כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "אי ספיקה שחלתית מוקדמת עצמונית - אבחון וטיפול - Spontaneous premature ovarian failure - diagnosis and treatment"
מתוך ויקירפואה
(←הטיפול) |
|||
| (49 גרסאות ביניים של 3 משתמשים אינן מוצגות) | |||
| שורה 1: | שורה 1: | ||
| − | |||
| − | |||
{{מחלה | {{מחלה | ||
|תמונה= | |תמונה= | ||
| שורה 13: | שורה 11: | ||
|אחראי הערך= | |אחראי הערך= | ||
}} | }} | ||
| − | {{הרחבה| | + | {{הרחבה|אי ספיקה שחלתית מוקדמת}} |
| − | המושג "כניסה מוקדמת אל [[גיל המעבר]]" או " | + | המושג "כניסה מוקדמת אל [[גיל המעבר]]" או "הפסקת וסת מוקדמת" (Premature menopause) מתאר מצב של [[אל-וסת]] (Amenorrhea), עלייה ברמת [[הורמון מגרה זקיק]] (FSH {{כ}},Follicle Stimulating Hormone) וירידה בהורמוני המין - [[אסטרוגן]] (Estrogen), [[פרוגסטרון]] (Progesterone) ו[[טסטוסטרון]] (Testosterone) - לפני גיל 40. תופעה זו מכונה '''"[[אי-ספיקה שחלתית מוקדמת]]"''' (POF {{כ}},Premature Ovarian Failure). אי-ספיקה שחלתית מוקדמת עצמונית (Spontaneous), מוגדרת כמצב שאינו תוצאה של [[כריתת שחלות]] או טיפולים אונקולוגיים. זהו מצב מיוחד ושונה בהשוואה להפסקת וסת פיזיולוגית (Physiological menopause), הכולל מאפיינים, תסמינים וסיבוכים מיוחדים המצריכים התייחסות רפואית וטיפול מתאים. |
| − | |||
| − | אי-ספיקה שחלתית מוקדמת עצמונית (Spontaneous), מוגדרת כמצב שאינו תוצאה של [[כריתת שחלות]] או טיפולים אונקולוגיים. זהו מצב מיוחד ושונה בהשוואה | ||
==רקע== | ==רקע== | ||
| − | אי-ספיקה שחלתית מוקדמת עצמונית היא מצב שכיח למדי המופיע בכאחוז אחד מהנשים. כיום ידוע כי לא מדובר במצב בלתי הפיך של | + | אי-ספיקה שחלתית מוקדמת עצמונית היא מצב שכיח למדי המופיע בכאחוז אחד מהנשים. כיום ידוע כי לא מדובר במצב בלתי הפיך של מתאר הורמונלי הדומה לזה המופיע בהפסקת וסת פיזיולוגית, אלא במחלה אחרת. בקרב כ- 50% מהמקרים צפויה "התאוששות" של השחלה וחזרה לתפקוד, כולל [[ביוץ|ביוצים]] עם אפשרויות ל[[הריון]]. ישנם אף דיווחים על חזרה למחזורים מעגליים לאחר שמונה שנות אל-וסת {{הערה|שם=הערה1|Fertil Steril 1982;37:35-41}}. |
| − | בביופסיה שחלתית ממטופלת עם אי-ספיקה שחלתית מוקדמת ניתן לראות זקיקים פעילים, לעומת | + | בביופסיה שחלתית ממטופלת עם אי-ספיקה שחלתית מוקדמת ניתן לראות זקיקים פעילים, לעומת תמונה היסטולוגית של שחלה מנוונת בהפסקת וסת פיזיולוגית. על רקע ההבדלים הרבים בין מצב זה ובין כניסה פיזיולוגית אל גיל המעבר, נכון יותר לתאר את המצב כאי-ספיקה (Insufficiency) שחלתית ולא ככשל (Failure). |
| − | קיים קושי באבחנת אי-ספיקה שחלתית מוקדמת. כך לדוגמה, ארבעה חודשי אל-וסת עם | + | קיים קושי באבחנת אי-ספיקה שחלתית מוקדמת. כך לדוגמה, ארבעה חודשי אל-וסת עם מתאר הורמונלי המתאים להפסקת וסת אינם תמיד מעידים על מצב קבוע. מנגד, בדרך כלל קיים פיגור באבחנה, משום שמובן כי אי-ספיקה שחלתית לא תמיד מופיעה בכל מצב של אל-וסת בקרב נשים צעירות. על כן, כדאי להדגיש כי אל-וסת אצל נשים צעירות מעבר לשלושה מחזורים מצדיקה בירור. |
| − | יש לזכור את ההשפעה הנפשית של המצב על המטופלת אשר לכאורה נכנסת | + | יש לזכור את ההשפעה הנפשית של המצב על המטופלת אשר לכאורה נכנסת לגיל הבלות כבר בגיל צעיר, ועל כן יש להסביר לה בצורה מדויקת את המצב. ערכי הורמון מגרה זקיק ו[[אסטרדיול]] (Estradiol, E2) מספיקים לאבחנה. אין צורך בניסיון לדמם את המטופלת בעזרת פרוגסטרון, כי רבות ידממו עם מתאר הורמונלי המתאים להפסקת וסת. העובדה שחלק גדול מהנשים הללו עשויות לחזור למחזור סדיר יכולה לעזור בהסבר. |
| − | ידוע כי אי-ספיקה שחלתית מוקדמת עלולה לגרום למועקה ולחץ נפשי {{הערה|שם=הערה2|J Psychsom Obstet Gynaecol 2000;21:167-74}}, והמצב אף הושווה במחקרים שונים לידיעה על מוות במשפחה. תחושת האובדן, יחד עם תופעות גיל המעבר החדשות, עלולים ליצור תחושות של צער קיצוני, אשמה ובושה. גם בקרב נשים בגיל המתאים (50 ומעלה) בכניסה פיזיולוגית אל גיל המעבר קיים קושי לקבל את המצב ההורמונלי החדש, ועל אחת כמה וכמה בקרב נשים צעירות. יש להתייחס בהצעות הטיפוליות | + | ידוע כי אי-ספיקה שחלתית מוקדמת עלולה לגרום למועקה ולחץ נפשי {{הערה|שם=הערה2|J Psychsom Obstet Gynaecol 2000;21:167-74}}, והמצב אף הושווה במחקרים שונים לידיעה על מוות במשפחה. תחושת האובדן, יחד עם תופעות גיל המעבר החדשות, עלולים ליצור תחושות של צער קיצוני, אשמה ובושה. גם בקרב נשים בגיל המתאים (50 ומעלה) בכניסה פיזיולוגית אל גיל המעבר קיים קושי לקבל את המצב ההורמונלי החדש, ועל אחת כמה וכמה בקרב נשים צעירות. יש להתייחס בהצעות הטיפוליות ל[[אובדן פוריות|אובדן הפוריות]], לתדמית הגוף, להזדקנות פתאומית, ליחסי מין, לדחייה מצד בן הזוג, לקנאה ולמשמעויות הבריאותיות המאוחרות. |
| − | הדגשת חשיבות | + | הדגשת חשיבות האפשרויות הטיפוליות כמו ה[[טיפול הורמונלי חלופי]], על מנת למנוע את תופעות גיל המעבר המיוחדות, לשמור על תדמית הגוף ולמנוע את הסיבוכים המאוחרים, יכולה לעזור בהבנה שהבעיה ההורמונלית, כאשר היא מטופלת בצורה נכונה, לא תשפיע משמעותית על איכות החיים. נושא הפוריות נותר הנקודה הבעייתית והאתגר העיקרי בהסבר למטופלת. |
צריך להדגיש, שיש אמנם מקום לבירור המצב אבל הסיכוי למצוא גורם לאי-הספיקה השחלתית קטן ורוב המקרים הינם אידיופתים (Idiopathic). | צריך להדגיש, שיש אמנם מקום לבירור המצב אבל הסיכוי למצוא גורם לאי-הספיקה השחלתית קטן ורוב המקרים הינם אידיופתים (Idiopathic). | ||
==הבירור המומלץ== | ==הבירור המומלץ== | ||
| + | אין כל דרך בעזרת אנמנזה או בדיקות מעבדה לצפות הופעת אי-ספיקה שחלתית מוקדמת. הפסקת המחזור יכולה להיות פתאומית ויכולה להופיע מיד אחרי [[לידה]], הפסקת [[הנקה]] או הפסקת נטילת [[גלולות למניעת היריון]]. בכל מקרה של אל-וסת לאחר לידה, צריך לברר לכיוון אי-ספיקה מוקדמת. סיפור משפחתי יכול להופיע בעד 28.5% מהמקרים {{הערה|שם=הערה3|Mol Cell Endocrinol 2000;161:53-57}}. הדבר יעזור בייעוץ לגבי הפרוגנוזה (Prognosis) ומעורבות של בני משפחה נוספים. | ||
| − | + | האבחנה המעבדתית היא רטרוספקטיבית - לא ניתן לדעת במי התפקוד השחלתי יחזור למצב התקין. בדיקת [[קריוטיפ]] יכולה לעזור בנושא זה, בעיקר בנשים מתחת לגיל 35 עם [[קומה נמוכה]]. נוכחות מקטע של כרומוזום Y חשוב לצורך האבחנה המדויקת, וכמו כן ניתן לשלול באמצעות הבדיקה תסמונות משפחתיות. | |
| − | |||
| − | האבחנה המעבדתית היא רטרוספקטיבית | ||
'''על הבירור לכלול:''' | '''על הבירור לכלול:''' | ||
| − | *אנמנזה מדוקדקת ובדיקה גופנית, אשר צריכות לשלול סיבות משניות להפרעות במחזור, כגון עודף אנדרוגנים, מחלות מערכתיות כגון בעיות | + | *אנמנזה מדוקדקת ובדיקה גופנית, אשר צריכות לשלול סיבות משניות להפרעות במחזור, כגון עודף אנדרוגנים, מחלות מערכתיות כגון בעיות בתפקוד [[בלוטת התריס]] ותפקוד [[בלוטת יותרת הכליה]], [[בעיות אכילה]] כמו עלייה או ירידה פתאומית במשקל. יש לחפש סימנים המכוונים למחלות חיסון עצמי (Autoimmune disease) כדוגמת [[תת פעילות של בלוטת התריס]], [[תת פעילות של בלוטת התריס#אטיולוגיה|מחלת השימוטו]], [[אדיסון]], [[סוכרת]], [[זאבת אדמנתית מערכתית]] (SLE {{כ}},Systemic Lupus Erythematosus), [[דלקת מפרקים שיגרונית]] (RA {{כ}},Rheumatoid Arthritis) ו[[תסמונת סיורגן]] (Sjögren's syndrome). גם מצב של [[דלקת חיסון עצמי של השחלות]] (Autoimmune oophoritis) יכול לגרום לאי-ספיקה שחלתית מוקדמת, ובמקרה כזה קיים סיכוי של ארבעה-חמישה אחוזים לאי-ספיקת בלוטת יותרת הכליה |
*בדיקה גופנית ל[[אטרופיה וגינלית|שינויים ניווניים בנרתיק]], מתח שרירי רצפת האגן ואיברי האגן יחד עם [[בדיקת שד]], בלוטת התריס ומצב העור. | *בדיקה גופנית ל[[אטרופיה וגינלית|שינויים ניווניים בנרתיק]], מתח שרירי רצפת האגן ואיברי האגן יחד עם [[בדיקת שד]], בלוטת התריס ומצב העור. | ||
| − | *בדיקת על-שמע (Ultrasound) של השחלות, שתדגים נוכחות זקיקים ותעזור בהערכת הפרוגנוזה | + | *בדיקת [[על שמע|על-שמע]] (Ultrasound) של השחלות, שתדגים נוכחות זקיקים ותעזור בהערכת הפרוגנוזה |
| − | *בדיקות המעבדה יכללו בירור רמות [[הורמון ממריץ בלוטת התריס]] (TSH {{כ}},Thyroid Stimulating Hormone), הורמון מגרה זקיק, [[הורמון מחלמן]] (LH {{כ}},Luteinizing Hormone), אסטרדיול, ו[[פרולקטין]] (Prolactin). בדיקות [[אינהיבין B]]{{כ}} (Inhibin B) ו[[הורמון אנטי-מולריאני]] (AMH {{כ}},Anti-Müllerian Hormone) עוזרות בהערכת | + | *בדיקות המעבדה יכללו בירור רמות [[הורמון ממריץ בלוטת התריס]] (TSH {{כ}},Thyroid Stimulating Hormone), הורמון מגרה זקיק, [[הורמון מחלמן]] (LH {{כ}},Luteinizing Hormone), אסטרדיול, ו[[פרולקטין]] (Prolactin). בדיקות [[אינהיבין B]]{{כ}} (Inhibin B) ו[[הורמון אנטי-מולריאני]] (AMH {{כ}},Anti-Müllerian Hormone) עוזרות בהערכת העתודה השחלתית (Ovarian reserve). רמה נמוכה של אינהיבין B מעידה על הפרעה שחלתית עוד לפני העלייה בהורמון מגרה זקיק |
| − | רמות אסטרדיול מעל 50 פיקו-גרם למילי-ליטר או רמות הורמון מחלמן גבוהות מרמות הורמון מגרה זקיק מוכיחות כי קיימים זקיקים מתפקדים. יש לציין כי רמות אסטרדיול והורמון מגרה זקיק הינן תנודתיות ואינן קבועות, בדומה | + | רמות אסטרדיול מעל 50 פיקו-גרם למילי-ליטר או רמות הורמון מחלמן גבוהות מרמות הורמון מגרה זקיק מוכיחות כי קיימים זקיקים מתפקדים. יש לציין כי רמות אסטרדיול והורמון מגרה זקיק הינן תנודתיות ואינן קבועות, בדומה להפסקת וסת פיזיולוגית. |
==המשמעות הקלינית== | ==המשמעות הקלינית== | ||
| − | |||
המשמעות הקלינית של אי-ספיקה שחלתית מוקדמת קשורה לתסמינים, להשפעה על מחלות כרוניות ולפוריות: | המשמעות הקלינית של אי-ספיקה שחלתית מוקדמת קשורה לתסמינים, להשפעה על מחלות כרוניות ולפוריות: | ||
*'''תסמינים:''' | *'''תסמינים:''' | ||
| − | הסתמנות אי-ספיקה שחלתית מוקדמת שונה במקצת מזו של | + | הסתמנות אי-ספיקה שחלתית מוקדמת שונה במקצת מזו של הפסקת וסת פיזיולוגית. נשים אלו מדווחות על מגוון רחב יותר של תסמינים גופניים ונפשיים: |
#'''תסמינים נפשיים:''' בנוסף לתסמינים הטיפוסיים של גיל המעבר, מתלוננות הנשים הללו על יותר מתח ו[[חרדה]], [[דיכאון]], רגישות יתר, תוקפנות ולחץ נפשי. בנוסף, נמצאה אצל נשים אלו ירידה בהערכה עצמית ובסיפוק העצמי {{הערה|שם=הערה6|J Psychosom Obstet Gynaecol 2000;21:167-174.}}. מחקר שבדק את ההשפעות הנפשיות של אי-ספיקה שחלתית מוקדמת{{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Menopause 2008;15:23-31}} מצא עלייה בבעיות נפשיות וירידה בהרגשה הכללית. | #'''תסמינים נפשיים:''' בנוסף לתסמינים הטיפוסיים של גיל המעבר, מתלוננות הנשים הללו על יותר מתח ו[[חרדה]], [[דיכאון]], רגישות יתר, תוקפנות ולחץ נפשי. בנוסף, נמצאה אצל נשים אלו ירידה בהערכה עצמית ובסיפוק העצמי {{הערה|שם=הערה6|J Psychosom Obstet Gynaecol 2000;21:167-174.}}. מחקר שבדק את ההשפעות הנפשיות של אי-ספיקה שחלתית מוקדמת{{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Menopause 2008;15:23-31}} מצא עלייה בבעיות נפשיות וירידה בהרגשה הכללית. | ||
| − | #''' | + | #'''תפקוד מיני:''' ככל הנראה, עקב ניוון של קליפת השחלה, נשים אלו סובלות לא רק מחסר אסטרוגן אלא גם מחסר אנדרוגנים, בעיקר טסטוסטרון ו[[אנדרוסטנדיון]] (Androstenedione). בהשוואה לנשים בהפסקת וסת פיזיולוגית ובדומה לנשים שעברו כריתת שחלות, באי-ספיקה שחלתית מוקדמת ישנם יותר תסמינים של חסר אנדרוגנים, הכוללים מצב רוח ירוד, ירידה באנרגיה, בהרגשה הכללית, בליבידו ובתגובה המינית. {{כ}}{{הערה|שם=הערה4|Gynecol Obstet Invest 1997;43:47-48}} {{הערה|שם=הערה5|Gynecol Endocrinol 1998;12:23-28}}. אין כנראה קשר ישיר בין רמות ההורמונים בפלזמה (Plasma) לבין ההסתמנות, ולא נמצאה הוכחה חותכת לקשר בין אנדרוגנים לתפקוד המיני {{הערה|הערה|שם=הערה7}}. על כן מובן כי בתכנון הטיפול לנשים אלו, לחלק הפסיכולוגי-נפשי ישנה חשיבות מרכזית. |
| − | + | {{הפניה לערך מורחב|ירידה בחשק המיני בגיל המעבר - Decreased sexual desire in menopause}} | |
*'''מחלות כרוניות:''' | *'''מחלות כרוניות:''' | ||
| − | בנשים עם אי-ספיקה שחלתית מוקדמת ישנה תקופה ארוכה יותר של חסר אסטרוגני בהשוואה לנשים עם כניסה פיזיולוגית אל גיל המעבר. זו ככל הנראה אחת הסיבות לעלייה במחלות | + | בנשים עם אי-ספיקה שחלתית מוקדמת ישנה תקופה ארוכה יותר של חסר אסטרוגני בהשוואה לנשים עם כניסה פיזיולוגית אל גיל המעבר. זו ככל הנראה אחת הסיבות לעלייה במחלות הכרוניות בהן: |
| − | #'''[[דלדול עצם]] (Osteoporosis):''' דווח על עלייה משמעותית בסיכון לדלדול עצם בנשים אלו {{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Obstet Gynaecol 1998;91:12-15}}. ככל שגיל | + | #'''[[דלדול עצם]] (Osteoporosis):''' דווח על עלייה משמעותית בסיכון לדלדול עצם בנשים אלו {{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Obstet Gynaecol 1998;91:12-15}}. ככל שגיל הפסקת הוסת צעיר יותר, הסיכוי ל[[צפיפות עצם]] נמוכה בעתיד גבוה יותר. ישנם דיווחים רבים על כך שאי-ספיקה שחלתית מוקדמת מלווה בעלייה משמעותית בשברים על רקע צפיפות עצם ירודה בשלב מאוחר יותר בחיים, בעיקר לפני גיל 70 {{כ}}{{הערה|שם=הערה8|Menopause 2007 ;14:567-571}}. |
| − | #'''[[מחלות לב]]:''' בנשים אלו נמצאה עלייה בתמותה מוקדמת, בדרך כלל על רקע בעיות לב וכלי דם (Cardiovascular) {{הערה|שם=הערה11|Clin Epidemiol 1999;52:303-307}} {{הערה|שם=הערה10|Lancet 1996;347:714-718}}. אחד ההסברים לכך הוא הפרעה בתפקוד תאי האנדותל בנשים אלו. מטה-אנליזה משנת 2006 {{כ}}{{הערה|שם=הערה12|Menopause 2006;13:265-279}} בחנה את הפרסומים העיקריים בשנים 1966-2004 לגבי הקשר שבין גיל | + | #'''[[מחלות לב]]:''' בנשים אלו נמצאה עלייה בתמותה מוקדמת, בדרך כלל על רקע [[בעיות לב וכלי דם]] (Cardiovascular) {{הערה|שם=הערה11|Clin Epidemiol 1999;52:303-307}} {{הערה|שם=הערה10|Lancet 1996;347:714-718}}. אחד ההסברים לכך הוא הפרעה בתפקוד תאי האנדותל בנשים אלו. מטה-אנליזה משנת 2006 {{כ}}{{הערה|שם=הערה12|Menopause 2006;13:265-279}} בחנה את הפרסומים העיקריים בשנים 1966-2004 לגבי הקשר שבין גיל הפסקת הוסת למחלות לב, והראתה עלייה קלה בסיכון למחלת לב (סיכון יחסי 1.38, רווח בר-סמך 1.21-1.58). בתיקנון לגיל ו[[עישון]] לא נמצא קשר בין הפסקת וסת בגיל צעיר ומחלות לב. באותה סקירה נמצא סיכון גבוה בהרבה למחלות לב בנשים שעברו [[הפסקת וסת כירורגית]] (סיכון יחסי 4.55, רווח בר-סמך 2.56-8.01). |
==הטיפול== | ==הטיפול== | ||
| − | {{הפניה לערך מורחב| | + | {{הפניה לערך מורחב|טיפול הורמונאלי חליפי}} |
| − | + | נושא הטיפול באי-ספיקה שחלתית מוקדמת אינו נבדק בצורה מספקת במחקרים רפואיים. אף על פי כן, מתגבשות בספרות המלצות טיפוליות המשלבות את הידע בנוגע לאי-ספיקה שחלתית מוקדמת יחד עם הידע הכללי על הטיפול ההורמונלי לנשים בהפסקת וסת פיזיולוגית: | |
| − | נושא הטיפול באי-ספיקה שחלתית מוקדמת אינו נבדק בצורה מספקת במחקרים רפואיים. אף על פי כן, מתגבשות בספרות המלצות טיפוליות המשלבות את הידע | ||
*נושא התמיכה הנפשית הוא מרכזי בהתייחסות לנשים אלו. אובדן הפוריות, תדמית הגוף והבושה משפיעים על איכות החיים לא פחות מהתסמינים או מהמחלות הכרוניות. | *נושא התמיכה הנפשית הוא מרכזי בהתייחסות לנשים אלו. אובדן הפוריות, תדמית הגוף והבושה משפיעים על איכות החיים לא פחות מהתסמינים או מהמחלות הכרוניות. | ||
| − | *יש להעריך גורמי סיכון למחלות כרוניות כמו מחלות לב וכלי דם, דלדול עצם ו[[ | + | *יש להעריך גורמי סיכון למחלות כרוניות כמו מחלות לב וכלי דם, דלדול עצם ו[[שיטיון]] (Dementia). |
*יש לשים דגש באנמנזה על התסמינים הרגילים של גיל המעבר, ולהדגיש את אלו שיכולים לנבוע מחסר אנדרוגנים. מאלה, כדאי לשים דגש על נושא התפקוד המיני. | *יש לשים דגש באנמנזה על התסמינים הרגילים של גיל המעבר, ולהדגיש את אלו שיכולים לנבוע מחסר אנדרוגנים. מאלה, כדאי לשים דגש על נושא התפקוד המיני. | ||
| − | *נייר העמדה האחרון של החברה האמריקאית | + | *נייר העמדה האחרון של החברה האמריקאית להפסקת וסת מדגיש כי אין להתייחס באופן שווה להמלצות הטיפוליות בנשים עם הפסקת וסת פיזיולוגית ולנשים עם אי-ספיקה שחלתית מוקדמת. מדובר בשני מצבים שונים, עם גורמי סיכון שונים ולכן עם טיפול שונה. |
| − | *טיפול הורמונלי במקרים אלה מומלץ כטיפול לטווח ארוך | + | *טיפול הורמונלי במקרים אלה מומלץ כטיפול לטווח ארוך. המינון הנדרש לשם מניעה מוחלטת של התסמינים והגנה מפני דלדול עצם ומחלות לב עשוי להיות גבוה מהמינון הרגיל. יש אפשרות להשיג את המטרות הטיפוליות בשימוש בגלולות למניעת היריון. למרות שאין מחקרים לגבי משך הטיפול ההורמונלי באי-ספיקה שחלתית מוקדמת, ההמלצה היא לטפל לפחות עד גיל 50 ולשקול המשך טיפול לאחר מכן. |
*טיפול מקומי בנרתיק נדרש גם הוא לתקופה ארוכה. | *טיפול מקומי בנרתיק נדרש גם הוא לתקופה ארוכה. | ||
| − | *הירידה בתפקוד המיני השכיחה אצל הנשים הצעירות הללו דורשת התייחסות מיוחדת, גם בשלב האנמנזה והבירור וגם בתוספת טסטוסטרון לתכנית הטיפולית. הסיכוי להצלחה גבוה, עם | + | *הירידה בתפקוד המיני השכיחה אצל הנשים הצעירות הללו דורשת התייחסות מיוחדת, גם בשלב האנמנזה והבירור וגם בתוספת טסטוסטרון לתכנית הטיפולית. הסיכוי להצלחה גבוה, עם מיעוט תופעות לוואי. השיפור בתפקוד המיני יכול גם להשפיע בצורה חיובית ביותר על המצב הנפשי המיוחד של נשים אלו. אומנם אין עדיין בארץ התוויה לטיפול בטסטוסטרון בנשים, אולם ניתן לתת אותו בעזרת טופס 29ג. מתן במינון המתאים משולל כמעט לחלוטין מתופעות לוואי ומסיבוכים. לאותם תסמינים שסיבתם ירידה ברמות הטסטוסטרון, טיפול באמצעותו יעזור באופן משמעותי. |
'''הטיפול מתחלק למספר מרכיבים:''' | '''הטיפול מתחלק למספר מרכיבים:''' | ||
| − | *'''טיפול תרופתי לשיפור התפקוד המיני:''' קיימים בארץ מספר תכשירים המכילים טסטוסטרון ויכולים לשמש כאפשרות טיפולית: כדור [[Proviron]]{{כ}} (Mesterolone) {{כ}}25 מ"ג, כדור{{כ}} [[Androxon]] {{כ}}(Testosterone undecanoate) {{כ}}40 מ"ג, 1/7 שקית [[AndroGel]]{{כ}} ( | + | *'''טיפול תרופתי לשיפור התפקוד המיני:''' קיימים בארץ מספר תכשירים המכילים טסטוסטרון ויכולים לשמש כאפשרות טיפולית: כדור [[Proviron]]{{כ}} (Mesterolone) {{כ}}25 מ"ג, כדור{{כ}} [[Androxon]] {{כ}}(Testosterone undecanoate) {{כ}}40 מ"ג, 1/7 שקית [[AndroGel]]{{כ}} (Testosterone gel) {{כ}}50 מ"ג ביום שניתן למריחה על עור המפשעות, רצוי בשעות אחר הצהריים, ו- [[Livial]]{{כ}} (Tibolone) שבין תוצרי הפירוק שלו גם ישנו גם תוצר אנדרוגני. |
| − | *'''טיפול לשיפור [[דלדול עצם|צפיפות העצם הירודה]]:''' ככל | + | *'''טיפול לשיפור [[דלדול עצם|צפיפות העצם הירודה]]:''' ככל שהפסקת הוסת מוקדמת יותר, הסיכון לשברים על רק צפיפות עצם ירודה בהמשך החיים גבוה יותר. לכן יש להמליץ על אורח חיים מתאים, הכולל [[פעילות גופנית]] של כוח ולחץ, יחד עם אספקת [[סידן]] של לפחות 1,200 מ"ג ביום ותוספת של [[ויטמין D]] עד ל- 1,000-1,200 יחידות ביום. כל אלו, בתוספת טיפול הורמונלי מתאים, עשויים למנוע את הירידה באיכות העצם. מומלץ לבצע בדיקות לצפיפות העצם להערכת המצב ההתחלתי והתגובה לטיפול. אין מחקרים אשר בדקו את השפעת הטיפול ההורמונלי על הקבוצה המסוימת הזו, או את השפעתם של תכשירים אחרים למניעת ירידת צפיפות העצם, כמו [[ביספוספונטים]] (Bisphosphonates) או [[Evista]] {{כ}}(Raloxifene) בנשים אלו. עדיין לא ברור מה משך הטיפול המותר והרצוי בתכשירים אלה. אין דיווח על טיפול מעבר ל-10 שנים. יש להתחשב בכך בשיקול הטיפולי, היות שבאי-ספיקה שחלתית מוקדמת הטיפול מכוון להיות ממושך. |
| − | *'''טיפול במרכיב | + | *'''טיפול במרכיב הלב וכלי הדם:''' ההשפעה המזיקה שיש להפסקת הוסת (ובעיקר להפסקת וסת מוקדמת) על תפקוד הלב וכלי הדם מחייבת התייחסות, שעיקרה אימוץ הרגלי חיים מתאימים: שמירה על משקל גוף, רמות [[כולסטרול]] ופעילות גופנית. יש להוסיף לכך מעקב [[לחץ דם]] וסוכרת והפסקת עישון. |
| − | *'''סדירות | + | *'''סדירות המחזור החודשי:''' האפשרות של התאוששות השחלה קיימת, עם אפשרות להיריון בלתי צפוי. לכן צריך לשים לב להופעת תופעות לוואי של עודף אסטרוגנים כמו גודש בשדיים, דיכאון, דימומים חריגים והפרשה נרתיקית רירית מרובה. מומלץ להשתמש בגלולות למניעת היריון או בטיפול הורמונלי מחזורי שגורם לדימום חודשי. שינוי בצורת הדימום או היעלמותו מחשידים להיריון. |
| − | *''' | + | *'''[[הפסקת וסת כירורגית]]:''' יש לציין כי גם נושא זה הוא בעל משמעות שונה מהפסקת וסת פיזיולוגית. |
==ביבליוגרפיה== | ==ביבליוגרפיה== | ||
| שורה 100: | שורה 93: | ||
<center>'''פורסם ב Menopause digital מבית Medic, אוקטובר 2013'''</center> | <center>'''פורסם ב Menopause digital מבית Medic, אוקטובר 2013'''</center> | ||
| − | |||
[[קטגוריה: נשים]] | [[קטגוריה: נשים]] | ||
גרסה אחרונה מ־07:56, 24 בדצמבר 2020
| אי ספיקה שחלתית מוקדמת עצמונית - אבחון וטיפול | ||
|---|---|---|
| Spontaneous premature ovarian failure - diagnosis and treatment | ||
| שמות נוספים | המשמעות הקלינית של מנופאוזה מוקדמת | |
| יוצר הערך | ד"ר גדעון קופרניק | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – אי ספיקה שחלתית מוקדמת
המושג "כניסה מוקדמת אל גיל המעבר" או "הפסקת וסת מוקדמת" (Premature menopause) מתאר מצב של אל-וסת (Amenorrhea), עלייה ברמת הורמון מגרה זקיק (FSH ,Follicle Stimulating Hormone) וירידה בהורמוני המין - אסטרוגן (Estrogen), פרוגסטרון (Progesterone) וטסטוסטרון (Testosterone) - לפני גיל 40. תופעה זו מכונה "אי-ספיקה שחלתית מוקדמת" (POF ,Premature Ovarian Failure). אי-ספיקה שחלתית מוקדמת עצמונית (Spontaneous), מוגדרת כמצב שאינו תוצאה של כריתת שחלות או טיפולים אונקולוגיים. זהו מצב מיוחד ושונה בהשוואה להפסקת וסת פיזיולוגית (Physiological menopause), הכולל מאפיינים, תסמינים וסיבוכים מיוחדים המצריכים התייחסות רפואית וטיפול מתאים.
רקע
אי-ספיקה שחלתית מוקדמת עצמונית היא מצב שכיח למדי המופיע בכאחוז אחד מהנשים. כיום ידוע כי לא מדובר במצב בלתי הפיך של מתאר הורמונלי הדומה לזה המופיע בהפסקת וסת פיזיולוגית, אלא במחלה אחרת. בקרב כ- 50% מהמקרים צפויה "התאוששות" של השחלה וחזרה לתפקוד, כולל ביוצים עם אפשרויות להריון. ישנם אף דיווחים על חזרה למחזורים מעגליים לאחר שמונה שנות אל-וסת [1].
בביופסיה שחלתית ממטופלת עם אי-ספיקה שחלתית מוקדמת ניתן לראות זקיקים פעילים, לעומת תמונה היסטולוגית של שחלה מנוונת בהפסקת וסת פיזיולוגית. על רקע ההבדלים הרבים בין מצב זה ובין כניסה פיזיולוגית אל גיל המעבר, נכון יותר לתאר את המצב כאי-ספיקה (Insufficiency) שחלתית ולא ככשל (Failure).
קיים קושי באבחנת אי-ספיקה שחלתית מוקדמת. כך לדוגמה, ארבעה חודשי אל-וסת עם מתאר הורמונלי המתאים להפסקת וסת אינם תמיד מעידים על מצב קבוע. מנגד, בדרך כלל קיים פיגור באבחנה, משום שמובן כי אי-ספיקה שחלתית לא תמיד מופיעה בכל מצב של אל-וסת בקרב נשים צעירות. על כן, כדאי להדגיש כי אל-וסת אצל נשים צעירות מעבר לשלושה מחזורים מצדיקה בירור.
יש לזכור את ההשפעה הנפשית של המצב על המטופלת אשר לכאורה נכנסת לגיל הבלות כבר בגיל צעיר, ועל כן יש להסביר לה בצורה מדויקת את המצב. ערכי הורמון מגרה זקיק ואסטרדיול (Estradiol, E2) מספיקים לאבחנה. אין צורך בניסיון לדמם את המטופלת בעזרת פרוגסטרון, כי רבות ידממו עם מתאר הורמונלי המתאים להפסקת וסת. העובדה שחלק גדול מהנשים הללו עשויות לחזור למחזור סדיר יכולה לעזור בהסבר.
ידוע כי אי-ספיקה שחלתית מוקדמת עלולה לגרום למועקה ולחץ נפשי [2], והמצב אף הושווה במחקרים שונים לידיעה על מוות במשפחה. תחושת האובדן, יחד עם תופעות גיל המעבר החדשות, עלולים ליצור תחושות של צער קיצוני, אשמה ובושה. גם בקרב נשים בגיל המתאים (50 ומעלה) בכניסה פיזיולוגית אל גיל המעבר קיים קושי לקבל את המצב ההורמונלי החדש, ועל אחת כמה וכמה בקרב נשים צעירות. יש להתייחס בהצעות הטיפוליות לאובדן הפוריות, לתדמית הגוף, להזדקנות פתאומית, ליחסי מין, לדחייה מצד בן הזוג, לקנאה ולמשמעויות הבריאותיות המאוחרות.
הדגשת חשיבות האפשרויות הטיפוליות כמו הטיפול הורמונלי חלופי, על מנת למנוע את תופעות גיל המעבר המיוחדות, לשמור על תדמית הגוף ולמנוע את הסיבוכים המאוחרים, יכולה לעזור בהבנה שהבעיה ההורמונלית, כאשר היא מטופלת בצורה נכונה, לא תשפיע משמעותית על איכות החיים. נושא הפוריות נותר הנקודה הבעייתית והאתגר העיקרי בהסבר למטופלת. צריך להדגיש, שיש אמנם מקום לבירור המצב אבל הסיכוי למצוא גורם לאי-הספיקה השחלתית קטן ורוב המקרים הינם אידיופתים (Idiopathic).
הבירור המומלץ
אין כל דרך בעזרת אנמנזה או בדיקות מעבדה לצפות הופעת אי-ספיקה שחלתית מוקדמת. הפסקת המחזור יכולה להיות פתאומית ויכולה להופיע מיד אחרי לידה, הפסקת הנקה או הפסקת נטילת גלולות למניעת היריון. בכל מקרה של אל-וסת לאחר לידה, צריך לברר לכיוון אי-ספיקה מוקדמת. סיפור משפחתי יכול להופיע בעד 28.5% מהמקרים [3]. הדבר יעזור בייעוץ לגבי הפרוגנוזה (Prognosis) ומעורבות של בני משפחה נוספים.
האבחנה המעבדתית היא רטרוספקטיבית - לא ניתן לדעת במי התפקוד השחלתי יחזור למצב התקין. בדיקת קריוטיפ יכולה לעזור בנושא זה, בעיקר בנשים מתחת לגיל 35 עם קומה נמוכה. נוכחות מקטע של כרומוזום Y חשוב לצורך האבחנה המדויקת, וכמו כן ניתן לשלול באמצעות הבדיקה תסמונות משפחתיות.
על הבירור לכלול:
- אנמנזה מדוקדקת ובדיקה גופנית, אשר צריכות לשלול סיבות משניות להפרעות במחזור, כגון עודף אנדרוגנים, מחלות מערכתיות כגון בעיות בתפקוד בלוטת התריס ותפקוד בלוטת יותרת הכליה, בעיות אכילה כמו עלייה או ירידה פתאומית במשקל. יש לחפש סימנים המכוונים למחלות חיסון עצמי (Autoimmune disease) כדוגמת תת פעילות של בלוטת התריס, מחלת השימוטו, אדיסון, סוכרת, זאבת אדמנתית מערכתית (SLE ,Systemic Lupus Erythematosus), דלקת מפרקים שיגרונית (RA ,Rheumatoid Arthritis) ותסמונת סיורגן (Sjögren's syndrome). גם מצב של דלקת חיסון עצמי של השחלות (Autoimmune oophoritis) יכול לגרום לאי-ספיקה שחלתית מוקדמת, ובמקרה כזה קיים סיכוי של ארבעה-חמישה אחוזים לאי-ספיקת בלוטת יותרת הכליה
- בדיקה גופנית לשינויים ניווניים בנרתיק, מתח שרירי רצפת האגן ואיברי האגן יחד עם בדיקת שד, בלוטת התריס ומצב העור.
- בדיקת על-שמע (Ultrasound) של השחלות, שתדגים נוכחות זקיקים ותעזור בהערכת הפרוגנוזה
- בדיקות המעבדה יכללו בירור רמות הורמון ממריץ בלוטת התריס (TSH ,Thyroid Stimulating Hormone), הורמון מגרה זקיק, הורמון מחלמן (LH ,Luteinizing Hormone), אסטרדיול, ופרולקטין (Prolactin). בדיקות אינהיבין B (Inhibin B) והורמון אנטי-מולריאני (AMH ,Anti-Müllerian Hormone) עוזרות בהערכת העתודה השחלתית (Ovarian reserve). רמה נמוכה של אינהיבין B מעידה על הפרעה שחלתית עוד לפני העלייה בהורמון מגרה זקיק
רמות אסטרדיול מעל 50 פיקו-גרם למילי-ליטר או רמות הורמון מחלמן גבוהות מרמות הורמון מגרה זקיק מוכיחות כי קיימים זקיקים מתפקדים. יש לציין כי רמות אסטרדיול והורמון מגרה זקיק הינן תנודתיות ואינן קבועות, בדומה להפסקת וסת פיזיולוגית.
המשמעות הקלינית
המשמעות הקלינית של אי-ספיקה שחלתית מוקדמת קשורה לתסמינים, להשפעה על מחלות כרוניות ולפוריות:
- תסמינים:
הסתמנות אי-ספיקה שחלתית מוקדמת שונה במקצת מזו של הפסקת וסת פיזיולוגית. נשים אלו מדווחות על מגוון רחב יותר של תסמינים גופניים ונפשיים:
- תסמינים נפשיים: בנוסף לתסמינים הטיפוסיים של גיל המעבר, מתלוננות הנשים הללו על יותר מתח וחרדה, דיכאון, רגישות יתר, תוקפנות ולחץ נפשי. בנוסף, נמצאה אצל נשים אלו ירידה בהערכה עצמית ובסיפוק העצמי [4]. מחקר שבדק את ההשפעות הנפשיות של אי-ספיקה שחלתית מוקדמת[5] מצא עלייה בבעיות נפשיות וירידה בהרגשה הכללית.
- תפקוד מיני: ככל הנראה, עקב ניוון של קליפת השחלה, נשים אלו סובלות לא רק מחסר אסטרוגן אלא גם מחסר אנדרוגנים, בעיקר טסטוסטרון ואנדרוסטנדיון (Androstenedione). בהשוואה לנשים בהפסקת וסת פיזיולוגית ובדומה לנשים שעברו כריתת שחלות, באי-ספיקה שחלתית מוקדמת ישנם יותר תסמינים של חסר אנדרוגנים, הכוללים מצב רוח ירוד, ירידה באנרגיה, בהרגשה הכללית, בליבידו ובתגובה המינית. [6] [7]. אין כנראה קשר ישיר בין רמות ההורמונים בפלזמה (Plasma) לבין ההסתמנות, ולא נמצאה הוכחה חותכת לקשר בין אנדרוגנים לתפקוד המיני [5]. על כן מובן כי בתכנון הטיפול לנשים אלו, לחלק הפסיכולוגי-נפשי ישנה חשיבות מרכזית.
ערך מורחב – ירידה בחשק המיני בגיל המעבר - Decreased sexual desire in menopause
- מחלות כרוניות:
בנשים עם אי-ספיקה שחלתית מוקדמת ישנה תקופה ארוכה יותר של חסר אסטרוגני בהשוואה לנשים עם כניסה פיזיולוגית אל גיל המעבר. זו ככל הנראה אחת הסיבות לעלייה במחלות הכרוניות בהן:
- דלדול עצם (Osteoporosis): דווח על עלייה משמעותית בסיכון לדלדול עצם בנשים אלו [8]. ככל שגיל הפסקת הוסת צעיר יותר, הסיכוי לצפיפות עצם נמוכה בעתיד גבוה יותר. ישנם דיווחים רבים על כך שאי-ספיקה שחלתית מוקדמת מלווה בעלייה משמעותית בשברים על רקע צפיפות עצם ירודה בשלב מאוחר יותר בחיים, בעיקר לפני גיל 70 [9].
- מחלות לב: בנשים אלו נמצאה עלייה בתמותה מוקדמת, בדרך כלל על רקע בעיות לב וכלי דם (Cardiovascular) [10] [11]. אחד ההסברים לכך הוא הפרעה בתפקוד תאי האנדותל בנשים אלו. מטה-אנליזה משנת 2006 [12] בחנה את הפרסומים העיקריים בשנים 1966-2004 לגבי הקשר שבין גיל הפסקת הוסת למחלות לב, והראתה עלייה קלה בסיכון למחלת לב (סיכון יחסי 1.38, רווח בר-סמך 1.21-1.58). בתיקנון לגיל ועישון לא נמצא קשר בין הפסקת וסת בגיל צעיר ומחלות לב. באותה סקירה נמצא סיכון גבוה בהרבה למחלות לב בנשים שעברו הפסקת וסת כירורגית (סיכון יחסי 4.55, רווח בר-סמך 2.56-8.01).
הטיפול
ערך מורחב – טיפול הורמונאלי חליפי
נושא הטיפול באי-ספיקה שחלתית מוקדמת אינו נבדק בצורה מספקת במחקרים רפואיים. אף על פי כן, מתגבשות בספרות המלצות טיפוליות המשלבות את הידע בנוגע לאי-ספיקה שחלתית מוקדמת יחד עם הידע הכללי על הטיפול ההורמונלי לנשים בהפסקת וסת פיזיולוגית:
- נושא התמיכה הנפשית הוא מרכזי בהתייחסות לנשים אלו. אובדן הפוריות, תדמית הגוף והבושה משפיעים על איכות החיים לא פחות מהתסמינים או מהמחלות הכרוניות.
- יש להעריך גורמי סיכון למחלות כרוניות כמו מחלות לב וכלי דם, דלדול עצם ושיטיון (Dementia).
- יש לשים דגש באנמנזה על התסמינים הרגילים של גיל המעבר, ולהדגיש את אלו שיכולים לנבוע מחסר אנדרוגנים. מאלה, כדאי לשים דגש על נושא התפקוד המיני.
- נייר העמדה האחרון של החברה האמריקאית להפסקת וסת מדגיש כי אין להתייחס באופן שווה להמלצות הטיפוליות בנשים עם הפסקת וסת פיזיולוגית ולנשים עם אי-ספיקה שחלתית מוקדמת. מדובר בשני מצבים שונים, עם גורמי סיכון שונים ולכן עם טיפול שונה.
- טיפול הורמונלי במקרים אלה מומלץ כטיפול לטווח ארוך. המינון הנדרש לשם מניעה מוחלטת של התסמינים והגנה מפני דלדול עצם ומחלות לב עשוי להיות גבוה מהמינון הרגיל. יש אפשרות להשיג את המטרות הטיפוליות בשימוש בגלולות למניעת היריון. למרות שאין מחקרים לגבי משך הטיפול ההורמונלי באי-ספיקה שחלתית מוקדמת, ההמלצה היא לטפל לפחות עד גיל 50 ולשקול המשך טיפול לאחר מכן.
- טיפול מקומי בנרתיק נדרש גם הוא לתקופה ארוכה.
- הירידה בתפקוד המיני השכיחה אצל הנשים הצעירות הללו דורשת התייחסות מיוחדת, גם בשלב האנמנזה והבירור וגם בתוספת טסטוסטרון לתכנית הטיפולית. הסיכוי להצלחה גבוה, עם מיעוט תופעות לוואי. השיפור בתפקוד המיני יכול גם להשפיע בצורה חיובית ביותר על המצב הנפשי המיוחד של נשים אלו. אומנם אין עדיין בארץ התוויה לטיפול בטסטוסטרון בנשים, אולם ניתן לתת אותו בעזרת טופס 29ג. מתן במינון המתאים משולל כמעט לחלוטין מתופעות לוואי ומסיבוכים. לאותם תסמינים שסיבתם ירידה ברמות הטסטוסטרון, טיפול באמצעותו יעזור באופן משמעותי.
הטיפול מתחלק למספר מרכיבים:
- טיפול תרופתי לשיפור התפקוד המיני: קיימים בארץ מספר תכשירים המכילים טסטוסטרון ויכולים לשמש כאפשרות טיפולית: כדור Proviron (Mesterolone) 25 מ"ג, כדור Androxon (Testosterone undecanoate) 40 מ"ג, 1/7 שקית AndroGel (Testosterone gel) 50 מ"ג ביום שניתן למריחה על עור המפשעות, רצוי בשעות אחר הצהריים, ו- Livial (Tibolone) שבין תוצרי הפירוק שלו גם ישנו גם תוצר אנדרוגני.
- טיפול לשיפור צפיפות העצם הירודה: ככל שהפסקת הוסת מוקדמת יותר, הסיכון לשברים על רק צפיפות עצם ירודה בהמשך החיים גבוה יותר. לכן יש להמליץ על אורח חיים מתאים, הכולל פעילות גופנית של כוח ולחץ, יחד עם אספקת סידן של לפחות 1,200 מ"ג ביום ותוספת של ויטמין D עד ל- 1,000-1,200 יחידות ביום. כל אלו, בתוספת טיפול הורמונלי מתאים, עשויים למנוע את הירידה באיכות העצם. מומלץ לבצע בדיקות לצפיפות העצם להערכת המצב ההתחלתי והתגובה לטיפול. אין מחקרים אשר בדקו את השפעת הטיפול ההורמונלי על הקבוצה המסוימת הזו, או את השפעתם של תכשירים אחרים למניעת ירידת צפיפות העצם, כמו ביספוספונטים (Bisphosphonates) או Evista (Raloxifene) בנשים אלו. עדיין לא ברור מה משך הטיפול המותר והרצוי בתכשירים אלה. אין דיווח על טיפול מעבר ל-10 שנים. יש להתחשב בכך בשיקול הטיפולי, היות שבאי-ספיקה שחלתית מוקדמת הטיפול מכוון להיות ממושך.
- טיפול במרכיב הלב וכלי הדם: ההשפעה המזיקה שיש להפסקת הוסת (ובעיקר להפסקת וסת מוקדמת) על תפקוד הלב וכלי הדם מחייבת התייחסות, שעיקרה אימוץ הרגלי חיים מתאימים: שמירה על משקל גוף, רמות כולסטרול ופעילות גופנית. יש להוסיף לכך מעקב לחץ דם וסוכרת והפסקת עישון.
- סדירות המחזור החודשי: האפשרות של התאוששות השחלה קיימת, עם אפשרות להיריון בלתי צפוי. לכן צריך לשים לב להופעת תופעות לוואי של עודף אסטרוגנים כמו גודש בשדיים, דיכאון, דימומים חריגים והפרשה נרתיקית רירית מרובה. מומלץ להשתמש בגלולות למניעת היריון או בטיפול הורמונלי מחזורי שגורם לדימום חודשי. שינוי בצורת הדימום או היעלמותו מחשידים להיריון.
- הפסקת וסת כירורגית: יש לציין כי גם נושא זה הוא בעל משמעות שונה מהפסקת וסת פיזיולוגית.
ביבליוגרפיה
- ↑ Fertil Steril 1982;37:35-41
- ↑ J Psychsom Obstet Gynaecol 2000;21:167-74
- ↑ Mol Cell Endocrinol 2000;161:53-57
- ↑ J Psychosom Obstet Gynaecol 2000;21:167-174.
- ↑ 5.0 5.1 Menopause 2008;15:23-31 שגיאת ציטוט: תג
<ref>בלתי־תקין; השם "הערה7" הוגדר מספר פעמים עם תוכן שונה- ↑ Gynecol Obstet Invest 1997;43:47-48
- ↑ Gynecol Endocrinol 1998;12:23-28
- ↑ Obstet Gynaecol 1998;91:12-15
- ↑ Menopause 2007 ;14:567-571
- ↑ Clin Epidemiol 1999;52:303-307
- ↑ Lancet 1996;347:714-718
- ↑ Menopause 2006;13:265-279
קישורים חיצוניים
- לעצור את הזיהום, TheMEDICAL
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר גדעון קופרניק, מרפאת גיל המעבר, מרכז רפואי קפלן, רחובות ומרפאת רמת מרפא