדם לאבחונם

שכיחות תרחיש זה היא של 5-10% בקרב המאושפזים בבתי חולים עם תחלואה מטבולית או קרדיו-וסקולארית, והיא מגיעה עד 30-40% בקרב מאושפזים ביחידות לטיפול נמרץ. התמותה בתרחיש זה עלולה להגיע עד 30% מהמקרים, והיא מראה יציבות החל משנות ה-80. יתרה מכך, מבין השורדים כשל כלייתי חד, כ-40% יסבלו ממחלת כליות כרונית, וכ-10% יזדקקו לטיפולי דיאליזה. נתונים אלה מגבירים את הצורך והיכולת לגילוי מדויק ומוקדם של ירידה קלה במדד ה-GFR.

ציסטטין C לאבחון של כשל כליות חד (ARF). לקוח ממאמר של Herget-Rosenthal, Kidney Int 2004

מחלת כליות כרונית (CKD) פוגעת ב-9.6% מהמבוגרים שאינם מאושפזים בעולם כולו. תרחיש זה עלול להחמיר למחלת כליות מתקדמת עד סופנית (ESDR), ולסיבוכים סיסטמיים הכוללים יתר לחץ-דם, אנמיה, מחלת עצם וחסר מינראלים, וסיכון מוגבר למחלה קרדיו-וסקולארית.

גורמים המשפיעים על ייצור ציסטטין C

ייצור ציסטטין C על ידי תאי הגוף המגורענים קבוע במידה רבה. יש רק נסיבות מעטות שזוהו כמשפיעות על ייצור חלבון זה. Bjarnadóttir וחב' במאמר משנת 1995 ב-Scand J Clin Invest, הראו שתאי HeLa בתרבית המטופלים על ידי dexamethasone מגבירים ב-80% ייצור ציסטטין C, ואילו Risch וחב' הראו ב-2001 ב-Clin Chem עלייה מתונה במושתלי כליה המטופלים בגלוקו-קורטיקואידים במינון נמוך. יחד עם זאת מצאו Bokenkamp וחב' במאמר משנת 2002 ב-Clin Chem שגלוקו-קורטיקואידים אינם משפיעים על ייצור ציסטטין.

בשנת 2004 פרסמו Knight וחב' ב-Kidney Int אנליזה של ביצועי ציסטטין C וקראטינין בנסיוב, תוך ניצול נתונים ממדגם של 8,592 משתתפים במחקר PREVEND אוPrevention of Renal and Vascular End-Stage Disease. הם מצאו שגיל מתקדם, מין זכרי, משקל יתר, גובה מעל הממוצע, עישון סיגריות בהווה ורמות גבוהות של CRP, כל אלה היו כרוכים באופן בלתי תלוי ברמה מוגברת של ציסטטין C, לאחר התאמה לפינוי קראטינין. ממצאים אלה היו מנוגדים לדיווחים אחרים שלא מראים כל מתאם בין רמת ציסטטין C לכל אחד מהגורמים האמורים במבוגרים ובילדים, ואשר התפרסמו על ידי Finney וחב' בשנת 2000 ב-Ann Clin Biochem וב-Arch Dis Child.

גם תפקוד לקוי של בלוטת התריס משפיע משמעותית על רמות ציסטטין C באופן בלתי-תלוי בתפקוד הכליות, כפי שהראו Fricker וחב' בשנת 2003 ב-Kidney Int, כאשר באותה שנה דיווחו Wiesli וחב' ב-Clin Chim Acta שממצא זה נכון גם באי-תפקוד מתון של התירואיד. בניגוד לריכוזי קראטינין, ריכוזי ציסטטין C נמוכים במצבי תת-תריסיות וגבוהים יותר במצבים של פעילות יתר של התירואיד בהשוואה לתירואיד תקין. בהתאם, במצב של מחלת תירואיד משמעותית יכול להופיע שינוי של 30% ברמת ציסטטין C, ואפילו במחלה תת-קלינית של בלוטת התריס ייתכנו שינויים של 15% ברמת ציסטטין C.

הערכת הסטאטוס של Cystatin C כמדד לתפקודי כליות בשגרת המעבדה הרפואית

נראה שמחקרים בהם הערכת GFR התבצעה בעיקר באוכלוסיות עם מחלת כליות ידועה, לציסטטין C יש רק יתרון קטן על מדידת קראטינין כעזר להערכת GFR. לעומת זאת, במחקרים בהם שהתבצעו במדגמים שאינם מתמקדים דווקא במחלת כליות כרונית, ציסטטין C היה מדד פרוגנוסטי טוב בהרבה לאירועים קרדיו-וסקולאריים ולתמותה. ההבדל בין שני סוגי מחקרים אלה, גרם לבלבול משמעותי באשר לפירוש של רמות ציסטטין C: האם השימוש האופטימאלי בו הוא כמדד ל-GFR או שמא כמדד פרוגנוסטי? אי הבהירות הזו, שמקורה בחסר של תחומי נורמה מוגדרים של רמות ציסטטין C, כמו גם בחסר בשיטות סטנדרטיות לתרגם ערכי ציסטטין C להערכת GFR, האטה במידה מסוימת את המאמץ המחקרי להערכת הפוטנציאל השימושי הקליני של מדד זה בהערכת התפקוד הכלייתי.

מאז המאמר המקורי בשנת 1985 של Simonsen וחב' ב-Scand J Clin Lab Invest בו הוצגו יתרונותיו של ציסטטין C על פני קראטינין בהערכת GFR, פורסמו מחקרים רבים שרובם הצביעו על יתרונות משמעותיים של ציסטטין C. מסקנה זו, וביניהם בולטים בעיקר המטה-אנליזה של Strevens וקבוצתו ב-2002 ב-Am J Kidney Dis, כמו גם מחקרו של Roos וחב' ב-2007 ב-Clin Biochem. אך למרות נתונים אלה, נראה שנכון לשנת 2011 מדד חדש זה לא הצליח לחדור לשגרת המעבדה הקלינית, והוא נותר בעיקר כלי מחקרי.

הסיבות לכך רבות ומגוונות:

1. קלינאים אינם נוטים להמיר שיטות ומדדים מקובלים ובעלי ותק בטסטים וכלים אבחוניים חדשים, אלא אם כן הוכח מעל ומעבר יתרונם של האחרונים במסכת "קבלת ההחלטות" הקליניות;
2. חסר של שיטות סטנדרטיות לתרגום תוצאות מדידת ציסטטין C להערכת GFR;
3. הפוטנציאל של ערפילנים כמו השפעת טיפולים בסטרואידים הרווחים מאוד, כמו גם השפעת תפקוד התירואיד על תוצאת מדידת ציסטטין C, וכן השפעות אפשריות של תרחישי ממאירות וכן של נוגדנים הטרופיליים, כל אלה מעיבים על יתרונותיו של ציסטטין C על קראטינין;
4. במעקב לאורך זמן (longitudinal) על ערכי ציסטטין C באותו נבדק עצמו, מוצאים שונות גדולה יותר מאשר מוצאים במדידת קראטינין;
5. רמת ציסטטין C בפלזמה משתנה באופן הרבה יותר בולט מדרגת השינויים היומיים של קראטינין בפלזמה (טווח שינויים יומי של 75% לעומת 7%);
6. פורסמו עד כה תחומי נורמה שונים לקבוצות גיל שונות, למרות ההדגשה שציסטטין C אינו משתנה באופן יסודי מגיל שנה עד גיל 50 שנה;
7. חסר אחידות בסטנדרטיזציה של השיטות המסחריות המוצעות למדידת ציסטטין C;
8. ממצאים נוגדים של מעבדות מחקר שונות באשר ליתרונות ציסטטין C על קראטינין, ולמרות שרוב המחקרים מצביעים על יתרונות, יש גם כאלה הסבורים שבתרחישים אחדים 2 השיטות אינן שונות משמעותית בהערכת כשל כליה;
9. העלות של מדידת ציסטטין C בשיטה הנפלומטרית של Dade Behring לדוגמה היא פי-20 גדולה מזו של מדידת קאטינין בשיטת Jaffe, ואף משך הביצוע ארוך יותר (18 דקות לעומת 5 דקות);
10. יותר מחקר צריך להתבצע על השפעת טיפולים תרופתיים רווחים כגון אנטיביוטיקה, תרופות כימותרפיות וציקלוספורין על מדידת ציסטין C.

סטנדרטיזציה של קביעת ציסטטין C

בשנים האחרונות פותחו מספר קיטים מסחריים למדידת ציסטטין C, ובהתאם תוצאות מדידות אלה אינן מפיקות תוצאות זהות באותן דגימות עצמן. נוצר צורך לסטנדרטיזציה של כיול מדידה זו, בין השאר על ידי שימוש בנסיוב המכיל כמות ייחוס (reference) של ציסטטין C, ונסיוב כזה זמין כיום מחברת IRMM בבלגיה. בשנת 2012 קיבל נסיוב ייחוס זה את אישור ה- Joint Committee for Traceability in Laboratory Medicine. נסיוב ייחוס זה התקבל על ידי הוספת ציסטטין C ריקומביננטי הזהה לחלבון האנושי לתוך נסיוב שהתקבל מתרומות-דם (pooled serum).

הוראות לביצוע הבדיקה

ניתן לדגום את הדם במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב), במבחנת ליתיום הפארין (פקק ירוק) או במבחנת ספירת דם (EDTA, פקק סגלגל). נוזל הבדיקה יציב למשך 7 ימים בטמפרטורת החדר או בקירור, ויציב משך 6 חודשים בהקפאה למינוס 80 מעלות. המדידה מתבצעת על ידי immunoassay בשיטות נפלומטריות או טורבידימטריות.

טבלה: ערכי נורמה לרמות Cystatin C בפלזמה/נסיוב של מבוגרים וילדים ממקורות שונים בספרות

ראו גם

• חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה
• בדיקות מעבדה - תפקודי כליות

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)