האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "מיאלומה נפוצה - Multiple myeloma"

מתוך ויקירפואה

 
(181 גרסאות ביניים של 7 משתמשים אינן מוצגות)
שורה 1: שורה 1:
{{ערך בבדיקה}}
 
 
 
{{מחלה
 
{{מחלה
|תמונה=
+
|תמונה=Multiple Myeloma.jpg
|כיתוב תמונה=
+
|כיתוב תמונה=תאי מיאלומה מייצרים חלבונים חד שבטיים מסוגים שונים, לרוב אימונוגלובולינים (נוגדנים) ושרשראות קלות חופשיות. (תיאור תלת-מימדי)
 
|שם עברי= מיאלומה נפוצה
 
|שם עברי= מיאלומה נפוצה
 
|שם לועזי= Multiple myeloma
 
|שם לועזי= Multiple myeloma
שורה 10: שורה 8:
 
|ICD-9=
 
|ICD-9=
 
|MeSH=
 
|MeSH=
|יוצר הערך=[[משתמש:מרב לייבה|ד"ר מרב לייבה]]
+
|יוצר הערך=[[משתמש:מרב לייבה|פרופסור מרב לייבה]]
 
|אחראי הערך=
 
|אחראי הערך=
 
}}
 
}}
מיאלומה נפוצה הינה מחלה אשר מקורה בלימפוציטים B בשלים אשר התמיינו לתאי פלסמה.  
+
{{הרחבה|מיאלומה נפוצה}}
 +
'''מיאלומה נפוצה''' היא מחלה אשר מקורה בתאי דם לבנים מסוג B בשלים אשר התמיינו לתאי פלזמה.
 +
המחלה מתאפיינת בשגשוג שבטי של תאי פלזמה במח העצם אשר מפרישים נוגדן חד שבטי (Monoclonal) הנמצא בדם ובשתן. המחלה פוגעת במח העצם, בעצמות, בכליות ובמערכת החיסון.
  
המחלה מתאפיינת בשגשוג שבטי של תאי פלסמה במח העצם אשר מפרישים נוגדן חד שבטי הנמצא בדם ובשתן. המחלה פוגעת במח העצם, בעצמות, בכליות ובמערכת החיסון.  כיום חושבים כי מיאלומה נפוצה מתפתחת ברוב המקרים ממצב טרום ממאיר (MGUS, {{כ}} Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significant) אשר מתפתח למצב  של מיאלומה רדומה ולבסוף למיאלומה תסמינית (תמונה 1). שינויים גנטיים רב שלביים ושינויים בסביבה המקומית של תאי הפלסמה גורמים לתאי הפלסמה הטרום ממאירים לעבור ממצב של תאים טרום ממאירים לתאים ממאירים.  
+
==אפידמיולוגיה==
 +
מיאלומה נפוצה היא הממאירות השנייה בשכיחותה מבין הממאירויות ההמטולוגיות (Hematologic){{כ}} (10 אחוזים מסך המחלות מסוג זה). בארצות המערביות היארעות המחלה היא 4–5 מקרים חדשים בשנה ל-100,000 אנשים. קיימת עליה בשכיחות מיאלומה נפוצה, כנראה בשל הגילוי המוקדם ועליית גיל האוכלוסייה. קיימת עליה חדה בשכיחות המחלה מעל גיל 50 ורוב החולים הם מעל גיל 70 (הגיל הממוצע בעת האבחנה הוא 62 שנים). המחלה מעט שכיחה יותר בגברים לעומת נשים.
  
[[קובץ:Myeloma1.png|ממוזער|מרכז|500px|תמונה 1: כיום ידוע כי רוב המיאלומות נתפתחות ממצב שפיר הנקרא MGUS.  שינויים כרומוסומליים ראשונים דומים מופיעים בתאי פלסמה מחולים עם MGUS ומחולי מיאלומה. ( בעיקר מערבים כרומוסום 14, ו13). שינויים כרומוסומליים  שניוניים ושינויים מולקולריים שכיחים במיאלומה ונדירים ב MGUS  ( שינויים המערבים RAS , MYC,FGFR3,P53).]]
+
==אטיולוגיה==
 +
האטיולוגיה של המחלה אינה ידועה, הסברה הרווחת היא כי מיאלומה נפוצה מתפתחת ברוב המקרים ממצב טרום ממאיר ([[MGUS]], {{כ}} Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significant) אשר מתפתח למצב של מיאלומה רדומה (Smoldering Multiple Myeloma ,SMM) ולבסוף למיאלומה תסמינית (תמונה 1). שינויים גנטיים רב שלביים ושינויים בסביבה המקומית של תאי הפלזמה גורמים לתאי הפלזמה הטרום ממאירים לעבור ממצב טרום ממאיר למצב ממאיר.
  
==אפידמיולוגיה ==
+
[[קובץ:Myeloma1.png|ממוזער|מרכז|600px|'''תמונה 1: ידוע כי רוב המיאלומות מתפתחות ממצב שפיר הנקרא MGUS. שינויים כרומוזומליים (Chromosomal) ראשונים דומים מופיעים בתאי פלזמה מחולים עם MGUS ומחולי מיאלומה. (בעיקר מערבים את כרומוזומים 14, ו-13). שינויים כרומוזומליים שניוניים ושינויים מולקולריים שכיחים במיאלומה ונדירים ב MGUS (שינויים המערבים RAS, MYC, FGFR3, P53).''']]
  
מיאלומה נפוצה היא הממאירות השנייה בשכיחותה מבין הממאירויות ההמטולוגיות (10% מבין הממאירויות ההמטולוגיות). בארצות המערביות היארעות המחלה היא 4-5/100,000 מקרים חדשים לשנה. קיימת עליה בשכיחות מיאלומה נפוצה בשנים האחרונות, כנראה בשל הגילוי המוקדם, ועליית גיל האוכלוסיה. זוהי מחלה של הגיל המבוגר, עליה חדה בשכיחות מעל גיל 50, רוב החולים הם מעל גיל 70  (גיל הממוצע באבחנה הוא 62 שנים). המחלה מעט שכיחה יותר בגברים לעומת נשים.
+
בין הסיבות המוצעות כמעלות את הסיכון להופעת המחלה הן:
 +
*חשיפה ל[[קרינה]] מייננת (שכיחות גבוהה יותר בניצולי Hiroshima ו-Nagasaki)
 +
*חשיפה לחומרי הדברה
 +
*חשיפה ל-Benzen ומתכות בתעשייה
  
==אטיולוגיה  ==
+
המחלה אינה גנטית אך ישנה שכיחות יתר במשפחות. (לקרוב משפחה מדרגה ראשונה יש סיכון יתר לפתח MM\MGUS או מחלה המטולוגית אחרת).
  
האטיולוגיה אינה ידועה. בין הסיבות המוצעות כמעלות את הסיכון להופעת המחלה הן:
+
==קליניקה==
*חשיפה לקרינה מייננת (שכיחות גבוהה יותר בניצולי הירושימה ונאגסקי),  
+
המחלה מתבטאת לעיתים קרובות על ידי כאבי עצמות (80 אחוזים מהחולים), [[Anemia]]{{כ}} (70 אחוזים מהחולים), [[אי ספיקת כליות]] (40-20 אחוזים מהחולים), [[רמת סידן בדם ובלוטת יותרת התריס|עליה ברמות הסידן בדם]] (Hypercalcemia) (לא שכיח) וזיהומים חוזרים.
*חשיפה לחומרי הדברה,  
 
*חשיפה לבנזן ומתכות בתעשיה.
 
 
 
יש מחקרים סותרים לגבי סיכון מוגבר באנשים עם עודף משקל, שתיית אלכוהול ועישון, אך טענות אילו טרם הוכחו במחקרים גדולים.  
 
  
==קליניקה ==
+
ישנם חולים א-תסמיניים אשר מתגלים באקראי בבדיקות הדם. בחולים אלו לרוב מדובר במחלה רדומה או במצב הטרום ממאיר (MGUS, SMM){{כ}}.
 +
MGUS הוא מצב טרום ממאיר אשר אינו מוגדר כמחלה ולרוב אינו מתפתח למצב ממאיר. קיים סיכון של אחוז אחד לשנה למעבר ממצב זה למיאלומה נפוצה פעילה. עיקר המעבר למיאלומה הוא בשלוש עד חמש שנים הראשונות מהאבחנה.
  
המחלה מתייצגת לעיתים רבות ע"י כאבי עצמות (80%), [[אנמיה]] ( ירידה בייצור כדוריות הדם האדומות וההמוגלובין, 70%), עליה ברמות הסידן בדם (לא שכיח ), אי ספיקת כליות (20-40%), זיהומים חוזרים.
+
;בדיקות שיש לבצע בחשד למיאלומה נפוצה:
 +
*'''בדיקות דם ושתן:'''
 +
:[[ספירת דם]], [[בדיקות ביוכימיות|כימיה מלאה]] כולל [[LDH]]{{כ}} (Lactate Dehydrognase), סך החלבון בדם ([[Total protein]]){{כ}}, [[Albumin]]{{כ}}, [[Globulin]], [[תפקודי כליות]],{{כ}} [[אלקטרופורזה של חלבוני דם - Plasma protein electrophoresis|אלקטרופורזה של חלבוני דם]] (Plasma protein electrophoresis){{כ}}, [[Immune fixation]], [[רמות נוגדנים בדם]], [[שרשראות קלות חופשיות בדם]], [[איסוף שתן]] של 24 שעות לחלבון ול-Bence Jones ו-[[בתא-2-מיקרוגלובולין - Beta-2-microglobulin{{כ}}|Beta 2 Microglobulin]]
 +
*'''הדמיות:'''
 +
:כל מטופל עם חשד לMGUS\מיאלומה –צריך לעבור הדמית שלד: בדרך כלל CT כל גופי סקירת שלד או [[PET-CT]]. כאשר קיימים כאבים ממוקמים לאזור מסוים ו\או חשד לפלסמהציטומה יש להשלים [[דימות תהודה מגנטית|תהודה מגנטית]] (Magnetic Resonance Image ,MRI) מכוון לאותו אזור או PET-CT
 +
*'''בדיקות נוספות:'''
 +
:*[[ביופסיית מח עצם]] + משטח צביעות אימונוהסטוכמיות
 +
:*שאיבת מחט עדינה ובדיקת כרומוזומים עם [[FISH]]{{כ}} (Fluorescence In Situ Hybridization)
 +
:*FLOW CYTOMETRI ממח העצם לצורך בדיקת MRD
  
ישנם חולים אשר מתגלים באקראי  בבדיקות הדם והינם א-תסמינים. לרוב בחולים אלו מדובר במחלה רדומה או במצב הטרום ממאיר  (MGUS,Smoldering Myeloma)
+
'''שלבי המחלה (International Staging System, ISS):'''
 +
#שלב I{{כ}}- Beta 2 Microglobulin מתחת ל-3.5{{כ}}, Albumin מעל, [[LDH]] תקין, ללא הפרעות ציטוגנטיות בסיכון גבוה
 +
#שלב II{{כ}}- Beta 2 Microglobulin מעל 3.5 או Albumin מתחת 3.5
 +
#שלב III{{כ}}- Beta 2 Microglobulin מעל 5.5 או LDH מוגבר + הפרעה ציטוגנטית בסיכון גבוה (t(4;14), t(14;16),t(14;20), TP53/del17p, Amp 1q)
  
MGUS הינו מצב טרום ממאיר אשר אינו מוגדר כמחלה, ולרוב אינו עובר למצב ממאיר. רק באחוז אחד מהחולים לשנה, עובר מצב זה למצב של מיאלומה נפוצה פעילה. עיקר המעבר למיאלומה הינו בשלוש - חמש שנים הראשונות מהאבחנה.  
+
קיימים שינויים גנטיים תאיים (Cytogenetics) המשפיעים על התנהגות המחלה והתגובה לטיפול.
 +
הפרעות כגון: התקת (t(11;14{{כ}} (Translocation), וכן היפרפלואידיות (Hyperploidy) קשורות עם סיכון נמוך יותר. בעוד שהפרעות כגון: התקות כרומאזומליות של (4;14), (14;16), (14;20){{כ}} ,הפרעה בחלבון מדכא הגידולים p53 והשמטה של כרומוזום 17 (Deletion) קשורות עם סיכון גבוה יותר.
  
;הבדיקות שיש לבצע בחשד למיאלומה נפוצה :
+
==אבחנה==
*בדיקות דם+ שתן:
+
האבחנה של מיאלומה נעשית על ידי שילוב של בדיקות דם, צילומי ו/או הדמיות שלד וביופסיית מח העצם.
:ספירת דם+ כימיה מלאה כולל [[לקטאט דהידרוגנאזה]] (LDH {{כ}} Lactate DeHydrognase), סך חלבון בדם, [[אלבומין]],גלובולין, תפקודי כליות, אלקטרופורזה ( Electrophoresis) של חלבוני הדם, אימנו פיקסציה (Immune fixation), רמות אימנוגלובולינים בדם, שרשרות קלות חופשיות בדם, איסוף שתן ל24 שעות לחלבון+ בנס גונס (Bence Jones), בטא 2 מיקרוגלובולין.
 
  
*הדמיות:  
+
'''בכדי לאבחן מיאלומה דרושים שלושה תנאים:'''
:צילומי שלד: גולגולת קדמי+ צדדי, חזה קדמי+צדדי, עמוד שידרה לכל אורכו, אגן ף זרועות+ ירכיים.
+
#ביופסיית מח עצם אשר בה הודגם ריבוי תאי פלזמה חד שבטיים, מעל 10 אחוזים או מעל פלסמהציטומה אחת
:באם הכאבים ממוקמים לאיזור מסוים יש להשלים MRI או CT מכוונים לאותו איזור.
+
#חלבון חד שבטי בדם או בשתן (מעל 500 מ"ג חלבון בנס ג'ונס)\או הפרעה ביחס ובמספר המוחלט של השרשרות הקלות החופשיות בדם
:לחילופין כאשר קיים גוש באיזור מסוים מומלץ לבצע PET CT לשלול גושים נוספים.
+
#קיימת פגיעה באחד מאברי המטרה המתבטאת כ-SLIM -CRAB: HyperCalcemia, Renal failure, Anemia, lytic Bone lesions, Clonal Plasma Cells≥60%, FLC ratio≥100, more than one lytic bone lesion on MRI
  
*ביופסיית מוח עצם+ אספירציה+ בדיקת כרומוסומים+ FISH {{כ}} (Fluorescence In Situ Hybridization).
+
חולים אשר עונים לסעיפים 2+1, אך ללא אחד מהמאפיינים בסעיף 3 : SLIM –CRAB '''אינם מוגדרים כמיאלומה פעילה אלא כמיאלומה זוחלת ואינם זקוקים, על פי ההגדרות הנהוגות, לתחילת טיפול מיידי.''' מטופלים כנזכר למעלה עם מיאלומה זוחלת SMOLDERING MYELOMA זקוקים למעקב צמוד. במקרים מסוימים בהם מדובר במיאלומה זוחלת בסיכון גבוה נשקול להתחיל טיפול או להציע למטופל להיכנס למחקר קליני. קיימים מחקרים אשר בודקים האם טיפול מוקדם במצב של מיאלומה רדומה עם סימני סיכון גבוהים ובעידן התרופות החדשות הוא יעיל ומוצדק. אין תשובה לשאלה זו, לכן ההנחיות הבינלאומיות נשארו כפי שהיו בעבר.
  
==אבחנה==
+
==טיפול==
 +
הטיפול מיועד רק לחולים אשר עונים להגדרה של מיאלומה נפוצה פעילה (SLIM- CRAB).
 +
 
 +
משנת 2004 לערך, הטיפול במיאלומה עבר שינוי מהותי, עם הופעת תרופות חדשות אשר שיפרו באופן ניכר את ההישרדות ללא מחלה ואת סך הישרדות חולי המיאלומה בהשוואה לטיפולים שניתנו לפני עידן התרופות החדשות. ההתקדמות שהושגה נזקפת בעיקר לפיתוח של התרופות חדשות, נוגדנים חד שבטיים, וגם נוגדנים דו ראשיים וטיפול תוך שימוש בטכנולוגיה CART.
 +
 
 +
===Proteasome inhibitors===
 +
====Bortezomib====
 +
טיפול קו ראשון כולל בדרך כלל [[Bortezomib]]{{כ}} (Velcade), שהוא טיפול מכוון אשר מעכב את ה-Proteasome (החלקיק התאי האחראי על פירוק החלבונים הלא תקינים בתא). Velcade ניתן בזריקה תת-עורית. הטיפול ניתן פעם-פעמיים בשבוע (במקרים בהם נדרשת תגובה מהירה). מחזור טיפולי מכיל ארבע מנות Velcade. תופעות לוואי עיקריות של Velcade הן [[חולשה]], [[נוירופתיה]] (פגיעה בקצות העצב המתבטאת כנימול או דקירות, בכפות ידיים ורגליים), צבירת נוזלים ו-[[Thrombocytopenia]] (ירידה בטסיות הדם). התרופה דורשת טיפול מניעתי ב-[[acyclovir]].
 +
 
 +
====Carfilzomib====
 +
[[Carfilzomib]] {{כ}}(Kyprolis) - שייכת למשפחת מעכבי ה-Proteasome, היא מעכב בלתי הפיך של ה-Proteasome ובעל יעילות גבוהה מה-Bortezomib ופועלת גם בחולים שלא הגיבו בעבר או התקדמו תוך כדי הטיפול ב-Bortezomib.
 +
 
 +
====Ixazomib====
 +
[[Ixazomib]] {{כ}}(Ninlaro) - מעכב פרוטאוזום פומי. ניתן פעם בשבוע. יעילות ופעילות דומה לזו של ה-Bortezomib.
  
האבחנה של מיאלומה נעשית ע"י  שילוב של בדיקות הדם, צילומי השלד ו\או ההדמיות ושל ביופסיית מוח העצם.  
+
===Immunomodulators===
 +
====Lenalidomide====
 +
[[Lenalidomide]] {{כ}}(Revlimid) היא תרופה ביולוגית השייכת גם היא למשפחת מווסתי התגובה החיסונית, עובדת דרך חלבון הצרבלון, ניתנת פומית ובעלת שיעור נמוך יותר של תופעות לוואי לעומת ה-[[Thalidomide]]. התרופה אינה גורמת ל[[נוירופתיה]], אך עלולה לגרום לירידה משמעותית ב[[ספירת דם|ספירות הדם]] (Panctopenia) ובשל כך ל[[דיכוי חיסוני]]. התרופה מעלה סיכון ל[[קרישיות יתר]] ולכן יש לתת טיפול מניעתי על-ידי [[אספירין]]. במטופלים בסיכון גבוה ל [[DVT]] יש לתת [[קלקסן]]\ [[NOACs]] מניעתי בעיקר בחודשי הטיפול הראשוניים. בנוסף יש להתאים מינון התרופה במטופלים עם הפרעה ב[[תפקודי כליות]].
  
;בכדי לאבחן מיאלומה דרושים שלושה תנאים :
+
====Pomalidomide====
#ביופסיית מוח עצם אשר בה הודגם ריבוי תאי פלסמה חד שבטיים, מעל 10% .  
+
[[Pomalidomide]] {{כ}}(Imnovid) היא דור חדש של מווסתי התגובה החיסונית, הראתה יעילות גם בחולים אשר עמידים ללנלידומיד. ניתן לשלב עם Bortezomib, פרוטוקול PVD (הפרוטוקול נמצא בסל בקו שני) או עם תרופות אחרות. במטופלים בסיכון גבוה ל DVT יש לתת קלקסן\ NOACs מניעתי בעיקר בחודשי הטיפול הראשוניים.
#חלבון חד שבטי בדם או בשתן או הפרעה ביחס ובמספר המוחלט של השרשרות הקלות החופשיות בדם
 
#קיימת פגיעה באחד מאברי המטרה  המתייצגת כ-CRAB: ערכי סידן מוגברים\ אנמיה\נגעים ליטיים בעצמות\אי ספיקת כליות
 
  
חולים אשר עונים לסעיפים 1+2, אך אינם סובלים מפגיעה באברי מטרה (CRAB) אינם מוגדרים כמיאלומה פעילה אלא כמיאלומה רדומה ואינם זקוקים, ע"פי ההגדרות הנהוגות כיום, לתחילת טיפול מיידי, אלא כאשר נמצאים בסיכון גבוה.
+
====Selinexor====
 +
[[Selinexor]] {{כ}}(Xpovio) אושרה בדצמבר 2020 על ידי FDA למיאלומה נפוצה עמידה לטיפולים או חוזרת.
  
==שלבי המחלה  (ISS)==
+
שייכת למשפחת חומרים המהווים מעכבים סלקטיביים של ייצוא חלבונים מגרעין התא (משפחת SINE, קיצור של Selective Inhibitor of Nuclear Export). סלינקסור פועלת לחסימה של חלבון בשם XPO1, הקרוי גם CRM1 = 'אקספורטין 1' (Exportin 1).
  
#שלב I- בטא 2 מיקרוגלובולין מתחת ל3.5, אלבומין מעל 3.5
+
מדובר בתרופה פומית הניתנת פעם בשבוע במינון 40–80 מ"ג בדרך כלל עד להתקדמות המחלה או התפתחות רעילות לתרופה. התרופה ניתנת בשילוב עם ולקייד \ אמנוביד וכן בשילוב עם סטרואידים.
#שלב II - בטא 2 מיקרוגלובולין מעל 3.5 או אלבומין מתחת 3.5
 
#שלב III- בטא 2 מיקרוגלובולין מעל 5.5
 
  
בנוסף קיימים שינויים ציטוגנטיים המשפיעים על התנהגות המחלה והתגובה לטיפול :  
+
תופעות הלוואי העיקריות: [[בחילות]], [[עייפות]], [[ירידה בתיאבון]], [[שלשולים]], נוירופתיה פריפרית, זיהומים בדרכי הנשימה העליונות, [[ירידה במשקל]], [[הקאות]], [[קטרקט]], רמות נמוכות של טסיות דם ([[טרומבוציטופניה]]), רמות נמוכות של של תאי דם לבנים ([[לימפופניה]]), [[אנמיה]] (רמות נמוכות של ברזל), רמות נמוכות של זרחן ([[היפופוספטמיה]]), [[תת נתרן בדם]] וירידה במספר הנויטרופילים בדם ([[נויטרופניה]]).
  
הפרעות כגון:  t(11;14) , וכן היפרפלואידיות –קשורות עם סיכון נמוך יותר
+
===Monoclonal antibodies===
 +
נוגדנים חד שבטיים מתחברים לחלבון על פני התא הממאיר ומשפעלים את מערכת החיסון כנגד התא הממאיר.
  
הפרעות כגון: (4;14), (14;16), (14;20), TP53,del17, 1p,1q t -קשורות עם סיכון גבוה  יותר.
+
====Daratumumab====
 +
[[Daratumumab]]{{כ}} (Darzalex) הוא נוגדן חד שבטי כנגד CD38- הנמצא על פני תאי המיאלומה. ניתן בזריקה תת-עורית פעם בשבוע למשך חודשיים (8 מנות) לאחר מכן פעם בשבועיים למשך 4 חודשים (8 מנות) ולאחר מכן אחת לחודש. התרופה ניתנת במשלבים שונים בשילוב עם [[Bortezomib]] ו\או [[Thalidomide]]\ [[Lenalidomide]]\ [[Pomalidomide]]\ [[Carfilzomib]] והראתה תוצאות מצוינות. ניתנת כבר בקו טיפול ראשון. דורשת טיפול מניעתי על ידי [[acyclovir]] .
  
==הטיפול ==
+
====Belantamab Mafodotin====
 +
[[Belantamab Mafodotin]] הוא נוגדן חד שבטי שמתחבר לקולטן הקרוי BCMA (קיצור של B Cell Maturation Antigen) המצוי על גבי תאי המיאלומה, ונושא רעלן (מפודוטין) שחודר באמצעות חיבור זה לתאי המיאלומה וגורם להשמדתם. התרופה ניתנת בעירוי לווריד הנמשך כחצי שעה במסגרת אשפוז יום. העירוי ניתן אחת לשלושה שבועות\חודש. אושר באוגוסט 2020 על ידי FDA כקו טיפול מתקדם לחולים עם מחלה חוזרת או עמידה, לאחר מיצוי ארבע תרופות קודמות.
  
הטיפול מיועד רק  לחולים אשר עונים להגדרה של מיאלומה נפוצה פעילה ( CRAB) .  קיימים כיום מחקרים אשר בודקים האם טיפול מוקדם במצב של מיאלומה רדומה עם סמני סיכון גבוהים ובעידן התרופות החדשות הינו יעיל ומוצדק.  לעת עתה ,אין  עדיין תשובה לשאלה זו, ולכן ההנחיות  הבינלאומיות נשארו כפי שהיו בעבר.
+
====Isatuximab====
 +
[[Isatuximab]] {{כ}}(Sarclisa) הוא נוגדן חד שבטי כנגד CD38 בדומה ל[[Daratumumab]], בשלבי מחקר מתקדמים.
  
במהלך עשר השנים האחרונות, הטיפול במיאלומה עבר שינוי מהותי, עם הופעת תרופות חדשות כגון: ה[[תלידומיד]], ה[[לנלידומיד]] (רוולימיד) וה[[בורטזומיב]] ( וולקייד), אשר שיפרו באופן ניכר את ההישרדות ללא מחלה ואת סך ההישרדות של חולי המיאלומה,  בהשוואה  לטיפולים שניתנו לפני עידן התלידומיד.
+
====Bispecific Antibodies BITs====
+
[[Bispecific Antibodies BITs]] הוא נוגדן דו ראשי - חיבור של שני נוגדנים המחוברים ביניהם ומכוונים "לתפוס" שני אתרים :
בארץ ובעולם, טיפול קו ראשון כולל בדרך כלל בורטזומיב (וולקייד), שהינו טיפול ביולוגי מכוון אשר מעכב את הפרוטאוזום( החלקיק התאי האחראי על פירוק החלבונים בתא).
+
#אתר על פני התא הממאיר (המיאלומה)
 +
#אתר של מערכת החיסון המפעיל אותה, כך שמערכת החיסון תוכל לפעול כנגד תאי המיאלומה
  
;יש מספר משלבים מקובלים המכילים בורטזומיב:
+
====Teclistamab====
*בורטזומיב בשילוב עם ציקלופוספמיד+ [[דקסהמטזון]]= VCD
+
[[Tecvayli]] היא נוגדן דו ראשי המכוון כנגד BCMA (B Cell Maturation Antigen) – הנמצא על פני תא המיאלומה (חלבון שיש לו תפקיד בהישרדות של תאי המיאלומה) ובו זמנית מתחבר גם לחלבון CD3 בתאי T של המערכת החיסונית. בפעילות משולבת זו – הנוגדן מפעיל את מערכת החיסון כנגד תאי המיאלומה בדומה ל CART. התרופה הוכחה כיעילה בטיפול במיאלומה נפוצה עמידה לטיפולים הקיימים. ניתנת בזריקה עורית עד להתקדמות המחלה. בדרך כלל טיפול ראשון ניתן באשפוז ולאחר מס ימים באם אין תופעות לוואי ניתן להשתחרר ולקבל את המשך הטיפול באופן אמבולטורי.
*בורטזומיב + תלידומיד+ דקסהמטזון=VTD
 
*באנשים מבוגרים : בורטזומיב+ [[מלפלן]]+ דקסהמטזון=VMP
 
  
בורטזומיב ניתן בעירוי לוריד או לחלופין בזריקה תת עורית לבטן. הטיפול ניתן פעם-פעמיים בשבוע. מחזור טיפולי מכיל ארבע מנות בורטזומיב. תופעות לוואי עיקריות של בורטזומיב: חולשה , [נוירופאטיה] (פגיעה בקצות העצב המתבטאת כנימול\דקירות, בכפות ידיים ורגליים), צבירת נוזלים, ירידה בטסיות הדם .
+
אושרה באוקטובר 2022 על ידי FDA לטיפול במיאלומה נפוצה עמידה לטיפולים \או חוזרת בקו רביעי.
  
'''תלידומיד''' היא תרופה ביולוגית אשר שייכת למשפחת האימונודולורטורים ופועלת במספר מנגנונים , פועלת כנגד תאי המיאלומה וכן מעוררת את מערכת החיסון כנגד תאי המילומה.  הטיפול בתלידומיד ניתן באופן פומי , כל יום 50—200 מ"ג ליממה . תופעות הלוואי  העיקריות של  תלידומיד : נוירופאטיה המתבטאת בכאבים בכפות ידיים ורגליים, עצירות , עייפות .  
+
הטיפול כרוך בזיהומים, ולעיתים נדירות בתופעת סערת ציטוקינים בדומה ל CART אך פחות סוערת.
  
'''רוולימיד''' היא תרופה ביולוגית השייכת גם היא למשפחת האימונומודולטורים, ניתנת פומית ובעלת שיעור נמוך יותר של תופעות לוואי לעומת התלידומיד. התרופה אינה גורמת נוירופאטיה, אך עלולה לגרום לירידה משמעותית בספירות הדם ובשל כל לדיכוי חיסוני.  
+
====Talcetamab====
 +
[[Talquetamab]] הוא נוגדן דו ראשי כנגד GPRC5 הנמצא על פני תאי המילומה + ובדומה לTeclistamab מתחבר גם לתאי ה T של מערכת החיסון (CD 3). כך מפעיל את תאי מערכת החיסון כנגד תאי המיאלומה. נמצא בשלבי מחקר מתקדמים (פאזה 2–3 של מחקר) עם תוצאות מבטיחות.
  
'''ציקלופוספמיד ומלפלן''' ( אלקרן)  הן  תרופות המשתייכות למשפחת הכמוטרפיה (Alkylating Agents) אשר עשויות לגרום לבחילות, ירידה בספירות הדם, ודיכוי חיסוני. במינונים הניתנים במיאלומה תרופות אילו אינן גורמות בדרך כלל לנשירת שיער. מלפלן( אלקרן) אינו ניתן לאנשים מתחת לגיל 65 כטיפול ראשוני מאחר ופוגע ביכולת לאסוף תאי אב לצורך השתלת מוח עצם עצמית.  
+
====Elranatamab====
 +
[[Elranatamab]] הוא נוגדן דו ראשי כנגד BCMA הנמצא על פני תא המיאלומה וכן מתחבר גם לחלבון CD3 בתאי T של המערכת החיסונית. בפעילות משולבת זו – הנוגדן מפעיל את מערכת החיסון כנגד תאי המיאלומה בדומה ל CART. נמצא בשלבי מחקר מתקדמים עם תוצאות מבטיחות.
  
לאחר כארבעה – שישה מחזורי טיפול באחד מן המשלבים הנ"ל, החולים מתחת לגיל 65 ,אשר אינם סובלים ממחלות רקע קשות , עוברים איסוף תאי אב והשתלת מוח עצם עצמית. חולים מעל גיל 65 בדרך כלל ממשיכים עד לסיום שמונה–עשרה מחזורי טיפול באחד המשלבים הנ"ל.
+
====CAR-T====
לאחר השתלת מוח עצם עצמית ו\או בחולים מבוגרים אשר סיימו כשמונה מחזורי טיפול,  החולים מועמדים לטיפול קונסולידציה , שני מחזורי טיפול נוספים באחד המשלבים הנ"ל, אשר מטרתם להעמיק את התגובה לטיפול ולהוריד עוד יותר את מסת המחלה.  
+
תאי T של המערכת החיסונית של המטופל מוצאים מגופו של המטופל (איסוף תאים) ועוברים מחוץ לגופו של המטופל, בשיטות של הנדסה גנטית, תהליך שבו מוחדר חלבון בעל יכולת לזהות ולהיקשר לתאי המיאלומה. התאים מוחזרים לגוף על ידי עירוי לווריד ולאחר שמזהים את תאי המיאלומה מפעילים את מערכת החיסון כנגדם.
  
קיימים מחקרים אשר הראו יתרון במתן טיפול אחזקה לאחר הקונסולידציה,  ע"י רוולימיד בכדורים או לחלופין ע"י בורטזומיב, מנה אחת לשבועיים, עד להתקדמות המחלה.  
+
הטיפול הראשון מסוג זה שאושר על ידי ה-FDA הוא idecabtagene vicleucel.
  
למרות השיפור בשרידות, עדיין לא הגענו לריפוי המחלה, ולצערנו חלק מהחולים, בעיקר אילו אשר נמצאים בקבוצת הסיכון הגבוהה,נשנים מוקדם ואף נמצאים בסיכון לתמותה.  
+
הטיפול ניתן באשפוז (2–4 שבועות), כרוך במתן טיפול כימורתפי\ציטוטוקסי לפני עירוי התאים וכן וכרוך בדיכוי חיסוני, סערת ציטוקינים, רעילות למערכת העצבים, זיהומים, ציטופניה, עייפות, וכאבי שרירים.
  
חולים אשר נשנים בדרך כלל מטופלים ע"י רוולימיד באופן פומי עד התקדמות המחלה או מועמדים להשתתף במחקר הכולל שילוב בין תרופות קיימות וחדישות.  
+
===פרוטוקול טיפולי===
 +
באופן קלאסי מקובל לתת טיפול השריה (אינדוקציה) של כ-4–6 מחזורי טיפול באחד מן המשלבים הנ"ל : DARA- VTD, DARA- VD, DARA- RD, DARA- VRD
 +
בחולים מתחת לגיל 65–70, אשר אינם סובלים ממחלות רקע קשות, החולים היו מועמדים לאיסוף תאי אב והשתלת מח עצם עצמית. כ 60 יום לאחר ההשתלה מקובל לחזור על טיפול האינדוקציה לכ-2 (קונסולידציה) ולאחר מכן טיפול אחזקה ( LENALIDOMIDE\VELCADE\DARA).
  
בשנה האחרונה איגוד התרופות והמזון האמריקאי אישר את השימוש בשתי תרופות חדשות לחולי מיאלומה אשר מחלת נשנתה, ולאחר שקיבלו את התרופות הקיימות : הקרפילזומיב שהינו שייך למשפחת מעכבי הפרוטאוזום, הינו מעכב בלתי הפיך של הפרוטאוזום ובעל יעילות גם בחלק מהחולים שלא הגיבו  בעבר או התקדמו תוך כדי הטיפול בבורטזומיב; פומלידומיד דור חדש של אימונומודולטורים, גם כן בעל יעילות בחלק מהחולים אשר לא הגיבו  או התקדמו תוך כדי הטיפול ברוולימיד.  
+
חולים מבוגרים או חולים הסובלים ממחלות רקע קשות ממשיכים טיפול אינדוקציה למשך כ-10–12 חודשים ואז עוברים לשלב האחזקה (LENALIDOMIDE\VELCADE\DARA).
  
בנוסף קיימות תרופות חדשות אשר נמצאות עתה בשלבי מחקר מתקדם הכוללות מעכבי פרוטאוזום נוספים, חלקם פומיים, וכן תרופות  ממשפחות חדשות , כגון נוגדנים ( Elotuzumab=נוגדן כנגד 1CS), נוגדן כנגד  CD38 ( Daratumumab), מעכבי היסטון דאציטלז, בנדמוסטין, מעכבי HSP-90, מעכבי הקישור .
+
הצורך בהשתלת מח עצם עצמית שנוי במחלוקת ומטופלים שאינם בסיכון גבוה ואשר מגיבים היטב לטיפול האינדוקציה יכולים לבחור לדחות את ההשתלה למועד מאוחר יותר במידת הצורך ולהמשיך באינדוקציה למשך 10–12 חודשים ואז לעבור לטיפול אחזקה.
  
==סיכום==
+
מספר מחקרים הראו יתרון במתן טיפול אחזקה לאחר המיצוק, על ידי [[Lenalidomide]] בכדורים או לחלופין באמצעות Velcade, מנה אחת לשבועיים, עד להתקדמות המחלה. ישנם מחקרים הבודקים טיפול אחזקה על ידי [[Daratumumab]] +\- Lenalidomide.
  
הטיפול במיאלומה עבר שינוי מהותי בעשור האחרון, עם הופעת התלידומיד,הלנלידומיד והבורטזומיב, אשר שיפרו באופן ניכר את ההישרדות ללא מחלה ואת סך ההישרדות של חולי המילומה.  עם זאת, גם עם השימוש בתרופות אילו,עדיין לא הושג ריפוי של המחלה. ההתקדמות שהושגה בעשור האחרון נזקפת בעיקר לפיתוח של התרופות החדשות, ולא לשינוי מינון או צורת המתן של התרופות שהיו קיימות קודם לכן. משום כך ניתן לצפות כי התקדמות משמעותית נוספת תושג ,לפחות בחלקה, על ידי פיתוח של משפחות חדשות של תרופות .
+
חולים אשר חווים הישנות של המחלה בדרך כלל מטופלים באמצעות משלבי טיפול שונים בהתאם לטיפולים קודמים שקיבלו כגון: PVD ( פומלידומיד-וולקיד –דקסה), KPD (קרפילזומיב-פומלידומיד –דקסה), KRD. הטיפול בחולים בהישנות שלישית ורביעית כולל נוגדנים חד שבטיים כגון Belantamab או נוגדנים דו ראשיים ([[Ticlestamab]], [[Elranatamab]]) או טיפול ב CART.
  
קיימים מספר רב של תכשירים הנמצאים היום במחקר טרום קליני ובשלבים ראשוניים ומתקדמים של מחקר קליני. חלק מן התרופות המבטיחות ביותר בתחום זה הינן וריאנטים של התרופות הקיימות.  
+
מתחילת שנות האלפיים חל שיפור ניכר באיכות החיים ובתוחלת החיים של חולי מיאלומה נפוצה. עקב הפיתוח המואץ של התרופות החדשות צפויה תוחלת החיים להמשיך ולעלות. מיאלומה נפוצה היא מחלה כרונית. יש הסבורים כי שילובן של התרופות החדשות והטכנולוגיות החדשות הנמצאות במחקר מתקדם עשוי לא רק להאט את קצב התקדמות המחלה אלא גם הביא לריפויה.
 
לסיכום, נראה כי הנסיון שצברנו בטיפול בבורטזומיב, תלידומיד ולנלידומיד כשלד של הטיפול במיאלומה מלמד כי אף תרופה לא תוכל לעמוד לבדה כטיפול במיאלומה אלא בשילוב עם תרופות אחרות. מישלבים המכילים טיפולים חדשים וקונבנציונלים  כנראה ישארו אבני הדרך בטיפול במיאלומה בכדי להעמיק את שיעור, עומק ומשך התגובה.
 
  
 
==ביבליוגרפיה==
 
==ביבליוגרפיה==
 
+
<blockquote>
<blockquote>  
 
 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
 
# Palumbo, A. and K. Anderson, Multiple myeloma. N Engl J Med. 364(11): p. 1046-60.
 
# Palumbo, A. and K. Anderson, Multiple myeloma. N Engl J Med. 364(11): p. 1046-60.
 
# Vij R, W.M., Orlowski R et al., Initial results of PX-171-004, an open label, single arm, phase II study of carfilzomib(CFZ) in patient with rtelpased myeloma(MM). Blood, 2008. 112, (Abstr 865).
 
# Vij R, W.M., Orlowski R et al., Initial results of PX-171-004, an open label, single arm, phase II study of carfilzomib(CFZ) in patient with rtelpased myeloma(MM). Blood, 2008. 112, (Abstr 865).
 
# Jagannath S, Vij R, Stewart AK, et al. Initial results of PX-171-003, an open-label, single arm, phase II study of carfilzomib(CFZ)in patients with relapsed refractory multiple myeloma(MM). Blood, 2008;. 112: 864
 
# Jagannath S, Vij R, Stewart AK, et al. Initial results of PX-171-003, an open-label, single arm, phase II study of carfilzomib(CFZ)in patients with relapsed refractory multiple myeloma(MM). Blood, 2008;. 112: 864
#Lacy MQ, Hayman SR, Gerttz MA, et al. Pomalidomide(CC4047) plus low dose dexamethasone (pom/dex) is highly effective therapy in relapsed multiple myeloma. Blood 2008; 112: 866s
+
#Lacy MQ, Hayman SR, Gerttz MA, et al. Pomalidomide(CC4047) plus low dose [[t:דקסמטזון - Dexamethasone|Dexamethasone]] (pom/dex) is highly effective therapy in relapsed multiple myeloma. Blood 2008; 112: 866s
# Badros A, Philip S, Neisvisky R, et al. Phase I trial of suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA) plus bortezomib (Bort) in relapsed multiple myeloma(MM) patients. Blood 2007; 110:354A
+
# Badros A, Philip S, Neisvisky R, et al. Phase I trial of suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA) plus [[t:Bortezomib|Bortezomib]] (Bort) in relapsed multiple myeloma(MM) patients. Blood 2007; 110:354A
# Weber DM, Jagannath S, Mazumder A, et al. Phase I trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxyamic acid, SAHA) in combination with bortezomib in patients with advanced multiple myeloma. Blood 2007; 110:335A
+
# Weber DM, Jagannath S, Mazumder A, et al. Phase I trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxyamic acid, SAHA) in combination with [[t:Bortezomib|Bortezomib]] in patients with advanced multiple myeloma. Blood 2007; 110:335A
# Ponisch W, Rozanski M,Goldschmidt H, et al. Combined bendamustine, prednisolone and thalidomide for refractory or relapsed multiple myeloma after autologous stem-cell transplantation or conventional chemotherapy: results of a Phase I clinical trial. Br J Haematol 2008;143:191-200
+
# Ponisch W, Rozanski M,Goldschmidt H, et al. Combined bendamustine, prednisolone and [[t:Thalidomide|Thalidomide]] for refractory or relapsed multiple myeloma after autologous stem-cell transplantation or conventional chemotherapy: results of a Phase I clinical trial. Br J Haematol 2008;143:191-200
 
# Hidshima T, Catly I, Raje N, et al. Inhibition of AKT induces significant downregulation of surviving and cytotoxicity in human multiple myeloma. Br J Haematol. 2007; 138:783-91.
 
# Hidshima T, Catly I, Raje N, et al. Inhibition of AKT induces significant downregulation of surviving and cytotoxicity in human multiple myeloma. Br J Haematol. 2007; 138:783-91.
# Richardson PG, Lonial S, Jakubowiak A, et al. Perifosin (KRX-0401) plus low dose Dexamethasone is active in patients with relapsed and refractory multiple myeloma(MM): Perifosine MM Investigator Group phase II multicenter study update: Haematologica. 2007;92:155
+
# Richardson PG, Lonial S, Jakubowiak A, et al. Perifosin (KRX-0401) plus low dose [[t:דקסמטזון - Dexamethasone|Dexamethasone]] is active in patients with relapsed and refractory multiple myeloma(MM): Perifosine MM Investigator Group phase II multicenter study update: Haematologica. 2007;92:155
# Richardson P, Chanan-Khan A, Lonial S, et al. A multicenter phase I clinical trial of tanespimycin(KOS-953)+ bortezomib(BZ): encouraging activity and manageable toxicity in heavily pre-treated patients with relapsed refractory multiple myeloma(MM). 2006 Annual Meeting of American Society of Hematology; Orlando, FL; December 2006.
+
# Richardson P, Chanan-Khan A, Lonial S, et al. A multicenter phase I clinical trial of tanespimycin(KOS-953)+ bortezomib(BZ): encouraging activity and manageable toxicity in heavily pre-treated patients with relapsed refractory multiple myeloma(MM). 2006 Annual Meeting of American Society of Hematology; Orlando, FL; December 2006.
#Tai UT, Dillon M, Song W, Leiba M, et al. Anti-CS1 humanized monoclonal antibody HuLuc63 inhibits myeloma cell adhesion and induces antibody dependent cellular cytotoxicity in bone marrow milieu. Blood. 2008;112: (1329-1337)
+
#Tai UT, Dillon M, Song W, Leiba M, et al. Anti-CS1 humanized monoclonal antibody HuLuc63 inhibits myeloma cell adhesion and induces antibody dependent cellular cytotoxicity in bone marrow milieu. Blood. 2008;112: (1329-1337)
# Jakubowiak AJ, Don M Benson DM, Bensinger W, Siegel DS, et al. Elotuzumab In combination with Bortezomib In patient with Relapsed Refractory Multiple Myeloma: Updated Results of Phase 1 Study. Annual Meeting of American Society of Hematology; December 2010. II-203p
+
# Jakubowiak AJ, Don M Benson DM, Bensinger W, Siegel DS, et al. Elotuzumab In combination with [[t:Bortezomib|Bortezomib]] In patient with Relapsed Refractory Multiple Myeloma: Updated Results of Phase 1 Study. Annual Meeting of American Society of Hematology; December 2010. II-203p
 
</div>
 
</div>
 
</blockquote>
 
</blockquote>
  
 +
==קישורים חיצוניים==
  
  
{{ייחוס|[[משתמש:מרב לייבה|ד"ר מרב לייבה]], אחראית המרפאה למילומה נפוצה במכון המטולוגי במרכז הרפואי שיבא}}
+
{{ייחוס|[[משתמש:מרב לייבה|פרופסור מרב לייבה]], מנהלת מחלקה המטולוגית, בית החולים האוניברסיטאי אסותא אשדוד, הפקולטה למדעי הבריאות אוניברסיטת בן גוריון שבנגב}}
 
 
  
 
[[קטגוריה:המטולוגיה]]
 
[[קטגוריה:המטולוגיה]]
 +
[[קטגוריה:משפחה]]
 +
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
 +
[[קטגוריה:פנימית]]
 +
[[קטגוריה:ערכים מומלצים]]

גרסה אחרונה מ־06:42, 11 ביוני 2023


מיאלומה נפוצה
Multiple myeloma
Multiple Myeloma.jpg
תאי מיאלומה מייצרים חלבונים חד שבטיים מסוגים שונים, לרוב אימונוגלובולינים (נוגדנים) ושרשראות קלות חופשיות. (תיאור תלת-מימדי)
יוצר הערך פרופסור מרב לייבה
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםמיאלומה נפוצה

מיאלומה נפוצה היא מחלה אשר מקורה בתאי דם לבנים מסוג B בשלים אשר התמיינו לתאי פלזמה. המחלה מתאפיינת בשגשוג שבטי של תאי פלזמה במח העצם אשר מפרישים נוגדן חד שבטי (Monoclonal) הנמצא בדם ובשתן. המחלה פוגעת במח העצם, בעצמות, בכליות ובמערכת החיסון.

אפידמיולוגיה

מיאלומה נפוצה היא הממאירות השנייה בשכיחותה מבין הממאירויות ההמטולוגיות (Hematologic)‏ (10 אחוזים מסך המחלות מסוג זה). בארצות המערביות היארעות המחלה היא 4–5 מקרים חדשים בשנה ל-100,000 אנשים. קיימת עליה בשכיחות מיאלומה נפוצה, כנראה בשל הגילוי המוקדם ועליית גיל האוכלוסייה. קיימת עליה חדה בשכיחות המחלה מעל גיל 50 ורוב החולים הם מעל גיל 70 (הגיל הממוצע בעת האבחנה הוא 62 שנים). המחלה מעט שכיחה יותר בגברים לעומת נשים.

אטיולוגיה

האטיולוגיה של המחלה אינה ידועה, הסברה הרווחת היא כי מיאלומה נפוצה מתפתחת ברוב המקרים ממצב טרום ממאיר (MGUS, ‏ Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significant) אשר מתפתח למצב של מיאלומה רדומה (Smoldering Multiple Myeloma ,SMM) ולבסוף למיאלומה תסמינית (תמונה 1). שינויים גנטיים רב שלביים ושינויים בסביבה המקומית של תאי הפלזמה גורמים לתאי הפלזמה הטרום ממאירים לעבור ממצב טרום ממאיר למצב ממאיר.

תמונה 1: ידוע כי רוב המיאלומות מתפתחות ממצב שפיר הנקרא MGUS. שינויים כרומוזומליים (Chromosomal) ראשונים דומים מופיעים בתאי פלזמה מחולים עם MGUS ומחולי מיאלומה. (בעיקר מערבים את כרומוזומים 14, ו-13). שינויים כרומוזומליים שניוניים ושינויים מולקולריים שכיחים במיאלומה ונדירים ב MGUS (שינויים המערבים RAS, MYC, FGFR3, P53).

בין הסיבות המוצעות כמעלות את הסיכון להופעת המחלה הן:

  • חשיפה לקרינה מייננת (שכיחות גבוהה יותר בניצולי Hiroshima ו-Nagasaki)
  • חשיפה לחומרי הדברה
  • חשיפה ל-Benzen ומתכות בתעשייה

המחלה אינה גנטית אך ישנה שכיחות יתר במשפחות. (לקרוב משפחה מדרגה ראשונה יש סיכון יתר לפתח MM\MGUS או מחלה המטולוגית אחרת).

קליניקה

המחלה מתבטאת לעיתים קרובות על ידי כאבי עצמות (80 אחוזים מהחולים), Anemia‏ (70 אחוזים מהחולים), אי ספיקת כליות (40-20 אחוזים מהחולים), עליה ברמות הסידן בדם (Hypercalcemia) (לא שכיח) וזיהומים חוזרים.

ישנם חולים א-תסמיניים אשר מתגלים באקראי בבדיקות הדם. בחולים אלו לרוב מדובר במחלה רדומה או במצב הטרום ממאיר (MGUS, SMM)‏. MGUS הוא מצב טרום ממאיר אשר אינו מוגדר כמחלה ולרוב אינו מתפתח למצב ממאיר. קיים סיכון של אחוז אחד לשנה למעבר ממצב זה למיאלומה נפוצה פעילה. עיקר המעבר למיאלומה הוא בשלוש עד חמש שנים הראשונות מהאבחנה.

בדיקות שיש לבצע בחשד למיאלומה נפוצה
  • בדיקות דם ושתן:
ספירת דם, כימיה מלאה כולל LDH‏ (Lactate Dehydrognase), סך החלבון בדם (Total protein)‏, Albumin‏, Globulin, תפקודי כליות,‏ אלקטרופורזה של חלבוני דם (Plasma protein electrophoresis)‏, Immune fixation, רמות נוגדנים בדם, שרשראות קלות חופשיות בדם, איסוף שתן של 24 שעות לחלבון ול-Bence Jones ו-Beta 2 Microglobulin
  • הדמיות:
כל מטופל עם חשד לMGUS\מיאלומה –צריך לעבור הדמית שלד: בדרך כלל CT כל גופי סקירת שלד או PET-CT. כאשר קיימים כאבים ממוקמים לאזור מסוים ו\או חשד לפלסמהציטומה יש להשלים תהודה מגנטית (Magnetic Resonance Image ,MRI) מכוון לאותו אזור או PET-CT
  • בדיקות נוספות:
  • ביופסיית מח עצם + משטח צביעות אימונוהסטוכמיות
  • שאיבת מחט עדינה ובדיקת כרומוזומים עם FISH‏ (Fluorescence In Situ Hybridization)
  • FLOW CYTOMETRI ממח העצם לצורך בדיקת MRD

שלבי המחלה (International Staging System, ISS):

  1. שלב I‏- Beta 2 Microglobulin מתחת ל-3.5‏, Albumin מעל, LDH תקין, ללא הפרעות ציטוגנטיות בסיכון גבוה
  2. שלב II‏- Beta 2 Microglobulin מעל 3.5 או Albumin מתחת 3.5
  3. שלב III‏- Beta 2 Microglobulin מעל 5.5 או LDH מוגבר + הפרעה ציטוגנטית בסיכון גבוה (t(4;14), t(14;16),t(14;20), TP53/del17p, Amp 1q)

קיימים שינויים גנטיים תאיים (Cytogenetics) המשפיעים על התנהגות המחלה והתגובה לטיפול. הפרעות כגון: התקת (t(11;14‏ (Translocation), וכן היפרפלואידיות (Hyperploidy) קשורות עם סיכון נמוך יותר. בעוד שהפרעות כגון: התקות כרומאזומליות של (4;14), (14;16), (14;20)‏ ,הפרעה בחלבון מדכא הגידולים p53 והשמטה של כרומוזום 17 (Deletion) קשורות עם סיכון גבוה יותר.

אבחנה

האבחנה של מיאלומה נעשית על ידי שילוב של בדיקות דם, צילומי ו/או הדמיות שלד וביופסיית מח העצם.

בכדי לאבחן מיאלומה דרושים שלושה תנאים:

  1. ביופסיית מח עצם אשר בה הודגם ריבוי תאי פלזמה חד שבטיים, מעל 10 אחוזים או מעל פלסמהציטומה אחת
  2. חלבון חד שבטי בדם או בשתן (מעל 500 מ"ג חלבון בנס ג'ונס)\או הפרעה ביחס ובמספר המוחלט של השרשרות הקלות החופשיות בדם
  3. קיימת פגיעה באחד מאברי המטרה המתבטאת כ-SLIM -CRAB: HyperCalcemia, Renal failure, Anemia, lytic Bone lesions, Clonal Plasma Cells≥60%, FLC ratio≥100, more than one lytic bone lesion on MRI

חולים אשר עונים לסעיפים 2+1, אך ללא אחד מהמאפיינים בסעיף 3 : SLIM –CRAB אינם מוגדרים כמיאלומה פעילה אלא כמיאלומה זוחלת ואינם זקוקים, על פי ההגדרות הנהוגות, לתחילת טיפול מיידי. מטופלים כנזכר למעלה עם מיאלומה זוחלת SMOLDERING MYELOMA זקוקים למעקב צמוד. במקרים מסוימים בהם מדובר במיאלומה זוחלת בסיכון גבוה נשקול להתחיל טיפול או להציע למטופל להיכנס למחקר קליני. קיימים מחקרים אשר בודקים האם טיפול מוקדם במצב של מיאלומה רדומה עם סימני סיכון גבוהים ובעידן התרופות החדשות הוא יעיל ומוצדק. אין תשובה לשאלה זו, לכן ההנחיות הבינלאומיות נשארו כפי שהיו בעבר.

טיפול

הטיפול מיועד רק לחולים אשר עונים להגדרה של מיאלומה נפוצה פעילה (SLIM- CRAB).

משנת 2004 לערך, הטיפול במיאלומה עבר שינוי מהותי, עם הופעת תרופות חדשות אשר שיפרו באופן ניכר את ההישרדות ללא מחלה ואת סך הישרדות חולי המיאלומה בהשוואה לטיפולים שניתנו לפני עידן התרופות החדשות. ההתקדמות שהושגה נזקפת בעיקר לפיתוח של התרופות חדשות, נוגדנים חד שבטיים, וגם נוגדנים דו ראשיים וטיפול תוך שימוש בטכנולוגיה CART.

Proteasome inhibitors

Bortezomib

טיפול קו ראשון כולל בדרך כלל Bortezomib‏ (Velcade), שהוא טיפול מכוון אשר מעכב את ה-Proteasome (החלקיק התאי האחראי על פירוק החלבונים הלא תקינים בתא). Velcade ניתן בזריקה תת-עורית. הטיפול ניתן פעם-פעמיים בשבוע (במקרים בהם נדרשת תגובה מהירה). מחזור טיפולי מכיל ארבע מנות Velcade. תופעות לוואי עיקריות של Velcade הן חולשה, נוירופתיה (פגיעה בקצות העצב המתבטאת כנימול או דקירות, בכפות ידיים ורגליים), צבירת נוזלים ו-Thrombocytopenia (ירידה בטסיות הדם). התרופה דורשת טיפול מניעתי ב-acyclovir.

Carfilzomib

Carfilzomib ‏(Kyprolis) - שייכת למשפחת מעכבי ה-Proteasome, היא מעכב בלתי הפיך של ה-Proteasome ובעל יעילות גבוהה מה-Bortezomib ופועלת גם בחולים שלא הגיבו בעבר או התקדמו תוך כדי הטיפול ב-Bortezomib.

Ixazomib

Ixazomib ‏(Ninlaro) - מעכב פרוטאוזום פומי. ניתן פעם בשבוע. יעילות ופעילות דומה לזו של ה-Bortezomib.

Immunomodulators

Lenalidomide

Lenalidomide ‏(Revlimid) היא תרופה ביולוגית השייכת גם היא למשפחת מווסתי התגובה החיסונית, עובדת דרך חלבון הצרבלון, ניתנת פומית ובעלת שיעור נמוך יותר של תופעות לוואי לעומת ה-Thalidomide. התרופה אינה גורמת לנוירופתיה, אך עלולה לגרום לירידה משמעותית בספירות הדם (Panctopenia) ובשל כך לדיכוי חיסוני. התרופה מעלה סיכון לקרישיות יתר ולכן יש לתת טיפול מניעתי על-ידי אספירין. במטופלים בסיכון גבוה ל DVT יש לתת קלקסן\ NOACs מניעתי בעיקר בחודשי הטיפול הראשוניים. בנוסף יש להתאים מינון התרופה במטופלים עם הפרעה בתפקודי כליות.

Pomalidomide

Pomalidomide ‏(Imnovid) היא דור חדש של מווסתי התגובה החיסונית, הראתה יעילות גם בחולים אשר עמידים ללנלידומיד. ניתן לשלב עם Bortezomib, פרוטוקול PVD (הפרוטוקול נמצא בסל בקו שני) או עם תרופות אחרות. במטופלים בסיכון גבוה ל DVT יש לתת קלקסן\ NOACs מניעתי בעיקר בחודשי הטיפול הראשוניים.

Selinexor

Selinexor ‏(Xpovio) אושרה בדצמבר 2020 על ידי FDA למיאלומה נפוצה עמידה לטיפולים או חוזרת.

שייכת למשפחת חומרים המהווים מעכבים סלקטיביים של ייצוא חלבונים מגרעין התא (משפחת SINE, קיצור של Selective Inhibitor of Nuclear Export). סלינקסור פועלת לחסימה של חלבון בשם XPO1, הקרוי גם CRM1 = 'אקספורטין 1' (Exportin 1).

מדובר בתרופה פומית הניתנת פעם בשבוע במינון 40–80 מ"ג בדרך כלל עד להתקדמות המחלה או התפתחות רעילות לתרופה. התרופה ניתנת בשילוב עם ולקייד \ אמנוביד וכן בשילוב עם סטרואידים.

תופעות הלוואי העיקריות: בחילות, עייפות, ירידה בתיאבון, שלשולים, נוירופתיה פריפרית, זיהומים בדרכי הנשימה העליונות, ירידה במשקל, הקאות, קטרקט, רמות נמוכות של טסיות דם (טרומבוציטופניה), רמות נמוכות של של תאי דם לבנים (לימפופניה), אנמיה (רמות נמוכות של ברזל), רמות נמוכות של זרחן (היפופוספטמיה), תת נתרן בדם וירידה במספר הנויטרופילים בדם (נויטרופניה).

Monoclonal antibodies

נוגדנים חד שבטיים מתחברים לחלבון על פני התא הממאיר ומשפעלים את מערכת החיסון כנגד התא הממאיר.

Daratumumab

Daratumumab‏ (Darzalex) הוא נוגדן חד שבטי כנגד CD38- הנמצא על פני תאי המיאלומה. ניתן בזריקה תת-עורית פעם בשבוע למשך חודשיים (8 מנות) לאחר מכן פעם בשבועיים למשך 4 חודשים (8 מנות) ולאחר מכן אחת לחודש. התרופה ניתנת במשלבים שונים בשילוב עם Bortezomib ו\או Thalidomide\ Lenalidomide\ Pomalidomide\ Carfilzomib והראתה תוצאות מצוינות. ניתנת כבר בקו טיפול ראשון. דורשת טיפול מניעתי על ידי acyclovir .

Belantamab Mafodotin

Belantamab Mafodotin הוא נוגדן חד שבטי שמתחבר לקולטן הקרוי BCMA (קיצור של B Cell Maturation Antigen) המצוי על גבי תאי המיאלומה, ונושא רעלן (מפודוטין) שחודר באמצעות חיבור זה לתאי המיאלומה וגורם להשמדתם. התרופה ניתנת בעירוי לווריד הנמשך כחצי שעה במסגרת אשפוז יום. העירוי ניתן אחת לשלושה שבועות\חודש. אושר באוגוסט 2020 על ידי FDA כקו טיפול מתקדם לחולים עם מחלה חוזרת או עמידה, לאחר מיצוי ארבע תרופות קודמות.

Isatuximab

Isatuximab ‏(Sarclisa) הוא נוגדן חד שבטי כנגד CD38 בדומה לDaratumumab, בשלבי מחקר מתקדמים.

Bispecific Antibodies BITs

Bispecific Antibodies BITs הוא נוגדן דו ראשי - חיבור של שני נוגדנים המחוברים ביניהם ומכוונים "לתפוס" שני אתרים :

  1. אתר על פני התא הממאיר (המיאלומה)
  2. אתר של מערכת החיסון המפעיל אותה, כך שמערכת החיסון תוכל לפעול כנגד תאי המיאלומה

Teclistamab

Tecvayli היא נוגדן דו ראשי המכוון כנגד BCMA (B Cell Maturation Antigen) – הנמצא על פני תא המיאלומה (חלבון שיש לו תפקיד בהישרדות של תאי המיאלומה) ובו זמנית מתחבר גם לחלבון CD3 בתאי T של המערכת החיסונית. בפעילות משולבת זו – הנוגדן מפעיל את מערכת החיסון כנגד תאי המיאלומה בדומה ל CART. התרופה הוכחה כיעילה בטיפול במיאלומה נפוצה עמידה לטיפולים הקיימים. ניתנת בזריקה עורית עד להתקדמות המחלה. בדרך כלל טיפול ראשון ניתן באשפוז ולאחר מס ימים באם אין תופעות לוואי ניתן להשתחרר ולקבל את המשך הטיפול באופן אמבולטורי.

אושרה באוקטובר 2022 על ידי FDA לטיפול במיאלומה נפוצה עמידה לטיפולים \או חוזרת בקו רביעי.

הטיפול כרוך בזיהומים, ולעיתים נדירות בתופעת סערת ציטוקינים בדומה ל CART אך פחות סוערת.

Talcetamab

Talquetamab הוא נוגדן דו ראשי כנגד GPRC5 הנמצא על פני תאי המילומה + ובדומה לTeclistamab מתחבר גם לתאי ה T של מערכת החיסון (CD 3). כך מפעיל את תאי מערכת החיסון כנגד תאי המיאלומה. נמצא בשלבי מחקר מתקדמים (פאזה 2–3 של מחקר) עם תוצאות מבטיחות.

Elranatamab

Elranatamab הוא נוגדן דו ראשי כנגד BCMA הנמצא על פני תא המיאלומה וכן מתחבר גם לחלבון CD3 בתאי T של המערכת החיסונית. בפעילות משולבת זו – הנוגדן מפעיל את מערכת החיסון כנגד תאי המיאלומה בדומה ל CART. נמצא בשלבי מחקר מתקדמים עם תוצאות מבטיחות.

CAR-T

תאי T של המערכת החיסונית של המטופל מוצאים מגופו של המטופל (איסוף תאים) ועוברים מחוץ לגופו של המטופל, בשיטות של הנדסה גנטית, תהליך שבו מוחדר חלבון בעל יכולת לזהות ולהיקשר לתאי המיאלומה. התאים מוחזרים לגוף על ידי עירוי לווריד ולאחר שמזהים את תאי המיאלומה מפעילים את מערכת החיסון כנגדם.

הטיפול הראשון מסוג זה שאושר על ידי ה-FDA הוא idecabtagene vicleucel.

הטיפול ניתן באשפוז (2–4 שבועות), כרוך במתן טיפול כימורתפי\ציטוטוקסי לפני עירוי התאים וכן וכרוך בדיכוי חיסוני, סערת ציטוקינים, רעילות למערכת העצבים, זיהומים, ציטופניה, עייפות, וכאבי שרירים.

פרוטוקול טיפולי

באופן קלאסי מקובל לתת טיפול השריה (אינדוקציה) של כ-4–6 מחזורי טיפול באחד מן המשלבים הנ"ל : DARA- VTD, DARA- VD, DARA- RD, DARA- VRD בחולים מתחת לגיל 65–70, אשר אינם סובלים ממחלות רקע קשות, החולים היו מועמדים לאיסוף תאי אב והשתלת מח עצם עצמית. כ 60 יום לאחר ההשתלה מקובל לחזור על טיפול האינדוקציה לכ-2 (קונסולידציה) ולאחר מכן טיפול אחזקה ( LENALIDOMIDE\VELCADE\DARA).

חולים מבוגרים או חולים הסובלים ממחלות רקע קשות ממשיכים טיפול אינדוקציה למשך כ-10–12 חודשים ואז עוברים לשלב האחזקה (LENALIDOMIDE\VELCADE\DARA).

הצורך בהשתלת מח עצם עצמית שנוי במחלוקת ומטופלים שאינם בסיכון גבוה ואשר מגיבים היטב לטיפול האינדוקציה יכולים לבחור לדחות את ההשתלה למועד מאוחר יותר במידת הצורך ולהמשיך באינדוקציה למשך 10–12 חודשים ואז לעבור לטיפול אחזקה.

מספר מחקרים הראו יתרון במתן טיפול אחזקה לאחר המיצוק, על ידי Lenalidomide בכדורים או לחלופין באמצעות Velcade, מנה אחת לשבועיים, עד להתקדמות המחלה. ישנם מחקרים הבודקים טיפול אחזקה על ידי Daratumumab +\- Lenalidomide.

חולים אשר חווים הישנות של המחלה בדרך כלל מטופלים באמצעות משלבי טיפול שונים בהתאם לטיפולים קודמים שקיבלו כגון: PVD ( פומלידומיד-וולקיד –דקסה), KPD (קרפילזומיב-פומלידומיד –דקסה), KRD. הטיפול בחולים בהישנות שלישית ורביעית כולל נוגדנים חד שבטיים כגון Belantamab או נוגדנים דו ראשיים (Ticlestamab, Elranatamab) או טיפול ב CART.

מתחילת שנות האלפיים חל שיפור ניכר באיכות החיים ובתוחלת החיים של חולי מיאלומה נפוצה. עקב הפיתוח המואץ של התרופות החדשות צפויה תוחלת החיים להמשיך ולעלות. מיאלומה נפוצה היא מחלה כרונית. יש הסבורים כי שילובן של התרופות החדשות והטכנולוגיות החדשות הנמצאות במחקר מתקדם עשוי לא רק להאט את קצב התקדמות המחלה אלא גם הביא לריפויה.

ביבליוגרפיה

  1. Palumbo, A. and K. Anderson, Multiple myeloma. N Engl J Med. 364(11): p. 1046-60.
  2. Vij R, W.M., Orlowski R et al., Initial results of PX-171-004, an open label, single arm, phase II study of carfilzomib(CFZ) in patient with rtelpased myeloma(MM). Blood, 2008. 112, (Abstr 865).
  3. Jagannath S, Vij R, Stewart AK, et al. Initial results of PX-171-003, an open-label, single arm, phase II study of carfilzomib(CFZ)in patients with relapsed refractory multiple myeloma(MM). Blood, 2008;. 112: 864
  4. Lacy MQ, Hayman SR, Gerttz MA, et al. Pomalidomide(CC4047) plus low dose Dexamethasone (pom/dex) is highly effective therapy in relapsed multiple myeloma. Blood 2008; 112: 866s
  5. Badros A, Philip S, Neisvisky R, et al. Phase I trial of suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA) plus Bortezomib (Bort) in relapsed multiple myeloma(MM) patients. Blood 2007; 110:354A
  6. Weber DM, Jagannath S, Mazumder A, et al. Phase I trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxyamic acid, SAHA) in combination with Bortezomib in patients with advanced multiple myeloma. Blood 2007; 110:335A
  7. Ponisch W, Rozanski M,Goldschmidt H, et al. Combined bendamustine, prednisolone and Thalidomide for refractory or relapsed multiple myeloma after autologous stem-cell transplantation or conventional chemotherapy: results of a Phase I clinical trial. Br J Haematol 2008;143:191-200
  8. Hidshima T, Catly I, Raje N, et al. Inhibition of AKT induces significant downregulation of surviving and cytotoxicity in human multiple myeloma. Br J Haematol. 2007; 138:783-91.
  9. Richardson PG, Lonial S, Jakubowiak A, et al. Perifosin (KRX-0401) plus low dose Dexamethasone is active in patients with relapsed and refractory multiple myeloma(MM): Perifosine MM Investigator Group phase II multicenter study update: Haematologica. 2007;92:155
  10. Richardson P, Chanan-Khan A, Lonial S, et al. A multicenter phase I clinical trial of tanespimycin(KOS-953)+ bortezomib(BZ): encouraging activity and manageable toxicity in heavily pre-treated patients with relapsed refractory multiple myeloma(MM). 2006 Annual Meeting of American Society of Hematology; Orlando, FL; December 2006.
  11. Tai UT, Dillon M, Song W, Leiba M, et al. Anti-CS1 humanized monoclonal antibody HuLuc63 inhibits myeloma cell adhesion and induces antibody dependent cellular cytotoxicity in bone marrow milieu. Blood. 2008;112: (1329-1337)
  12. Jakubowiak AJ, Don M Benson DM, Bensinger W, Siegel DS, et al. Elotuzumab In combination with Bortezomib In patient with Relapsed Refractory Multiple Myeloma: Updated Results of Phase 1 Study. Annual Meeting of American Society of Hematology; December 2010. II-203p

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופסור מרב לייבה, מנהלת מחלקה המטולוגית, בית החולים האוניברסיטאי אסותא אשדוד, הפקולטה למדעי הבריאות אוניברסיטת בן גוריון שבנגב