האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6836 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6836 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "גידולים נוירואנדוקריניים של מערכת העיכול והלבלב - Gastrointestinal and pancreatic neuroendorcrine tumors"

מתוך ויקירפואה
שורה 94: שורה 94:
 
לא ניתן לטפל ב-PRRT בנשים הרות או מיניקות, במטופלים עם אי-ספיקת כליות, לב או כבד משמעותית, ובמטופלים עם ירידה משמעותית בשורות הדם השונות, מכיוון שסיבוכי הטיפול כוללים פגיעה בתפקוד הכלייתי, הכבדי ופגיעה בלשד העצם. 6 שבועות לפני הטיפול ב-PRRT יש להפסיק את הטיפול באנלוגים לסומטוסטטין ארוכי טווח, ולהחליפם באנלוגים קצרי טווח, שאותם אפשר ליטול עד יום טרם הטיפול. 30 דקות לפני מתן החומר הרדיואקטיבי יש להתחיל בעירוי המכיל את חומצות האמינו ארגינין וליזין. עירוי חומצות האמינו מפחית את כמות הקרינה הנספגת בכליות, ומפחית את הסיכון לפגיעה כלייתית. לאחר הטיפול יש לעקוב אחר ספירת דם ותפקוד הכליות.  
 
לא ניתן לטפל ב-PRRT בנשים הרות או מיניקות, במטופלים עם אי-ספיקת כליות, לב או כבד משמעותית, ובמטופלים עם ירידה משמעותית בשורות הדם השונות, מכיוון שסיבוכי הטיפול כוללים פגיעה בתפקוד הכלייתי, הכבדי ופגיעה בלשד העצם. 6 שבועות לפני הטיפול ב-PRRT יש להפסיק את הטיפול באנלוגים לסומטוסטטין ארוכי טווח, ולהחליפם באנלוגים קצרי טווח, שאותם אפשר ליטול עד יום טרם הטיפול. 30 דקות לפני מתן החומר הרדיואקטיבי יש להתחיל בעירוי המכיל את חומצות האמינו ארגינין וליזין. עירוי חומצות האמינו מפחית את כמות הקרינה הנספגת בכליות, ומפחית את הסיכון לפגיעה כלייתית. לאחר הטיפול יש לעקוב אחר ספירת דם ותפקוד הכליות.  
  
−
אין מחקרים קליניים מבוקרים ואקראיים הבוחנים את פרוטוקול הטיפול, המינונים, מרווחי הזמן בין הטיפולים ואת מינון הקרינה המצטבר, ולכן אופן הטיפול נקבע בכל מרכז רפואי בהתאם לניסיונו. (22(
+
אין מחקרים קליניים מבוקרים ואקראיים הבוחנים את פרוטוקול הטיפול, המינונים, מרווחי הזמן בין הטיפולים ואת מינון הקרינה המצטבר, ולכן אופן הטיפול נקבע בכל מרכז רפואי בהתאם לניסיונו. {{הערה|שם=הערה22| Neuroendocrine Liver Metastases and Orthotopic Liver Transplantation: The US Experience.Nguyen NT, Harring TR, Goss JA, O'Mahony CA.Int J Hepatol. 2011;2011:742890. Epub 2011 Dec 29.}}
  
−
בית החולים האוניברסיטאי בבזל דיווח על תוצאות טיפול ב-90Y-DOTATOC בכמה סדרות. ב-2011 דווחה סדרה של 1,109 מטופלים עם NETs מסוגים שונים,שקיבלו 10-1 מחזורי טיפול. תגובה מורפולוגית (הקטנת הגידול בבדיקות ההדמיה) נצפתה ב-34.1% מהחולים וב-5.2% נוספים המחלה נותרה יציבה. תגובה ביוכימית (דהיינו, ירידה בסמנים הביוכימיים) ותגובה קלינית (שיפור בתסמינים) נצפתה ב-15.5% וב-29.7%, בהתאמה. סך הכול, 60.5% מהמטופלים חוו תגובה מורפולוגית, ביוכימית ו/או קלינית. מבחינת תופעות הלוואי, 12.8% מהמטופלים לקו בפגיעה המטולוגית משמעותית אך חולפת, מטופל אחד פיתחMDS ואחר פיתח לויקמיה מיאלואידית חריפה. 9.2% מהמטופלים סבלו מפגיעה כלייתית קבועה. (23)
+
בית החולים האוניברסיטאי בבזל דיווח על תוצאות טיפול ב-90Y-DOTATOC בכמה סדרות. ב-2011 דווחה סדרה של 1,109 מטופלים עם NETs מסוגים שונים,שקיבלו 10-1 מחזורי טיפול. תגובה מורפולוגית (הקטנת הגידול בבדיקות ההדמיה) נצפתה ב-34.1% מהחולים וב-5.2% נוספים המחלה נותרה יציבה. תגובה ביוכימית (דהיינו, ירידה בסמנים הביוכימיים) ותגובה קלינית (שיפור בתסמינים) נצפתה ב-15.5% וב-29.7%, בהתאמה. סך הכול, 60.5% מהמטופלים חוו תגובה מורפולוגית, ביוכימית ו/או קלינית. מבחינת תופעות הלוואי, 12.8% מהמטופלים לקו בפגיעה המטולוגית משמעותית אך חולפת, מטופל אחד פיתחMDS ואחר פיתח לויקמיה מיאלואידית חריפה. 9.2% מהמטופלים סבלו מפגיעה כלייתית קבועה. {{הערה|שם=הערה23|}}
  
−
DOTATATE הוא אנלוגלסומטוסטטין בעל זיקה גבוהה פי 9 לרצפטור לסומטוסטטין מסוג 2 בהשוואה ל-DOTATOC. (24) קבוצת חוקרים מרוטרדם פרסמה את ניסיונה בטיפול ב-504 חולים עם גידולים נוירואנדוקריניים של מערכת העיכול והלבלב באמצעות 177Lu-DOTATATE. בניתוח הבטיחות נמצא כי מרבית תופעות הלוואי היו קלות. בחילות הופיעו ב-25% מהטיפולים, הקאות ב-10% וכאבי בטן ב-10%. פגיעה המטולוגית משמעותית הופיעה תוך 8-4 שבועות מן הטיפול ב-3.6% מהטיפולים. נצפו 7 מקרים של תופעות לוואי חמורות מאוחרות: 2 מקרים של פגיעה כלייתית, 3 מקרים של פגיעה כבדית ו-myelodysplastic syndrome (MDS) ב-4 מטופלים. בניתוח יעילות הטיפול נכללו 310 מטופלים. ב-46% נצפתה תגובה, במרבית המקרים תגובה חלקית. ב-35% נוספים המחלה נותרה יציבה. תוחלת החיים החציונית מתחילת הטיפול עמדה על 46 חודשים. (25) בעבודה אחרת נמצא כי הטיפול ב-177Lu-DOTATATE שיפר את איכות החיים, את יכולת התפקוד והפחית את התסמינים בחולים עם גידולים נוירונדוקריניםמטסטטיים. (26)
+
DOTATATE הוא אנלוגלסומטוסטטין בעל זיקה גבוהה פי 9 לרצפטור לסומטוסטטין מסוג 2 בהשוואה ל-DOTATOC {{כ}} {{הערה|שם=הערה24|}}.
  
−
טיפול PRRT ניתן לאחרונה גם בארץ בבית החולים הדסה עין כרם.  
+
קבוצת חוקרים מרוטרדם פרסמה את ניסיונה בטיפול ב-504 חולים עם גידולים נוירואנדוקריניים של מערכת העיכול והלבלב באמצעות 177Lu-DOTATATE. בניתוח הבטיחות נמצא כי מרבית תופעות הלוואי היו קלות. בחילות הופיעו ב-25% מהטיפולים, הקאות ב-10% וכאבי בטן ב-10%. פגיעה המטולוגית משמעותית הופיעה תוך 8-4 שבועות מן הטיפול ב-3.6% מהטיפולים. נצפו 7 מקרים של תופעות לוואי חמורות מאוחרות: 2 מקרים של פגיעה כלייתית, 3 מקרים של פגיעה כבדית ו-myelodysplastic syndrome (MDS) ב-4 מטופלים. בניתוח יעילות הטיפול נכללו 310 מטופלים. ב-46% נצפתה תגובה, במרבית המקרים תגובה חלקית. ב-35% נוספים המחלה נותרה יציבה. תוחלת החיים החציונית מתחילת הטיפול עמדה על 46 חודשים. {{הערה|שם=הערה25|}} בעבודה אחרת נמצא כי הטיפול ב-177Lu-DOTATATE שיפר את איכות החיים, את יכולת התפקוד והפחית את התסמינים בחולים עם גידולים נוירונדוקרינים מטסטטיים. {{הערה|שם=הערה26|}}
  
−
 
+
טיפול PRRT ניתן לאחרונה גם בארץ בבית החולים הדסה עין כרם.
−
22. Neuroendocrine Liver Metastases and Orthotopic Liver Transplantation: The US Experience.Nguyen NT, Harring TR, Goss JA, O'Mahony CA.Int J Hepatol. 2011;2011:742890. Epub 2011 Dec 29.
 
  
 
==טיפול לגרורות בכבד ==
 
==טיפול לגרורות בכבד ==

גרסה מ־20:49, 8 במאי 2014

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



גידולים נוירואנדוקריניים של מערכת העיכול והלבלב
Gastrointestinal and pancreatic neuroendorcrine tumors
שמות נוספים גידולים נוירואנדוקריניים (קרצינואיד) של מערכת העיכול והלבלב
יוצר הערך ד"ר אורית טויטו
TopLogoR.jpg
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – גידולים נוירואנדוקריניים

גידולים נוירואנדוקריניים, או בשמם הקודם "קרצינואיד", תוארו לראשונה לפני כ-100 שנה, ומאז חלה התקדמות גדולה בהבנת התנהגותם הביולוגית, מאפייניהם הקליניים ודרכי האבחון והטיפול בהם. שכיחותם הולכת ועולה בשנים האחרונות, קרוב לוודאי כתוצאה מעלייה במודעות וביכולת האבחון. לגידולים אלו יכולת לייצר ולהפריש הורמונים שונים, היוצרים תסמונות קליניות ייחודיות, כגון תסמונת הקרצינואיד המתבטאת באירועי הסמקה, כאבי בטן, שלשול ובמחלת לב הפוגעת בעיקר בצדו הימני של הלב. את הגידולים אפשר לאתר באמצעות סמנים ביוכימיים ייחודיים המופרשים מתאי הגידול (כרומוגרנין A , 5-hydroxy-Indole-Acetic acid ואחרים) ובבדיקות הדמיה ייחודיות המשתמשות בתכונה ייחודית נוספת של התאים הנוירואנדוקריניים - ביטוי קולטנים לסומטוסטטין. ביטוי הקולטנים לסומטוסטטין מאפשר גם טיפול באנלוגים לסומטוסטטין, ובהם Octreotida LAR ו- Lanreotide המפחיתים את תסמיני הגידול ומעכבים את התפתחותו. טיפול ה-Peptide Receptor Radionuclide Therapy ‏(PRRT) באמצעות מתן אנלוגלסומטוסטטין הקשור לאיזוטופ רדיואקטיבי מאפשר טיפול קרינתי ממוקד לתאי הגידול. לאחרונה, נוספו תרופות חדשות לארסנל הטיפול ב-NETs ובהן Everolimus ו-Sunitinib שהוכיחו הארכת progression free survival בחולים עם NET שמקורו בלבלב.

מבוא

גידולים נוירואנדוקרינים הם משפחה של גידולים בעלי התנהגות ביולוגית מרתקת ויוצאת דופן. הם תוארו לראשונה בשנת 1907 על ידי פתולוג גרמני בשם Oberndorfer, אשר זיהה גידולים דמויי קרצינומות וכינה אותם בשם Karzinoide (קרצינואיד).[1] לאורך השנים הצטבר מידע רב על אודות גידולים אלו, הנקראים גידולים נוירואנדוקריניים, וכיום אנו יודעים כי מדובר בגידולים בעלי פוטנציאל ממאיר, כמחציתם גרורתיים כבר בשלב האבחנה.[2] המושג "קרצינואיד" נותר בשימוש בהקשר לתסמונת הקרצינואיד המאפיינת גידולים אלו.

מקורם של גידולים נוירואנדוקריניים הוא בתאים של המערכת האנדוקרינית הדיפוזית. מערכת זו כוללת בלוטות אנדוקריניות (כגון חלקה הקדמי של יותרת המוח והמדולה של בלוטת יותרת הכליה), איים אנדוקריניים (כגון איי לנגרהנס בלבלב) ותאים אנדוקריניים הפזורים באיברים שונים (כגון תאי C בבלוטת התריס ותאים אנדוקריניים הפזורים במערכת העיכול, בדרכי הנשימה ועוד).

פרט למקורם המשותף גידולים אלו מתייחדים ביכולתם לייצר, לאחסן ולהפריש מגוון רחב של פפטידים וחלבונים. חומרים אלו אחראים להסתמנות הקלינית הייחודית של הגידולים הנוירואנדוקריניים, אשר בשונה מגידולים אחרים אינם מהווים רק תהליך תופס מקום אלא יוצרים תסמונות קליניות כגון תסמונת הקרצינואיד, תסמונת האינסולינומה, תסמונת הפאוכרומוציטומה ועוד. החומרים המופרשים מהגידולים יכולים לשמש גם כסמן סרטני לצורך אבחנה ומעקב.

תאי הגידול הנוירואנדוקריניים מבטאים בדרך כלל קולטנים לסומטוסטטין. קולטנים אלו מאפשרים שימוש בסומטוסטטין מסומן לצורך הדמיה ואבחנה, וכן משמשים יעד לטיפול באנלוגים לסומטוסטטין ובסומטוסטטין מסומן רדיואקטיבית.

סקירה זו תתמקד בגידולים נוירואנדוקריניים של מערכת העיכול והלבלב (Gastroenteropancreatic NETs, GEP - NETs), השכיחים ביותר מבין הגידולים הנוירואנדוקריניים, [3] ותביא תמצית מן החידושים בהבנת הביולוגיה של הגידולים, ובדרכי האבחנה והטיפול בהם.

אפידמיולוגיה

NETs נחשבו בעבר כגידולים נדירים למדי, אך סקרים אפידמיולוגיים שהתפרסמו בשנים האחרונות מעלים כי שכיחותם גבוהה למדי ואף עולה בהתמדה. [2]

כך לדוגמה, מסד הנתונים האמריקאי (US Surveillance Epidemiology and End Results- SEER database) מדגים כי שכיחות הגידולים הנויראונדוקריניים עולה במהירות בהשוואה לכלל הגידולים הממאירים. שכיחות והימצאות NETs עלתה בכ-500% במהלך 30 השנים האחרונות! [3] נראה כי אפשר לייחס את העלייה בשכיחות של גידולים אלו לעלייה במודעות לקיומם, לשיפור באבחנה ההיסטו-פתולוגית ולעלייה בשכיחות ביצוע בדיקות הדמיה ובדיקות אנדוסקופיות של מערכת העיכול.

תסמונת הקרצינואיד ותסמונות נוספות

תסמונת הקרצינואיד נובעת מהפרשת סרוטונין וחומרים וזואקטיביים נוספים מתאי הגידול. ביטוייה הקליניים כוללים כאבי בטן דיפוזיים, שלשולים, אירועי הסמקה (flushing) וברונכוספזאם. כתוצאה מרמות הסרוטונין הגבוהות עלולה להתפתח מחלת הלב הקרצינואידית האופיינית, המתבטאת באופן קלאסי באי-ספיקת המסתם הטרי-קוספידלי (Tricuspid regurgitation), בהיצרות המסתם הפולמונרי pulmonary stenosis)) ובאי-ספיקת לב ימנית.

תסמונת קרצינואיד טיפוסית קשה לאבחון, והאבחנה נעשית באיחור של חודשים עד שנים מן הפרזנטציה. התסמינים הגסטרואינטסטינליים, הכוללים כאבי בטן ושלשול, הם לרוב עמומים ומתפתחים בהדרגה לאורך זמן. אירועי ההסמקה האופייניים, המתבטאים בתחושת חום ואדמומיות בפנים ובפלג הגוף העליון, פעמים רבות אינם מדווחים לרופא או מיוחסים למצבים אחרים (מנופאוזה, למשל).

GEP-NETs עשויים להפריש הורמונים היוצרים תסמונות ספציפיות נוספות. כך למשל אינסולינומה, המתפתחת לרוב בלבלב, גורם להפרשת אינסולין שלא בתגובה לגלוקוז ולכן לתסמונת אופיינית המתבטאת בהיפוגליקמיות בצום, לאכילה מרובה במרווחי זמן קצרים וכתוצאה מכך לעלייה במשקל. גסטרינומה, המצויה לרוב בלבלב או בתריסריון, גורמת לתסמונת Zollinger-Ellison המתבטאת בכיבים פפטיים ובשלשולים. גידולים נוספים אך נדירים יותר הם הסומטוסטטינומה, הגלוקגונומה וה-VIPoma הגורמים אף הם לתסמונות ייחודיות בהתאם להפרשה ההורמונלית.

כ-15% מה-NETs של הלבלב עשויים להיות חלק מתסמונות גנטיות משפחתיות ובהןMultiple Endocrine Neoplasia type I (MEN-I), Von Hippel-Lindau (vHL) ועוד.[4] מרבית גידולי הלבלב בתסמונות אלו אינם פונקציונליים, אך חלקם יתבטאו באחת התסמונות הקליניות שתוארו. גידולים נוירואנדוקריניים של המעי הדק לרוב ספורדיים, אך חלקם מופיעים במקבצים משפחתיים.[5]

פתולוגיה

לתאים ממקור נויראונדוקריני מאפיינים היסטולוגיים ייחודיים.[6] תאי הגידול נצבעים בצביעות אימונוהיסטוכימיות לכרומוגרנין A ‏(Chromogranin A) - פפטיד קטן המצוי בתוך גרנולות ההפרשה, ולסינפטופיזין (Synaptophysin) המצוי בדופנות וסיקולות הפרשה קטנות. לאחר זיהוי אופיו הנוירואנדוקריני של הגידול, חלק חשוב מההערכה הפתולוגית הוא קביעת דרגת הדיפרנציאציה של תאי הגידול. זו מוערכת באמצעות ספירת אחוז התאים הנצבעים על ידי Ki67 או באמצעות ספירת המיטוזות. הערכה זו מאפשרת את חלוקת הגידולים ל-well differentiated ול-poorly differentiated. לחלוקה זו משמעות בקביעת הפרוגנוזה ובקבלת ההחלטות הטיפוליות. [7]

סמנים ביוכימיים

כאמור, GEP-NETs מתאפיינים ביכולתם לייצר, לאחסן ולהפריש פפטידים וחלבונים שונים. חומרים אלו יכולים לשמש כסמני סרטן לכל דבר, ולסייע באבחנה, במעקב, בהערכת הפרוגנוזה ובהערכת התגובה לטיפול.

כרומוגרנין A הוא פפטיד קטן המצוי בגרנולות הפרשה בכל תא אנדוקריני בגופנו, ולפיכך מהווה סמן בלתי ספציפי לכלל הגידולים הנוירואנדוקרינים. [8] רמתו נבדקת בבדיקת דם פשוטה ומספקת לנו מידע רב. ידוע כי כרומוגרנין A יכול לשמש מדד לעומס המחלה וכסמן פרוגנוסטי, כאשר קיים יחס הפוך בין רמתו לבין הפרוגנוזה.[9] כרומוגרנין A הוא הסמן הרגיש ביותר לחזרת המחלה בחולים שנותחו. [10] רמתו עלולה להיות חיובית כוזבת בכמה מצבים, אשר השכיחים שבהם הם אי-ספיקת כליות, גסטריטיס אטרופית כרונית[11] ונטילת תרופות המעכבות הפרשת חומצה. יש להנחות את הנבדקים להפסיק ליטול תרופות מעכבות משאבת פרוטונים (Proton pump inhibitors) לשלושה שבועות לפני נטילת דגימת הדם. [12]

5-hydroxy-Indole-Acetic acid ‏(5-HIAA) הוא תוצר פירוק של סרוטונין, ולכן מהווה סמן ביוכימי ספציפי לגידולים המפרישים סרוטונין (קרצינואיד). רמתו נבדקת באיסוף שתן של 24 שעות ודורשת הימנעות ממזונות המכילים ריכוז גבוה של סרוטונין 3 ימים לפני איסוף השתן ובמהלכו. מזונות אלו כוללים בעיקר פירות וירקות ובהם בננות, קיווי, אננס, שזיפים, עגבניות ואגוזים ממינים שונים. [13]

אם מתעורר חשד קליני לקיומה של תסמונת הורמונלית ספציפית, אפשר לבדוק רמות אינסולין, C-peptide, רמת גסטרין, סומטוסטטין, גלוקגון או (VIP)‏ vasoactive intestinal peptide.

אמצעי הדמיה ייחודיים ב-GEP-NETs

חיפוש אחר גידול נוירואנדוקריני או גרורותיו עשוי להיות מאתגר. פעמים רבות מדובר בגידולים קטנים ומיקומם במעי הדק או בלבלב מקשה לאתרם בבדיקות ההדמיה המקובלות.

הדמיה על-קולית של הבטן מאפשרת לזהות תהליכים גרורתיים בכבד בחלק מהמקרים. אחוזי רגישות סריקות CT או MRI נעים בין 50% ל-90% בסדרות שונות. חשוב לדעת כי גידולים נוירואנדוקריניים מתאפיינים בווסקולריות גבוהה, ולכן יש להורות על ביצוע בדיקות הדמיה בעזרת הזרקת חומר ניגוד וביצוע סריקה בשלב העורקי המוקדם ובשלב הוורידי (בדיקה תלת-פאזית). בחלק מהמקרים, רק באחד השלבים אפשר יהיה לאתר את הגידול. הדמיה על-קולית אנדוסקופית (EUS-endoscopic ultrasound) מאפשרת הדמיה טובה של אזור הכבד, הלבלב והתריסריון ורגישותה באיתור גידולים נוירואנדוקריניים באזור זה גבוהה ומגיעה עד ל-90. [14]

מאפייניהם הביולוגיים הייחודיים של גידולים אלו אפשרו לפתח שיטות הדמיה ייחודיות. כפי שכבר הוזכר, על קרומי תאים שמקורם נוירואנדוקריני מצויים קולטנים לסומטוסטטין. כבר בשנות השמונים פותח מיפוי האוקטראוסקאן (In111-DTPA-Dphe-octreotide), המבוסס על אנלוג לסומטוסטטין, אוקטראוטייד, מסומן רדיואקטיבית. לאחר הזרקתו החומר נקשר לתאי הגידול ומאפשר את זיהוים. במהלך השנים האחרונות שוכללו שיטות אלו. פותחו אנלוגים חדשים לסומטוסטטין בעלי זיקה גבוהה יותר לקולטן. כמן כן, הזרקת החומר שולבה בבדיקת (PET)‏ Positron Emission Tomography. כיום בדיקת Ga68- DOTATOC משולבת ב-PET זמינה ומתבצעת בכמה מרכזים רפואיים בישראל. [15] , [16]

בדיקת הדמיה נוספת שפותחה מתבססת על ייצור סרוטונין בתאי הגידולים הנוירואנדוקריניים. חומר הגלם לייצור הסרוטונין הוא הידרוקסיטריפטופאן (HTP) והוא נקלט בתאי גידולים נוירואנדוקריניים. לאחר מתן HTP מסומן מבוצעת בדיקת PET. לבדיקה זו הרגישות הגבוהה ביותר והיא מאפשרת איתור גידולים שלא אותרו בדרכים אחרות. [17]

אפשרויות הטיפול

טיפול ניתוחי הוא הטיפול היחיד המאפשר ריפוי מלא של המחלה אפילו בשלב גרורתי, ולפיכך מהווה את טיפול הבחירה. כריתת הגידול הראשוני משפרת את התגובה לטיפול ומאריכה את תוחלת החיים גם אם קיימות גרורות. לאחר הניתוח יש להעריך אם קיימת שארית מחלה או חזרה של המחלה. הערכה זו מתבצעת באמצעות הסמנים הביוכימיים, בבדיקות הדמיה "סטנדרטיות" ובמיפוי קולטנים לסומטוסטטין. אם נותרה שארית גידול או קיימת חזרה של הגידול במיקום שאינו נתיח יש לבחור באחת מאפשרויות הטיפול המצויות בידינו הכוללות מתן אנלוגים לסומטוסטטין, טיפולים תרופתיים ביולוגיים, כימותרפיה וטיפול בסומטוסטטין רדיואקטיבי.

אנלוגים לסומטוסטטין- טיפול סימפטומטי ואנטי-פרוליפרטיבי

תאי גידולים נוירואנדוקריניים מבטאים ביתר קולטנים לסומטוסטטין. התקשרות של סומטוסטטין או אנלוג שלו לקולטן מפחיתה את ההפרשה מן התא הגידולי ולכן מביאה לשיפור בתסמונת הקרצינואיד ובתסמונות ההורמונליות האחרות. קיימים שני אנלוגים לסומטוסטטין בטיפול בגידולים נוירואנדוקריניים: Octreotide LAR (Sandostatin LAR) ו- Lanreotide (Somatulin Autogel). תרופות אלו דומות ביעילותן ולרוב נסבלות היטב. תופעת הלוואי המשמעותית ביותר בטיפול כרוני היא התפתחות אבנים בדרכי המרה. [18]

בשנת 2009 התפרסם מחקר ה-PROMID, אשר הוכיח כי מתן Octreotide LAR לגידולים נוירואנדוקריניים שמקורם ב-midgut משפיע לא רק על תסמיני המחלה, אלא גם על התנהגות תאי הגידול. נבדקו 85 מטופלים עם גידול גרורתי בלתי נתיח שמקורו ב-midgut. מחציתם טופלו ב-30 מ"ג Octreotide LAR אחת ל-28 יום ומחציתם בפלצבו בקבוצה שטופלה ב- Octreotide LAR נמצא progression free survival (PFS) של 14.3 חודשים לעומת 6 חודשים בקבוצת הפלצבו. לאחר 6 חודשי טיפול ב-66.7% מהמטופלים ב-Octreotide LAR המחלה הוגדרה כיציבה לעומת 37.2% במטופלי הפלצבו. לא נמצא הבדל בהשפעה האנטיפרוליפרטיבית בין גידולים פעילים המפרישים סרוטונין ו/או יוצרים תסמונת קרצינואיד לבין גידולים שאינם פעילים. לעומת זאת, נמצא קשר חיובי בין כריתת הגידול הראשוני ומסת גידול קטנה בכבד לבין השפעה האנטיפרוליפרטיבית של Octreotide LAR. ‏[19]

טיפולים ביולוגיים

אינטרפרון-אלפא היא תרופה ותיקה בעלת יעילות מוכחת בטיפול בגידולים נוירואנדוקריניים, המביאה לעצירת התקדמות המחלה בכ-50% מהמטופלים. התופעות הבלתי רצויות כוללות תסמינים דמויי שפעת, עייפות, ירידה בשורות הדם ועלייה באנזימי הכבד.

בפברואר 2011 פורסמו בNew England Journal of Medicine- תוצאות חיוביות של שתי תרופות לטיפול בגידולים נוירואנדוקריניים של הלבלב. Everolimus (בשמה המסחרי Affinitor) היא תרופה המעכבת את החלבון mTor, חלבון מרכזי בתהליכי התמיינות וחלוקה בתא. Everolimus נבדקה בשנים האחרונות בסדרת מחקרי RADIANT במחקר ה-RADIANT-3 נבדקו 410 חולים עם NET מתקדם שמקורו בלבלב. מחציתם טופלו ב-10 מ"ג של Everolimus ומחציתם בפלצבו. נמצא כי במטופלים ב-Everolimus נצפתה הארכה של ה-PFS ל-11 חודשים לעומת 4.6 חודשים במטופלים בפלצבו. לאחר 18 חודשי טיפול 34% מהמטופלים ב-Everolimus היו בחיים לעומת 9% בלבד בקבוצת הפלצבו. תופעות הלוואי השכיחות של Everolimus כללו סטומטיטיס, פריחה, שלשול, עייפות והופעת זיהומים, בעיקר של דרכי הנשימה העליונות. בין תופעות הלוואי החמורות אפשר למנות אנמיה והיפרגליקמיה. [20]

תרופה חדשה נוספת היא ה-Sunitinib (בשמה המסחרי Sutent), המעכבת Tyrosine Kinase באופן בלתי ספציפי. נכללו במחקר 171 מטופלים עם NETs גרורתיים שמקורם בלבלב. מחציתם טופלו ב-37.5 מ"ג של Sunitinib ומחציתם בפלצבו. המחקר הופסק מוקדם מן המתוכנן עקב ממצאי ועדת הניטור שהראו, כי בקבוצת הפלצבו התרחשו יותר אירועים בלתי רצויים חמורים (serious adverse events) ויותר תמותה. גם ה-PFS היה ארוך יותר בקבוצת ה-Sunitinib ועמד על 11.4 חודשים לעומת 5.5 חודשים בקבוצת הפלצבו. תופעות הלוואי המרכזיות שמיוחסות ל-Sunitinib הן שלשול, בחילות, הקאות וחולשה. כמו כן תועדה עליית לחץ-דם ב-26% מהמטופלים. תופעת לוואי ייחודית נוספת היא palmar-plantar dysesthesia המופיעה גם היא בכרבע מן המטופלים. בין תופעות הלוואי החמורות ניתן למנות נויטרופניה ויתר לחץ-דם. [21]

Everolimus ו-Sunitinib הוכנסו שתיהן לסל הבריאות בשנה האחרונה לטיפול בגידולים נוירואנדוקריניים של הלבלב.

PRRT- טיפול קרינתי ממוקד

Peptide Receptor Radionuclide Therapy ‏(PRRT) הוא טיפול ייחודי לגידולים שמקורם במערכת הנוירואנדוקרינית. טיפול זה משתמש בתכונה המאפיינת תאים ממקור נוירואנדוקריני - ביטוי קולטנים לסומטוסטטין בצפיפות גבוהה על גבי קרום התא, והוא מיועד לטיפול בחולים עם גידולים גרורתיים או בלתי נתיחים. במהלך הטיפול מוזרק לגופו של החולה אנלוגלסומטוסטטין (DOTATOC או DOTATATE) קשור לאיזוטופהרדיואקטיבי לוטטיום (177Lu) או איטריום (90Y). טיפול זה הוא בעצם טיפול קרינתי ממוקד לתאי הגידול, ומתאים לחולים אשר תאי הגידול שלהם אכן מבטאים קולטנים של סומטוסטטין, דהיינו חולים עם מיפוי קולטנים לסומטוסטטין חיובי.

לא ניתן לטפל ב-PRRT בנשים הרות או מיניקות, במטופלים עם אי-ספיקת כליות, לב או כבד משמעותית, ובמטופלים עם ירידה משמעותית בשורות הדם השונות, מכיוון שסיבוכי הטיפול כוללים פגיעה בתפקוד הכלייתי, הכבדי ופגיעה בלשד העצם. 6 שבועות לפני הטיפול ב-PRRT יש להפסיק את הטיפול באנלוגים לסומטוסטטין ארוכי טווח, ולהחליפם באנלוגים קצרי טווח, שאותם אפשר ליטול עד יום טרם הטיפול. 30 דקות לפני מתן החומר הרדיואקטיבי יש להתחיל בעירוי המכיל את חומצות האמינו ארגינין וליזין. עירוי חומצות האמינו מפחית את כמות הקרינה הנספגת בכליות, ומפחית את הסיכון לפגיעה כלייתית. לאחר הטיפול יש לעקוב אחר ספירת דם ותפקוד הכליות.

אין מחקרים קליניים מבוקרים ואקראיים הבוחנים את פרוטוקול הטיפול, המינונים, מרווחי הזמן בין הטיפולים ואת מינון הקרינה המצטבר, ולכן אופן הטיפול נקבע בכל מרכז רפואי בהתאם לניסיונו. [22]

בית החולים האוניברסיטאי בבזל דיווח על תוצאות טיפול ב-90Y-DOTATOC בכמה סדרות. ב-2011 דווחה סדרה של 1,109 מטופלים עם NETs מסוגים שונים,שקיבלו 10-1 מחזורי טיפול. תגובה מורפולוגית (הקטנת הגידול בבדיקות ההדמיה) נצפתה ב-34.1% מהחולים וב-5.2% נוספים המחלה נותרה יציבה. תגובה ביוכימית (דהיינו, ירידה בסמנים הביוכימיים) ותגובה קלינית (שיפור בתסמינים) נצפתה ב-15.5% וב-29.7%, בהתאמה. סך הכול, 60.5% מהמטופלים חוו תגובה מורפולוגית, ביוכימית ו/או קלינית. מבחינת תופעות הלוואי, 12.8% מהמטופלים לקו בפגיעה המטולוגית משמעותית אך חולפת, מטופל אחד פיתחMDS ואחר פיתח לויקמיה מיאלואידית חריפה. 9.2% מהמטופלים סבלו מפגיעה כלייתית קבועה. [23]

DOTATATE הוא אנלוגלסומטוסטטין בעל זיקה גבוהה פי 9 לרצפטור לסומטוסטטין מסוג 2 בהשוואה ל-DOTATOC ‏ [24]. 

קבוצת חוקרים מרוטרדם פרסמה את ניסיונה בטיפול ב-504 חולים עם גידולים נוירואנדוקריניים של מערכת העיכול והלבלב באמצעות 177Lu-DOTATATE. בניתוח הבטיחות נמצא כי מרבית תופעות הלוואי היו קלות. בחילות הופיעו ב-25% מהטיפולים, הקאות ב-10% וכאבי בטן ב-10%. פגיעה המטולוגית משמעותית הופיעה תוך 8-4 שבועות מן הטיפול ב-3.6% מהטיפולים. נצפו 7 מקרים של תופעות לוואי חמורות מאוחרות: 2 מקרים של פגיעה כלייתית, 3 מקרים של פגיעה כבדית ו-myelodysplastic syndrome (MDS) ב-4 מטופלים. בניתוח יעילות הטיפול נכללו 310 מטופלים. ב-46% נצפתה תגובה, במרבית המקרים תגובה חלקית. ב-35% נוספים המחלה נותרה יציבה. תוחלת החיים החציונית מתחילת הטיפול עמדה על 46 חודשים. [25] בעבודה אחרת נמצא כי הטיפול ב-177Lu-DOTATATE שיפר את איכות החיים, את יכולת התפקוד והפחית את התסמינים בחולים עם גידולים נוירונדוקרינים מטסטטיים. [26]

טיפול PRRT ניתן לאחרונה גם בארץ בבית החולים הדסה עין כרם.

טיפול לגרורות בכבד

גרורות בכבד הן שכיחות ביותר בגידולים נוירואנדוקריניים של מערכת העיכול והלבלב. אם יש אפשרות כורתים גרורות אלו, אך במקרים רבים אין אפשרות לכרות בשל מספרן או מיקומן האנטומי של הגרורות. פותחו שיטות אחדות לטיפול בגרורת אלו והן כוללות radiofrequency ablation, אמבוליזציה, כמואמבוליזציה ורדיואמבוליזציה. במקרים נדירים, שבהם יש גרורות מרובות בכבד ותסמינים בלתי נשלטים,יש לשקול השתלת כבד. {הערה|שם=הערה27}}

סיכום

גידולים נוירואנדוקריניים הם גידולים יוצאי דופן מבחינות רבות. במאה השנים מאז זיהוים ועד היום חלה התקדמות ממשית בהבנת מאפייניהם, וכתוצאה מכך התקדמות גדולה בדרכי אבחון ייחודיות ובאמצעי טיפול. עם זאת, עדיין דרך ארוכה לפנינו במציאת מרפא למחלות אלו.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Karzinoide Tumoren des Dünndarmes. Frankfurter Zeitschrift für Pathologie, 1907, 1: 426-429.
  2. ↑ 2.0 2.1 One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States.Yao JC, Hassan M, Phan A, Dagohoy C, Leary C, Mares JE, Abdalla EK, Fleming JB, Vauthey JN, Rashid A, Evans DB. J Clin Oncol. 2008 Jun 20;26(18):3063-72.
  3. ↑ 3.0 3.1 The epidemiology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors.Lawrence B, Gustafsson BI, Chan A, Svejda B, Kidd M, Modlin IM.Endocrinol Metab Clin North Am. 2011 Mar;40(1):1-18, vii. Review.
  4. ↑ ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: towards a standardized approach to the diagnosis of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors and their prognostic stratification.Klöppel G, Couvelard A, Perren A, Komminoth P, McNicol AM, Nilsson O, Scarpa A, Scoazec JY, Wiedenmann B, Papotti M, Rindi G, Plöckinger U; Mallorca Consensus Conference participants; European Neuroendocrine Tumor Society.Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6. Epub 2009 Aug 28. No abstract available. Erratum in: Neuroendocrinology. 2009;90(4):432. Neuroendocrinology. 2010;92(4):251. Neuroendocrinology. 2010;92(3):197.
  5. ↑ Common pathogenetic mechanism involving human chromosome 18 in familial and sporadic ileal carcinoid tumors.Cunningham JL, Díaz de Ståhl T, Sjöblom T, Westin G, Dumanski JP, Janson ET.Genes Chromosomes Cancer. 2011 Feb;50(2):82-94.
  6. ↑ Malignant ileocaecal serotonin-producing carcinoid tumours: the presence of a solid growth pattern and/or Ki67 index above 1% identifies patients with a poorer prognosis.Cunningham JL, Grimelius L, Sundin A, Agarwal S, Janson ET.Acta Oncol. 2007;46(6):747-56.
  7. ↑ Secretion of chromogranin A by peptide-producing endocrine neoplasms.O'Connor DT, Deftos LJ. N Engl J Med. 1986 May 1;314(18):1145-51.
  8. ↑ The clinical relevance of chromogranin A as a biomarker for gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors.Lawrence B, Gustafsson BI, Kidd M, Pavel M, Svejda B, Modlin IM.Endocrinol Metab Clin North Am. 2011 Mar;40(1):111-34, viii. Review.
  9. ↑ Elevated plasma chromogranin A is the first indication of recurrence in radically operated midgut carcinoid tumors.Welin S, Stridsberg M, Cunningham J, Granberg D, Skogseid B, Oberg K, Eriksson B, Janson ET.Neuroendocrinology. 2009;89(3):302-7. Epub 2009 Jan 29.
  10. ↑ Basal chromogranin A and gastrin concentrations in circulation correlate to endocrine cell proliferation in type-A gastritis.Borch K, Stridsberg M, Burman P, Rehfeld JF.Scand J Gastroenterol. 1997 Mar;32(3):198-202.
  11. ↑ A prospective evaluation of the effect of chronic proton pump inhibitor use on plasma biomarker levels in humans.Raines D, Chester M, Diebold AE, Mamikunian P, Anthony CT, Mamikunian G, Woltering EA.Pancreas. 2012 May;41(4):508-11.
  12. ↑ Serotonin content of foods: effect on urinary excretion of 5-hydroxyindoleacetic acid.Feldman JM, Lee EM.Am J Clin Nutr. 1985 Oct;42(4):639-43.
  13. ↑ ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: radiological examinations.Sundin A, Vullierme MP, Kaltsas G, Plöckinger U; Mallorca Consensus Conference participants; European Neuroendocrine Tumor Society.Neuroendocrinology. 2009;90(2):167-83. Epub 2009 Aug 28.
  14. ↑ Biokinetics and imaging with the somatostatin receptor PET radioligand (68)Ga-DOTATOC: preliminary data.Hofmann M, Maecke H, Börner R, Weckesser E, Schöffski P, Oei L, Schumacher J, Henze M, Heppeler A, Meyer J, Knapp H.Eur J Nucl Med. 2001 Dec;28(12):1751-7. Epub 2001 Oct 31.
  15. ↑ 68Ga-DOTA-Tyr3-octreotide PET in neuroendocrine tumors: comparison with somatostatin receptor scintigraphy and CT.Gabriel M, Decristoforo C, Kendler D, Dobrozemsky G, Heute D, Uprimny C, Kovacs P, Von Guggenberg E, Bale R, Virgolini IJ.J Nucl Med. 2007 Apr;48(4):508-18.
  16. ↑ Improved staging of patients with carcinoid and islet cell tumors with 18F-dihydroxy-phenyl-alanine and 11C-5-hydroxy-tryptophan positron emission tomography.Koopmans KP, Neels OC, Kema IP, Elsinga PH, Sluiter WJ, Vanghillewe K, Brouwers AH, Jager PL, de Vries EG.J Clin Oncol. 2008 Mar 20;26(9):1489-95.
  17. ↑ Treatment of carcinoid syndrome: a prospective crossover evaluation of lanreotide versus octreotide in terms of efficacy, patient acceptability, and tolerance.O'Toole D, Ducreux M, Bommelaer G, Wemeau JL, Bouché O, Catus F, Blumberg J, Ruszniewski P.Cancer. 2000 Feb 15;88(4):770-6.
  18. ↑ Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group.Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, Klose KJ, Barth P, Wied M, Mayer C, Aminossadati B, Pape UF, Bläker M, Harder J, Arnold C, Gress T, Arnold R; PROMID Study Group. J Clin Oncol. 2009 Oct 1;27(28):4656-63. Epub 2009 Aug 24.
  19. ↑ Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors.Yao JC, Shah MH, Ito T, Bohas CL, Wolin EM, Van Cutsem E, Hobday TJ, Okusaka T, Capdevila J, de Vries EG, Tomassetti P, Pavel ME, Hoosen S, Haas T, Lincy J, Lebwohl D, Öberg K; RAD001 in Advanced Neuroendocrine Tumors, Third Trial (RADIANT-3) Study Group.N Engl J Med. 2011 Feb 10;364(6):514-23.
  20. ↑ Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors.Raymond E, Dahan L, Raoul JL, Bang YJ, Borbath I, Lombard-Bohas C, Valle J, Metrakos P, Smith D, Vinik A, Chen JS, Hörsch D, Hammel P, Wiedenmann B, Van Cutsem E, Patyna S, Lu DR, Blanckmeister C, Chao R, Ruszniewski P. N Engl J Med. 2011 Feb 10;364(6):501-13. Erratum in: N Engl J Med. 2011 Mar 17;364(11):1082.
  21. ↑ ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: peptide receptor radionuclide therapy with radiolabeled somatostatin analogs.Kwekkeboom DJ, Krenning EP, Lebtahi R, Komminoth P, Kos-Kud?a B, de Herder WW, Plöckinger U; Mallorca Consensus Conference participants; European Neuroendocrine Tumor Society.Neuroendocrinology. 2009;90(2):220-6. Epub 2009 Aug 28.
  22. ↑ Neuroendocrine Liver Metastases and Orthotopic Liver Transplantation: The US Experience.Nguyen NT, Harring TR, Goss JA, O'Mahony CA.Int J Hepatol. 2011;2011:742890. Epub 2011 Dec 29.
  23. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה23
  24. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה24
  25. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה25
  26. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה26

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אורית טויטו, מחלקה פנימית ד' והמכון לאנדוקרינולוגיה וסוכרת, המרכז הרפואי הלל יפה, חדרה



פורסם בכתב העת אנדוקרינולוגיה - גליון מס' 1, מאי 2012, מדיקל מדיה