כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "כאב נוירופתי - תפקידן של תעלות נתרן תלויות מתח - The role of voltage-gated sodium channels in neuropathic pain"
| שורה 14: | שורה 14: | ||
}} | }} | ||
{{הרחבה|כאב נוירופתי}} | {{הרחבה|כאב נוירופתי}} | ||
| − | '''כאב נוירופתי''' הוא כאב הנגרם כתוצאה | + | '''כאב נוירופתי''' הוא כאב הנגרם כתוצאה מ[[מחלות-עצב]] מסוגים שונים. מחלות העצב גורמות לשינוי בתכונות ההולכה של התעלות היוניות בממברנת העצבים ההיקפיים, ירידת סף פוטנציאל הפעולה ויצירת מוקדים חשמליים אקטופיים. <br /> |
| − | + | חשוב לציין כי לעתים קיים פער בין עוצמת הכאב הנוירופתי לבין העדות למחלת-עצב, קרי רמת ההרס של האקסונים, כלומר ישנן מצבים בהם ישנו כאב נוירופתי בעצמה גבוהה אך ללא עדות לאיבוד אקסונלי. | |
| + | דוגמה למצב כזה, היא [[מחלת-עצב של סיבי העצב הקטנים]] (Small fiber neuropathy) אשר אינם ניתנים להערכה בבדיקות ההולכה השגרתיות. הערכת העצבים הקטנים כוללת: הערכה קלינית, ביופסית עור, מבחן תחושתי כמותי ומבחנים של מערכת העצבים הבלתי-רצונית. הערכה זו לעתים אינה מעידה על פגיעה בעצבים, למרות נוכחות כאב נוירופתי. | ||
| + | דוגמאות לכך הן תסמונות כגון: | ||
| + | * [[תסמונת כפות הרגליים השורפות]] (Burning feet syndrome) | ||
| + | * [[תסמונת הפה השורף]] (Burning mouth syndrome) | ||
| + | * [[כאב באזור איבר המין]] (Vulvodynia, burning vagina syndrome). | ||
| − | + | מניסיוננו, ישנו טווח רחב של הסתמנות הכאב הנוירופתי ללא עדות בפועל של נוירופתיה. המסקנה המתבקשת היא כי ככל הנראה קיימים מצבים של ליקוי תפקודי בהולכה החשמלית בעצבים ההיקפיים, שאינו גורם להרס שלהם. | |
| − | + | התעלות היוניות הינן מועמד סביר כ"חשוד" להפרעות מסוג זה. אמנם, בשימוש במונח מחלת-עצב, הכוונה בדרך כלל לתהליכים הגורמים לנזק עצבי, אך יש לדעתי להתייחס לתסמונות הנובעות מחוסר תפקוד של ההולכה החשמלית העצבית כסוג של מחלת עצב. | |
| − | ==תעלות נתרן תלויות מתח | + | פגמים גנטיים בתעלות היוניות ידועים כאחראים לקשת של מחלות, אשר רובן מתבטאות באירועים של הפרעה בפעילות הרקמה האקסיטבילית. המחלה הראשונה, שנמצאה כנגרמת על ידי פגם בתעלות היוניות היא Hyperkalemic periodic paralysis הנגרמת עקב מוטציה בתעלת הנתרן תלוית מתח מסוג Na<sub>v</sub>1.4, המבוטאת בממברנת סיבי השריר המשורטט. מאז התגלו מחלות נוספות הקשורות לתעלות המערבות את מערכת העצבים ההיקפית והמרכזית. במערכת העצבים ההיקפית ההסתמנות הנה לרוב של התקפי שיתוק או מיוטוניה. עד לשנים האחרונות, לא זכתה הפרעה תפקודית של התעלות היוניות כסיבה ראשונית לכאב נוירופתי לתשומת לב מחקרית רבה. |
| + | |||
| + | מתבקש, אם כן, היה לחקור את תפקוד התעלות היוניות בעצבים ההיקפיים במקרים של כאבים נוירופתיים בלתי מוסברים. בשנים האחרונות התפרסמו מספר עבודות, אשר הראו כי מוטציות בתעלת הנתרן מסוג Na<sub>v</sub>1.7, המבוטאת בממברנת העצבים ההיקפיים, גורמות לתסמונות של כאבים נוירופתיים התקפיים או העדר תחושת כאב. עבודות אלו מראות למעשה את קצה הקרחון בכל הנוגע לקשר שבין כאב נוירופתי והפרעות תחושה אחרות ובין ליקוי בתפקוד התעלות היוניות בממברנת העצבים ההיקפיים. | ||
| + | |||
| + | ==תעלות נתרן תלויות מתח - VGSC{{כ}}(Voltage-gated sodium channels)== | ||
===סוגים של תעלות נתרן תלויות מתח=== | ===סוגים של תעלות נתרן תלויות מתח=== | ||
| − | עד כה זוהו תשעה סוגים של תעלות נתרן תלויות מתח | + | עד כה זוהו תשעה סוגים של תעלות נתרן תלויות מתח ביונקים (Na<sub>v</sub>1.9 - Na<sub>v</sub>1.1), אשר מקודדות על ידי הגנים: SCNIA SCN5A ו- SCNSA-SCNIIA{{כ}}{{הערה|שם=הערה1|Dib-Hajj SD, Cummins TR, Black JA, Waxman SG, Annu Rev Neurosci, 2010; 33,325}}. התעלות השונות זהות ב-%{{כ}}50 לפחות ברצף חומצות האמינו שלהן, אך הן שונות בקינטיקה שלהן, ברגישותן למתח הממברנה וברגישותן לחסימה על ידי Tetradotoxin) TTX). |
* תעלות Na<sub>v</sub>1.7 Na<sub>v</sub>1.1 ,Na<sub>v</sub>1.2 ,Na<sub>v</sub>1.3 מבטאות דמיון רב ביניהן -כולן רגישות לחסימה על ידי TTX, הן מבוטאות בנוירונים והגן שמקודד להן ממוקם בכרומוזום 2q23-24. | * תעלות Na<sub>v</sub>1.7 Na<sub>v</sub>1.1 ,Na<sub>v</sub>1.2 ,Na<sub>v</sub>1.3 מבטאות דמיון רב ביניהן -כולן רגישות לחסימה על ידי TTX, הן מבוטאות בנוירונים והגן שמקודד להן ממוקם בכרומוזום 2q23-24. | ||
* תעלות Na<sub>v</sub>1.5 ,Na<sub>v</sub>1.8 ,Na<sub>v</sub>1.9 זהות ב-%{{כ}}64 ברצף חומצות האמינו שלהן, הן עמידות לחסימה על ידי TTX, מבוטאות בלב וב-Dorsal root ganglia) DRG) והגן שמקודד להן ממוקם בכרומוזום 3p21-14. | * תעלות Na<sub>v</sub>1.5 ,Na<sub>v</sub>1.8 ,Na<sub>v</sub>1.9 זהות ב-%{{כ}}64 ברצף חומצות האמינו שלהן, הן עמידות לחסימה על ידי TTX, מבוטאות בלב וב-Dorsal root ganglia) DRG) והגן שמקודד להן ממוקם בכרומוזום 3p21-14. | ||
| שורה 46: | שורה 55: | ||
====אריתרומללגיה תורשתית -IEM {{כ}}(Inherited erythermalgia /erythromelalgia)==== | ====אריתרומללגיה תורשתית -IEM {{כ}}(Inherited erythermalgia /erythromelalgia)==== | ||
| − | :inherited erythermalgia, סינדרום המוכר גם בשמו הקודם Primary erythromelalgia, תואר לראשונה על ידי הנוירולוג האמריקאי מיטשל, אשר טבע ב-1878 את המונח Erythros) Erythromelalgia - אדום, Melos - גפה, Algos - כאב). מיטשל תיאר סינדרום נדיר שהתאפיין בהתקפי בצקת, כאבים קשים, אודם וחום בחלקים הדיסטלים של הגפיים{{הערה|שם=הערה8|Mitchell S.W, Am J Med Sci, 1878; 76.17}}. ההתחלה של | + | :inherited erythermalgia, סינדרום המוכר גם בשמו הקודם Primary erythromelalgia, תואר לראשונה על ידי הנוירולוג האמריקאי מיטשל, אשר טבע ב-1878 את המונח Erythros) Erythromelalgia - אדום, Melos - גפה, Algos - כאב). מיטשל תיאר סינדרום נדיר שהתאפיין בהתקפי בצקת, כאבים קשים, אודם וחום בחלקים הדיסטלים של הגפיים{{הערה|שם=הערה8|Mitchell S.W, Am J Med Sci, 1878; 76.17}}. ההתחלה של המחלה היא לרוב בעשור הראשון לחיים ותוארו חולים בהם פרצה המחלה כבר בשנה הראשונה לחיים. |
| − | : | + | :אריתרומללגיה תורשתית מתבטאת בהתקפים סוערים של כאבים נוירופאתיים שורפים וקשים בגפיים, המלווים באודם ונפיחות בגפה המעורבת. כמו כן, קיימת אלודיניה ניכרת, המתבטאת בהתפרצות של כאבים עזים המושרים על ידי גירויים קלים, כגון מגע בגד וכו'. כפות הרגליים מעורבות לעיתים קרובות, אך ההתקפים מופיעים בשכיחות פחותה גם בגפיים העליונות. קירור הגפה מקל לרוב על הכאב. ההתקפים עלולים להיות תכופים, עד כדי מספר פעמים ביום, וגורמים לפגיעה משמעותית באיכות החיים{{הערה|שם=הערה9|Waxman SG, Neurology, 2007;69,505}}. |
:ניתן להבדיל בין ארתרומללגיה ראשונית, דהיינו כזו המופיעה ספונטנית ואינה קשורה למחלות אחרות, ואריתרומללגיה נרכשת. לרוב אריתרומללגיה ראשונית מועברת בתורשה דומיננטית. הצורה הנרכשת תוארה כמשנית למחלות שונות, כגון מחלות מיאלופרוליפרטיביות, פוליציטמיה, [[תרומבוציטמיה]], [[מחלות אוטואימוניות]] ודלקתיות, [[וסקוליטידים]], [[סוכרת]], [[יתר לחץ דם]], [[נוירופאתיה]] וסיבוך של טיפול תרופתי. | :ניתן להבדיל בין ארתרומללגיה ראשונית, דהיינו כזו המופיעה ספונטנית ואינה קשורה למחלות אחרות, ואריתרומללגיה נרכשת. לרוב אריתרומללגיה ראשונית מועברת בתורשה דומיננטית. הצורה הנרכשת תוארה כמשנית למחלות שונות, כגון מחלות מיאלופרוליפרטיביות, פוליציטמיה, [[תרומבוציטמיה]], [[מחלות אוטואימוניות]] ודלקתיות, [[וסקוליטידים]], [[סוכרת]], [[יתר לחץ דם]], [[נוירופאתיה]] וסיבוך של טיפול תרופתי. | ||
| − | :התורשה של | + | :התורשה של אריתרומללגיה תורשתית היא, כאמור, אוטוזומלית דומיננטית. בשנת 2004 תיאר Yang לראשונה שתי משפחות סיניות עם המחלה, אשר נמצאו בהן מוטציות מסוג L858 H ,1848T) Missense) באזורים שמורים של הגן SCN9A המקודד לתעלת הנתרן רגישת המתח Na<sub>v</sub>1.7{{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Yang Y, Wang Y, Li S, et al., J Med Gen, 2004; 41,171}}. בהמשך תוארו משפחות נוספות מארה"ב וממקומות אחרים בעולם. כל המוטציות שתוארו עד כה בגן SCN9A גורמות לשינוי בקינטיקה של התעלה. הערכה ביופיסיקלית של התעלות המוטנטיות באריתרומללגיה תורשתית הראתה ירידה בסף הפתיחה של התעלה ועיכוב באינאקטיבציה. שינויים אלה מסבירים היטב את הקליניקה הנובעת מפעילות יתר של התעלות. |
| − | :למרבה הצער, | + | :למרבה הצער, המחלה עמידה לרוב הטיפולים התרופתיים. פורסמו דיווחים על חולים בודדים שהגיבו לקרבמזבין, אוקסקרבזפין, גבפנטין, מקסילטין והזלפות לידוקאין. |
| − | ====כאב התקפי קיצוני - PEPD {{כ}}(Paroxysmal extreme pain disorder)==== | + | ====כאב התקפי קיצוני- PEPD {{כ}}(Paroxysmal extreme pain disorder)==== |
| − | סינדרום זה ידוע גם בשמו הישן, Familial rectal pain syndrome, עקב השכיחות הגבוהה של התקפי הכאב באזור הרקטום, למרות, שכפי שיתואר בהמשך, | + | סינדרום זה ידוע גם בשמו הישן, Familial rectal pain syndrome, עקב השכיחות הגבוהה של התקפי הכאב באזור הרקטום, למרות, שכפי שיתואר בהמשך, אזורים אחרים בגוף מעורבים אף הם. התיאור הראשון של משפחה הסובלת מתסמונת זו התפרסם לראשונה בשנת 1959. בני המשפחה הנגועים סבלו מהתקפים קצרים של כאב עז באזור הרקטום, העיניים והלסת התחתונה המלווה בהסמקה של העור באזורים הכואבים. בעבודה שפורסמה ב-Neuro1ogy {{כ}} (2007) על ידי Fertleman וחב' נאספו הנתונים מכל המשפחות הידועות בעולם שניתן היה להשיגן. בסה"כ נכללו 77 חולים מתוך 15 משפחות, כאשר שני מקרים היו ספורדיים{{הערה|שם=הערה11|Fertleman CR, Ferrie CD, Aicardi J, et al., Neurology, 2007; 69,586}}. התסמינים של המחלה מתחילים כבר בינקות ובילדות מוקדמת, יתכן אף בתקופה העוברית, זאת לנוכח התקפים של דופק אטי שנצפים בעוברים ואופיינים למחלת כאב התקפי קיצוני. התסמונת מאופיינת בהתקפי כאב עז בדרך כלל באזור רקטלי, אוקולרי והלסתות (Submaxillary or submandibular). הכאב יכול להתפשט לאזורים הסמוכים: פריניאום, אזור פריאורביטלי. בהתקפים חזקים החולים דווחו על כאב בכל הגוף. החולים מתארים את הכאב כעמוק, חזק ביותר (הכאב החזק ביותר שהם חוו). הילדים נראים מבועתים בעת ההתקף, ולא ניתן להרגיעם. גורמים המזרזים את הופעת ההתקף יכולים להיות ניגוב הישבן, יציאות, החדרת מד חום לאנוס, אכילה ועוד. באופן טיפוסי בעת ההתקף מופיע שינוי צבע, אריתמה, של העור באיור הכואב. לעתים הסומק חורג לאזורים נרחבים יותר, למשל לפנים, אזור הישבן והירכיים, ומדמה צורת ליצן, Harlequin. במבוגרים הסומק והכאב מערבים לעתים קרובות את אברי המין, ויכולים להיות מזורזים על ידי גורמים כגון, יחסי מין ומתן שתן{{הערה|שם=הערה9}}. |
| − | :בקרב ילדים צעירים שכיחים התקפים טונים לא אפילפטיים, אשר מלווים כאבים חזקים במיוחד. ההתקפים מאופיינים בתנוחה טונית, נוקשות שרירים, דום נשימה (Apnea), | + | :בקרב ילדים צעירים שכיחים התקפים טונים לא אפילפטיים, אשר מלווים כאבים חזקים במיוחד. ההתקפים מאופיינים בתנוחה טונית, נוקשות שרירים, דום נשימה (Apnea), דופק אטי והסמקה, ללא בכי. עם סיום ההתקף הנוקשות משתחררת והנשימה חוזרת. התקפים טונים נדירים יחסית במבוגרים. |
:אמנם כה"ק נמשך לאורך כל החיים, אך חשוב לציין כי תדירות ההתקפים המקסימלית היא בגיל הילדות הצעירה. עם ההתבגרות קיימת ירידה בתדירות ההתקפים, והם נעשים נסבלים יותר. | :אמנם כה"ק נמשך לאורך כל החיים, אך חשוב לציין כי תדירות ההתקפים המקסימלית היא בגיל הילדות הצעירה. עם ההתבגרות קיימת ירידה בתדירות ההתקפים, והם נעשים נסבלים יותר. | ||
:במחקר גנטי, אשר פורסם ב-Neuron בדצמבר 2006 והתבסס על טכניקות של linkage analysis אותר הגן האחראי לכה"ק{{הערה|שם=הערה12|Fertleman CR, Baker MD, Parker KA, et al., Neuron, 2006; 52,767}}. נמצא, כי מוטציות בגן SCN9A המקודד לתעלת הנתרן Na<sub>v</sub>1.7 והמצוי על כרומוזום 2 הן הסיבה לתסמונת. נמצאו 8 מוטציות, כולן מסוג Missense mutations, ב-8 מתוך 13 משפחות שנבדקו. בדיקה אלקטרופיזיולוגית in vitro של תעלות Na<sub>v</sub>1.7 המוטנטיות הראתה שינוי בתכונות ההולכה של התעלות, אשר התבטאו באינאקטיבציה לא שלמה של התעלות ובעליה ברגישות לדפולריזציה. שינויים אלה גורמים ליצירה מוקדמת של פוטנציאל הפעולה. מדובר בתורשה דומיננטית של "תוספת תפקוד" ("Gain of function"), דהיינו, המוטציה, אשר קיימת באלל בודד, גורמת לעודף תפקוד של התעלה, כלומר לפתיחה מוקדמת וממושכת יותר שלה. שינויים אלה בתכונות ההולכה של התעלה מסבירים את ההסתמנות הקלינית. | :במחקר גנטי, אשר פורסם ב-Neuron בדצמבר 2006 והתבסס על טכניקות של linkage analysis אותר הגן האחראי לכה"ק{{הערה|שם=הערה12|Fertleman CR, Baker MD, Parker KA, et al., Neuron, 2006; 52,767}}. נמצא, כי מוטציות בגן SCN9A המקודד לתעלת הנתרן Na<sub>v</sub>1.7 והמצוי על כרומוזום 2 הן הסיבה לתסמונת. נמצאו 8 מוטציות, כולן מסוג Missense mutations, ב-8 מתוך 13 משפחות שנבדקו. בדיקה אלקטרופיזיולוגית in vitro של תעלות Na<sub>v</sub>1.7 המוטנטיות הראתה שינוי בתכונות ההולכה של התעלות, אשר התבטאו באינאקטיבציה לא שלמה של התעלות ובעליה ברגישות לדפולריזציה. שינויים אלה גורמים ליצירה מוקדמת של פוטנציאל הפעולה. מדובר בתורשה דומיננטית של "תוספת תפקוד" ("Gain of function"), דהיינו, המוטציה, אשר קיימת באלל בודד, גורמת לעודף תפקוד של התעלה, כלומר לפתיחה מוקדמת וממושכת יותר שלה. שינויים אלה בתכונות ההולכה של התעלה מסבירים את ההסתמנות הקלינית. | ||
:חולי כה"ק מגיבים טוב יותר לטיפול בהשוואה לחולי אריתרומללגיה. :Carbamazepine נמצא יעיל באופן חלקי בהורדת עוצמת ומספר ההתקפים. :אופיואידים ואמיטריפטילין לא הראו יעילות. | :חולי כה"ק מגיבים טוב יותר לטיפול בהשוואה לחולי אריתרומללגיה. :Carbamazepine נמצא יעיל באופן חלקי בהורדת עוצמת ומספר ההתקפים. :אופיואידים ואמיטריפטילין לא הראו יעילות. | ||
| − | ====תסמונת מעורבת | + | ====תסמונת מעורבת -אריתרומללגיה תורשתית וכאב התקפי קיצוני==== |
| − | + | שתי תסמונת הכאב, תסמונת מעורבת אריתרומללגיה תורשתית וכאב התקפי קיצוני אשר אינן חופפות, נגרמות על ידי שתי קבוצות שונות של Gain-of-function mutations בתעלת הנתרן Na<sub>v</sub>1.7. בכאב התקפי קיצוני המוטציות פוגעות באינאקטיבציה של התעלה וגורמות ליצירת זרמים קבועים דרך התעלה. ב-IEM המוטציות גורמות לתזוזה בסף האקטיבציה לכיוון היפרפולריזציה והאטה של הדאקטיבציה. ככל הנראה השוני בתכונות ההולכה של תעלת הנתרן בין שתי התסמונות אחראי לשוני הפנוטיפי. בשנת 2008, Estacion וחב׳ תארו מוטציה חדשה ב-A1632E) Na<sub>v</sub>1.7) בחולה עם הסתמנות קלינית ייחודית שכללה מאפיינים של כאב התקפי קיצוני ואריתרומללגיה תורשתית{{הערה|שם=הערה13|Estacion M, Dib-Hajj SD, Benke PJ, J Neurosci, 2008; 28,11079}}. החולה המתואר חווה התקפי ברדיקרדיה קיצונית מלידה שהצריכו ביצוע החייאת לב-ריאה מספר פעמים והשתלת קוצב קרדיאלי בגיל 18 חודשים. בהמשך הופיעו התקפים של כאב קשה ואודם באיזור הרקטלי (אופייני לכה"ק). בגיל 3 סבל החולה מהתקפים תכופים של כאב ואריתמה באיזור הרקטלי, סביב העין והלסת (harlequin appearance) וכן מהתקפים טיפוסיים של אריתרומללגיה תורשתית שהתאפיינו באודם, בצקת וכאבים קשים בכפות הרגליים והידיים. בשימוש בשיטות רישום voltage clamp הראו שהתעלה המוטנטית (A1632E) הראתה תכונות אלקטרופיזיולוגיות המשותפות לשתי התסמונות. נראה, לפיכך, שהמוטציה A1632E היא החוליה המקשרת בין כה"ק לא"ת, ויתכן כי שתי התסמונות מהוות למעשה רצף פיזיולוגי. | |
| − | ====כאב | + | ====כאב נוירופתי כרוני ומחלת עצב של הסיבים הדקים==== |
| − | + | שתי עבודות שהתפרסמו לאחרונה דווחו על מוטציות ב-Na<sub>v</sub>1.7 בחולים עם כאב נוירופתי כרוני{{הערה|שם=הערה14|Dabby R, Sadeh M, Gilad R, et al, J Neurol Sci, 2011; 301,90}} ונוירופתיה של סיבי העצב הקטנים. Dabby וחב׳ תארו מוטציה חדשה ב-W1550R) Na<sub>v</sub>1.7) בחולה עם כאב נוירופתי אידיופתי קשה ומתמשך. החולה, אישה בת 69, החלה לסבול מכאב שורף בכפות הרגליים בגיל 56. הכאב הנוירופתי התפשט בהדרגה לחלקי גוף נרחבים: גפיים עליונות ותחתונות, בטן, בית החזה וגב, והיה עמיד למגוון רב של טיפולים תרופתיים. הכאב היה מייסר עד כדי כך שגרם לחולה למחשבות אובדניות. בדיקות אלקטרופיזיולוגיות, QST וביופסית עור היו תקינות. המוטציה W1550R גורמת להחלפה של חומצת האמינו טריפטופן, בסגמנט טרנסממברנלי S2 באזור IV של התעלה. יצויין, כי הטריפטופן באיזור זה שמורה היטב לאורך האבולוציה, והחלפתה גורמת לשינוי במטען החלבון והפיכתו להידרופובי. | |
| − | :Farber וחב׳ זיהו מוטציות חדשות ב-Na<sub>v</sub>1.7 בשמונה מתוך 28 חולים (28.6 אחוז) עם | + | :Farber וחב׳ זיהו מוטציות חדשות ב-Na<sub>v</sub>1.7 בשמונה מתוך 28 חולים (28.6 אחוז) עם מחלת-עצב אידיופתית של סיבי העצב הקטנים{{הערה|שם=הערה15|Farber CG, Hoeijmakers JC, Ahn HS, et al., Ann Neurol, 2012 ;71,26}}. גיל החולים נע בין 68-14 שנים, כאשר ברובם הסימפטומים הראשונים התבטאו בכאבים שורפים בכפות הרגליים . בשלושה חולים הכאב הנוירופאתי החל באופן מפושט לפני שערב את החלקים הדיסטלים. באמצעות טכניקת Voltage clamp הראו החוקרים, כי כל המוטציות היו מסוג Gain-of-function mutations, ובכל המקרים התכונות האלקטרופיזיולוגיות של Nav1.7 היו שונות מאלה של כה"ק וא"ת. |
==מוטציות הגורמות לחוסר תפקוד של התעלה - Loss of function mutations== | ==מוטציות הגורמות לחוסר תפקוד של התעלה - Loss of function mutations== | ||
גרסה מ־22:24, 15 בינואר 2015
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| כאב נוירופתי - תפקידן של תעלות נתרן תלויות מתח | ||
|---|---|---|
| The role of voltage-gated sodium channels in neuropathic pain | ||
| יוצר הערך | ד"ר רון דבי | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – כאב נוירופתי
כאב נוירופתי הוא כאב הנגרם כתוצאה ממחלות-עצב מסוגים שונים. מחלות העצב גורמות לשינוי בתכונות ההולכה של התעלות היוניות בממברנת העצבים ההיקפיים, ירידת סף פוטנציאל הפעולה ויצירת מוקדים חשמליים אקטופיים.
חשוב לציין כי לעתים קיים פער בין עוצמת הכאב הנוירופתי לבין העדות למחלת-עצב, קרי רמת ההרס של האקסונים, כלומר ישנן מצבים בהם ישנו כאב נוירופתי בעצמה גבוהה אך ללא עדות לאיבוד אקסונלי.
דוגמה למצב כזה, היא מחלת-עצב של סיבי העצב הקטנים (Small fiber neuropathy) אשר אינם ניתנים להערכה בבדיקות ההולכה השגרתיות. הערכת העצבים הקטנים כוללת: הערכה קלינית, ביופסית עור, מבחן תחושתי כמותי ומבחנים של מערכת העצבים הבלתי-רצונית. הערכה זו לעתים אינה מעידה על פגיעה בעצבים, למרות נוכחות כאב נוירופתי.
דוגמאות לכך הן תסמונות כגון:
- תסמונת כפות הרגליים השורפות (Burning feet syndrome)
- תסמונת הפה השורף (Burning mouth syndrome)
- כאב באזור איבר המין (Vulvodynia, burning vagina syndrome).
מניסיוננו, ישנו טווח רחב של הסתמנות הכאב הנוירופתי ללא עדות בפועל של נוירופתיה. המסקנה המתבקשת היא כי ככל הנראה קיימים מצבים של ליקוי תפקודי בהולכה החשמלית בעצבים ההיקפיים, שאינו גורם להרס שלהם.
התעלות היוניות הינן מועמד סביר כ"חשוד" להפרעות מסוג זה. אמנם, בשימוש במונח מחלת-עצב, הכוונה בדרך כלל לתהליכים הגורמים לנזק עצבי, אך יש לדעתי להתייחס לתסמונות הנובעות מחוסר תפקוד של ההולכה החשמלית העצבית כסוג של מחלת עצב.
פגמים גנטיים בתעלות היוניות ידועים כאחראים לקשת של מחלות, אשר רובן מתבטאות באירועים של הפרעה בפעילות הרקמה האקסיטבילית. המחלה הראשונה, שנמצאה כנגרמת על ידי פגם בתעלות היוניות היא Hyperkalemic periodic paralysis הנגרמת עקב מוטציה בתעלת הנתרן תלוית מתח מסוג Nav1.4, המבוטאת בממברנת סיבי השריר המשורטט. מאז התגלו מחלות נוספות הקשורות לתעלות המערבות את מערכת העצבים ההיקפית והמרכזית. במערכת העצבים ההיקפית ההסתמנות הנה לרוב של התקפי שיתוק או מיוטוניה. עד לשנים האחרונות, לא זכתה הפרעה תפקודית של התעלות היוניות כסיבה ראשונית לכאב נוירופתי לתשומת לב מחקרית רבה.
מתבקש, אם כן, היה לחקור את תפקוד התעלות היוניות בעצבים ההיקפיים במקרים של כאבים נוירופתיים בלתי מוסברים. בשנים האחרונות התפרסמו מספר עבודות, אשר הראו כי מוטציות בתעלת הנתרן מסוג Nav1.7, המבוטאת בממברנת העצבים ההיקפיים, גורמות לתסמונות של כאבים נוירופתיים התקפיים או העדר תחושת כאב. עבודות אלו מראות למעשה את קצה הקרחון בכל הנוגע לקשר שבין כאב נוירופתי והפרעות תחושה אחרות ובין ליקוי בתפקוד התעלות היוניות בממברנת העצבים ההיקפיים.
תעלות נתרן תלויות מתח - VGSC(Voltage-gated sodium channels)
סוגים של תעלות נתרן תלויות מתח
עד כה זוהו תשעה סוגים של תעלות נתרן תלויות מתח ביונקים (Nav1.9 - Nav1.1), אשר מקודדות על ידי הגנים: SCNIA SCN5A ו- SCNSA-SCNIIA[1]. התעלות השונות זהות ב-%50 לפחות ברצף חומצות האמינו שלהן, אך הן שונות בקינטיקה שלהן, ברגישותן למתח הממברנה וברגישותן לחסימה על ידי Tetradotoxin) TTX).
- תעלות Nav1.7 Nav1.1 ,Nav1.2 ,Nav1.3 מבטאות דמיון רב ביניהן -כולן רגישות לחסימה על ידי TTX, הן מבוטאות בנוירונים והגן שמקודד להן ממוקם בכרומוזום 2q23-24.
- תעלות Nav1.5 ,Nav1.8 ,Nav1.9 זהות ב-%64 ברצף חומצות האמינו שלהן, הן עמידות לחסימה על ידי TTX, מבוטאות בלב וב-Dorsal root ganglia) DRG) והגן שמקודד להן ממוקם בכרומוזום 3p21-14.
- תעלת Nav1.4 מבוטאת בשריר המשורטט, Nav1.6 מבוטאת בעיקר במערכת העצבים המרכזית (טבלה 1)[1][2].
מבנה של תעלות נתרן תלויות מתח
תעלות הנתרן מורכבות משתי יחידות: α ו-β אשר עוברות שינוי במבנה המרחבי שלהן כתוצאה מדפולריזציה של ממברנת התא. יחידת α מרכיבה את החלק העיקרי של התעלה ויוצרת את ה-Pore (הנקב שדרכו חודר יון הנתרן דרך הממברנה). התעלה מורכבת מארבעה אזורים (Domains) תוך ממברנליים, כאשר כל אחד מהם מורכב משישה מקטעים (S1-S6). מקטעים S5 ו-S6 והשרשראות המקשרות ביניהם יוצרים את הנקב. בכל התעלות מקטע S4 מהווה את חיישן המתח (Voltage sensor) - מקטע זה עשיר בחומצות אמינו חיוביות (ארגינין וליזין) המופיעות בכל מקום שלישי ברצף [2][3] [4]. הוכח כי שינוי במתח הממברנה גורם לשינוי במבנה המרחבי של S4, דבר שגורם לסגירה או לפתיחה של התעלה. מוטציות ב-S4 גורמות להפרעות תפקודיות של התעלה ולמחלות כגון Paramyotonia congenita.
הקשר בין תכלות נתרן תלויות מתח לכאב נוירופתי
מכיוון שלתנת"מ תפקיד מרכזי ביצירת פוטנציאל הפעולה, הרי שהן מבוטאות באופן נרחב על פני העצבים ההיקפיים. הנוירונים ב-DRG מבטאים סוגים שונים של תנת"מ, בפרט ,Nav1.8 Nav1.7, ו- Nav1.9. תעלת Nav1.7 מבוטאת למעשה בכל נוירוני ה-DRG;Nav1.9-1 Nav1.8 מבוטאות בעיקר בנוירונים הקטנים, כולל הנוירונים הנוסיספטיביים. תפקיד תעלות Nav1.8 ,Nav1.7 ו- Nav1.9 בקליטה והולכת כאב הודגם במספר עבודות. עכברים חסרי תעלת Nav1.8 הראו הפרעה בקליטה של גירוי כאב תרמי וכאב ממקור ויסרלי[5]. כמו כן, הראו כי ל-Nav1.9 תפקיד חשוב בכאב דלקתי ובכאב כתוצאה מנוירופאתיה סוכרתית. ביטוי תעלת Nav1.7 נמצא גבוה בנוירוני ה-DRG המעצבבים איזורי דלקת וכן באקסונים של נוירומות כואבות[6]. חוסר מוחלט של Nav1.7 בעכברים (Knocked out mice) גורם לתמותה נאונטלית[7]. עד כה, תסמונות כאב בבני אדם תוארו כתוצאה של מוטציות בתעלת Nav1.7. תעלה זו מקודדת על ידי הגן SCN9A המצוי בזרוע הארוכה של כרומוזום 2, והיא באה לביטוי ברמה גבוהה בעצבים התחושתיים ההיקפיים, נוירוני ה-DRG, כולל העצבים הנוסיספטיביים (Nociceptive), וכן בעצבים האוטונומיים בפלקסוסים הסימפטטים. תעלה זו אחראית על שלב הדפולריזציה של פוטנציאל הפעולה בתאים האקסיטביליים. צביעות אימוהיסטוכימיות מצביעות, כי התעלה נמצאת בטרמינלים העצביים, ולכן סביר שיש לה תפקיד בתחילת יצירת פוטנציאל הפעולה.
מוטציות הגורמות לתפקוד יתר של התעלה - Gain of function mutations
אריתרומללגיה תורשתית -IEM (Inherited erythermalgia /erythromelalgia)
- inherited erythermalgia, סינדרום המוכר גם בשמו הקודם Primary erythromelalgia, תואר לראשונה על ידי הנוירולוג האמריקאי מיטשל, אשר טבע ב-1878 את המונח Erythros) Erythromelalgia - אדום, Melos - גפה, Algos - כאב). מיטשל תיאר סינדרום נדיר שהתאפיין בהתקפי בצקת, כאבים קשים, אודם וחום בחלקים הדיסטלים של הגפיים[8]. ההתחלה של המחלה היא לרוב בעשור הראשון לחיים ותוארו חולים בהם פרצה המחלה כבר בשנה הראשונה לחיים.
- אריתרומללגיה תורשתית מתבטאת בהתקפים סוערים של כאבים נוירופאתיים שורפים וקשים בגפיים, המלווים באודם ונפיחות בגפה המעורבת. כמו כן, קיימת אלודיניה ניכרת, המתבטאת בהתפרצות של כאבים עזים המושרים על ידי גירויים קלים, כגון מגע בגד וכו'. כפות הרגליים מעורבות לעיתים קרובות, אך ההתקפים מופיעים בשכיחות פחותה גם בגפיים העליונות. קירור הגפה מקל לרוב על הכאב. ההתקפים עלולים להיות תכופים, עד כדי מספר פעמים ביום, וגורמים לפגיעה משמעותית באיכות החיים[9].
- ניתן להבדיל בין ארתרומללגיה ראשונית, דהיינו כזו המופיעה ספונטנית ואינה קשורה למחלות אחרות, ואריתרומללגיה נרכשת. לרוב אריתרומללגיה ראשונית מועברת בתורשה דומיננטית. הצורה הנרכשת תוארה כמשנית למחלות שונות, כגון מחלות מיאלופרוליפרטיביות, פוליציטמיה, תרומבוציטמיה, מחלות אוטואימוניות ודלקתיות, וסקוליטידים, סוכרת, יתר לחץ דם, נוירופאתיה וסיבוך של טיפול תרופתי.
- התורשה של אריתרומללגיה תורשתית היא, כאמור, אוטוזומלית דומיננטית. בשנת 2004 תיאר Yang לראשונה שתי משפחות סיניות עם המחלה, אשר נמצאו בהן מוטציות מסוג L858 H ,1848T) Missense) באזורים שמורים של הגן SCN9A המקודד לתעלת הנתרן רגישת המתח Nav1.7[10]. בהמשך תוארו משפחות נוספות מארה"ב וממקומות אחרים בעולם. כל המוטציות שתוארו עד כה בגן SCN9A גורמות לשינוי בקינטיקה של התעלה. הערכה ביופיסיקלית של התעלות המוטנטיות באריתרומללגיה תורשתית הראתה ירידה בסף הפתיחה של התעלה ועיכוב באינאקטיבציה. שינויים אלה מסבירים היטב את הקליניקה הנובעת מפעילות יתר של התעלות.
- למרבה הצער, המחלה עמידה לרוב הטיפולים התרופתיים. פורסמו דיווחים על חולים בודדים שהגיבו לקרבמזבין, אוקסקרבזפין, גבפנטין, מקסילטין והזלפות לידוקאין.
כאב התקפי קיצוני- PEPD (Paroxysmal extreme pain disorder)
סינדרום זה ידוע גם בשמו הישן, Familial rectal pain syndrome, עקב השכיחות הגבוהה של התקפי הכאב באזור הרקטום, למרות, שכפי שיתואר בהמשך, אזורים אחרים בגוף מעורבים אף הם. התיאור הראשון של משפחה הסובלת מתסמונת זו התפרסם לראשונה בשנת 1959. בני המשפחה הנגועים סבלו מהתקפים קצרים של כאב עז באזור הרקטום, העיניים והלסת התחתונה המלווה בהסמקה של העור באזורים הכואבים. בעבודה שפורסמה ב-Neuro1ogy (2007) על ידי Fertleman וחב' נאספו הנתונים מכל המשפחות הידועות בעולם שניתן היה להשיגן. בסה"כ נכללו 77 חולים מתוך 15 משפחות, כאשר שני מקרים היו ספורדיים[11]. התסמינים של המחלה מתחילים כבר בינקות ובילדות מוקדמת, יתכן אף בתקופה העוברית, זאת לנוכח התקפים של דופק אטי שנצפים בעוברים ואופיינים למחלת כאב התקפי קיצוני. התסמונת מאופיינת בהתקפי כאב עז בדרך כלל באזור רקטלי, אוקולרי והלסתות (Submaxillary or submandibular). הכאב יכול להתפשט לאזורים הסמוכים: פריניאום, אזור פריאורביטלי. בהתקפים חזקים החולים דווחו על כאב בכל הגוף. החולים מתארים את הכאב כעמוק, חזק ביותר (הכאב החזק ביותר שהם חוו). הילדים נראים מבועתים בעת ההתקף, ולא ניתן להרגיעם. גורמים המזרזים את הופעת ההתקף יכולים להיות ניגוב הישבן, יציאות, החדרת מד חום לאנוס, אכילה ועוד. באופן טיפוסי בעת ההתקף מופיע שינוי צבע, אריתמה, של העור באיור הכואב. לעתים הסומק חורג לאזורים נרחבים יותר, למשל לפנים, אזור הישבן והירכיים, ומדמה צורת ליצן, Harlequin. במבוגרים הסומק והכאב מערבים לעתים קרובות את אברי המין, ויכולים להיות מזורזים על ידי גורמים כגון, יחסי מין ומתן שתן[9].
- בקרב ילדים צעירים שכיחים התקפים טונים לא אפילפטיים, אשר מלווים כאבים חזקים במיוחד. ההתקפים מאופיינים בתנוחה טונית, נוקשות שרירים, דום נשימה (Apnea), דופק אטי והסמקה, ללא בכי. עם סיום ההתקף הנוקשות משתחררת והנשימה חוזרת. התקפים טונים נדירים יחסית במבוגרים.
- אמנם כה"ק נמשך לאורך כל החיים, אך חשוב לציין כי תדירות ההתקפים המקסימלית היא בגיל הילדות הצעירה. עם ההתבגרות קיימת ירידה בתדירות ההתקפים, והם נעשים נסבלים יותר.
- במחקר גנטי, אשר פורסם ב-Neuron בדצמבר 2006 והתבסס על טכניקות של linkage analysis אותר הגן האחראי לכה"ק[12]. נמצא, כי מוטציות בגן SCN9A המקודד לתעלת הנתרן Nav1.7 והמצוי על כרומוזום 2 הן הסיבה לתסמונת. נמצאו 8 מוטציות, כולן מסוג Missense mutations, ב-8 מתוך 13 משפחות שנבדקו. בדיקה אלקטרופיזיולוגית in vitro של תעלות Nav1.7 המוטנטיות הראתה שינוי בתכונות ההולכה של התעלות, אשר התבטאו באינאקטיבציה לא שלמה של התעלות ובעליה ברגישות לדפולריזציה. שינויים אלה גורמים ליצירה מוקדמת של פוטנציאל הפעולה. מדובר בתורשה דומיננטית של "תוספת תפקוד" ("Gain of function"), דהיינו, המוטציה, אשר קיימת באלל בודד, גורמת לעודף תפקוד של התעלה, כלומר לפתיחה מוקדמת וממושכת יותר שלה. שינויים אלה בתכונות ההולכה של התעלה מסבירים את ההסתמנות הקלינית.
- חולי כה"ק מגיבים טוב יותר לטיפול בהשוואה לחולי אריתרומללגיה. :Carbamazepine נמצא יעיל באופן חלקי בהורדת עוצמת ומספר ההתקפים. :אופיואידים ואמיטריפטילין לא הראו יעילות.
תסמונת מעורבת -אריתרומללגיה תורשתית וכאב התקפי קיצוני
שתי תסמונת הכאב, תסמונת מעורבת אריתרומללגיה תורשתית וכאב התקפי קיצוני אשר אינן חופפות, נגרמות על ידי שתי קבוצות שונות של Gain-of-function mutations בתעלת הנתרן Nav1.7. בכאב התקפי קיצוני המוטציות פוגעות באינאקטיבציה של התעלה וגורמות ליצירת זרמים קבועים דרך התעלה. ב-IEM המוטציות גורמות לתזוזה בסף האקטיבציה לכיוון היפרפולריזציה והאטה של הדאקטיבציה. ככל הנראה השוני בתכונות ההולכה של תעלת הנתרן בין שתי התסמונות אחראי לשוני הפנוטיפי. בשנת 2008, Estacion וחב׳ תארו מוטציה חדשה ב-A1632E) Nav1.7) בחולה עם הסתמנות קלינית ייחודית שכללה מאפיינים של כאב התקפי קיצוני ואריתרומללגיה תורשתית[13]. החולה המתואר חווה התקפי ברדיקרדיה קיצונית מלידה שהצריכו ביצוע החייאת לב-ריאה מספר פעמים והשתלת קוצב קרדיאלי בגיל 18 חודשים. בהמשך הופיעו התקפים של כאב קשה ואודם באיזור הרקטלי (אופייני לכה"ק). בגיל 3 סבל החולה מהתקפים תכופים של כאב ואריתמה באיזור הרקטלי, סביב העין והלסת (harlequin appearance) וכן מהתקפים טיפוסיים של אריתרומללגיה תורשתית שהתאפיינו באודם, בצקת וכאבים קשים בכפות הרגליים והידיים. בשימוש בשיטות רישום voltage clamp הראו שהתעלה המוטנטית (A1632E) הראתה תכונות אלקטרופיזיולוגיות המשותפות לשתי התסמונות. נראה, לפיכך, שהמוטציה A1632E היא החוליה המקשרת בין כה"ק לא"ת, ויתכן כי שתי התסמונות מהוות למעשה רצף פיזיולוגי.
כאב נוירופתי כרוני ומחלת עצב של הסיבים הדקים
שתי עבודות שהתפרסמו לאחרונה דווחו על מוטציות ב-Nav1.7 בחולים עם כאב נוירופתי כרוני[14] ונוירופתיה של סיבי העצב הקטנים. Dabby וחב׳ תארו מוטציה חדשה ב-W1550R) Nav1.7) בחולה עם כאב נוירופתי אידיופתי קשה ומתמשך. החולה, אישה בת 69, החלה לסבול מכאב שורף בכפות הרגליים בגיל 56. הכאב הנוירופתי התפשט בהדרגה לחלקי גוף נרחבים: גפיים עליונות ותחתונות, בטן, בית החזה וגב, והיה עמיד למגוון רב של טיפולים תרופתיים. הכאב היה מייסר עד כדי כך שגרם לחולה למחשבות אובדניות. בדיקות אלקטרופיזיולוגיות, QST וביופסית עור היו תקינות. המוטציה W1550R גורמת להחלפה של חומצת האמינו טריפטופן, בסגמנט טרנסממברנלי S2 באזור IV של התעלה. יצויין, כי הטריפטופן באיזור זה שמורה היטב לאורך האבולוציה, והחלפתה גורמת לשינוי במטען החלבון והפיכתו להידרופובי.
- Farber וחב׳ זיהו מוטציות חדשות ב-Nav1.7 בשמונה מתוך 28 חולים (28.6 אחוז) עם מחלת-עצב אידיופתית של סיבי העצב הקטנים[15]. גיל החולים נע בין 68-14 שנים, כאשר ברובם הסימפטומים הראשונים התבטאו בכאבים שורפים בכפות הרגליים . בשלושה חולים הכאב הנוירופאתי החל באופן מפושט לפני שערב את החלקים הדיסטלים. באמצעות טכניקת Voltage clamp הראו החוקרים, כי כל המוטציות היו מסוג Gain-of-function mutations, ובכל המקרים התכונות האלקטרופיזיולוגיות של Nav1.7 היו שונות מאלה של כה"ק וא"ת.
מוטציות הגורמות לחוסר תפקוד של התעלה - Loss of function mutations
חוסר מולד של תחושת הכאב - CIP (congenital insensitivity to pain)
כאב הוא חוש בסיסי, אשר התפתח במהלך האבולוציה על מנת להגן מפני נזק רקמתי. בניגוד לחסר מולד של חושים אחרים כגון שמיעה או ראיה, אשר הינם שכיחים יחסית, הרי שחסר מולד של חוש הכאב הוא נדיר ביותר. המקרה הראשון של חסר מולד בתחושת כאב תואר כבר בתחילת המאה העשרים. עד כה תוארו קומץ חולים, אשר סווגו כסובלים מ-congenital indifference to pain או congenital insensitivity to pain (הידועה גם כנוירופאתיה תורשתית סנסורית אוטונומית מסוג ,V HSAN-V). מבחינה היסטורית שני המצבים נבדלים בהעדר נוירופאתיה או קיומה.
בעבודה חשובה, אשר פורסמה ב-Nature בשנת 2006, תוארו חולים משלוש משפחות, אשר סבלו מתופעה ייחודית של חסר יכולת לחוש כאב מכל סוג שהוא[16]. כל יתר סוגי התחושה היו תקינים לחלוטין. כמו כן, מערכות העצבים המרכזית וההיקפית היו תקינות. החולה הידוע הראשון בעבודה זו היה ילד בן 10 מצפון פקיסטן, אשר עסק לפרנסתו במופעי רחוב. ילד זה היה מוכר לשירות הרפואי עקב העדר תחושת כאב. בהופעותיו היה מחדיר סכינים לגופו ומהלך על גחלים בוערות ללא כל כאב. סופו שנהרג, לרוע המזל, כאשר קפץ מגג של בית. נחמה פורתא היא שלא סבל במותו. בעבודה נחקרו שלוש משפחות בעלות קרבת דם לילד המתואר, כולן משבט קורשי שבצפון פקיסטן. בסה"כ נמצאו שישה פרטים, אשר היו נעדרי תחושת כאב. כבר כשהיו תינוקות שמו משפחותיהם לב שאינם מגיבים לכאב. לכולם היו בילדותם פציעות בשפתיים ובלשון עקב נשיכות עצמיות. הם מעולם לא חשו כאב, למשל במשחק כדורגל, לאחר שברים בגפיים, Osteomyelitis, חתכים, כוויות ועוד. כל הילדים היו בעלי אינטליגנציה תקינה, כפי שהעידו הוריהם, מוריהם והרופאים המטפלים. כאמור, מצב זה קיים כבר עם הלידה, למעשה עוד בחיים העובריים, ולרוב המשפחות שמות לב לקיומו כבר בשלבים הראשונים של הילדות.
הבדיקה הנוירולוגית בקרב כל הילדים הייתה תקינה לחלוטין, למעט העדר תחושת כאב. הילדים חשו היטב מגע, קור, חום, תחושת מצב, דגדוג, לחץ (לא כואב). הם הבדילו ללא קושי בין משקאות קרים וחמים, אך סבלו מכוויות חום משום שלא חשו את הכאב. חשוב לציין, כי הילדים החולים לא סבלו מסימפטומים או סימנים אוטונומיים, עובדה מפתיעה ולא מוסברת לכשעצמה, וזאת לנוכח הימצאות תעלת Nav1.7 בעצבים האוטונומיים. בחלק מהילדים בוצעו בדיקת MRI של המוח וביופסית העצב הסורלי (Sural nerve biopsy), אשר היו תקינות.
CIP היא מחלה אוטוסומלית רצסיסיבית, דהיינו, יש צורך בקיום המוטציה בשני האללים של הגן SCN9A על מנת שתיווצר המחלה. כידוע, רוב המחלות הרצסיביות מתאפיינות באיבוד פונקציה של תוצר הגן, וזאת משום שאין יצור חלבון תקין על ידי אף לא אחד מן האללים. מכאן, שאין הדבר מפתיע, כי בניגוד לשתי המחלות הקודמות - שאופיינו בפעילות יתר של התעלה היונית (Gain of function) -הרי ש- CIP מאופיינת בחוסר פעילות של תעלת הנתרן Nav1.7. בכל שלוש המשפחות שתוארו עד כה נמצאה מוטציות הומוזיגוטיות שונות מסוג Nonsense mutations בגן SCN9A, באקסונים: 10, 13, 15: שתי מוטציות גרמו ליצירת חלבון קטוע (truncated protein) ואחת הייתה מסוג frame shift mutation.
טבלה 1 . הביטוי של תעלות נתרן תלויות מתח (VGSC) ברקמות השונות
| Isoform type | Distribution |
| Nav1.1 | CNS neurons (primarily in cell bodies); cardiac myocytes |
| Navl.2 | CNS neurons (primarily unmyelinated and premyelinated axons) |
| Nav1.3 | CNS - normally expressed during embryogenesis. Continues to be expressed in sympathetic neurons in adults. |
| Nav1.4 | Skeletal muscle |
| Nav1.5 | Cardiac myocytes; immature and denervated skeletal muscles |
| Nav1.6 | CNS neurons (cerebellum, cerebral cortex, hippocampus, brainstem, spinal cord); astrocytes; Schwann cells; DRG; sensory and motor axons in the PNS; node of Ranvier in the CNS and PNS |
| Nav1.7 | DRG neurons (all type of neurons); sympathetic neurons; Schwann cells and neuroendocrine cells |
| Nav1.8 | DRG neurons (small and medium-sized neurons) |
| Nav1.9 | DRG neurons (small-sized nociceptive neurons); trigeminal neurons |
- CNS - central nervous system;
- PNS - peripheral nervous system;
- DRG - dorsal root ganglia
| Pain Syndrome | Type of mutation | Onset | Clinical features |
| IEM | G-O-F | Childhood, adolescence. | Attacks of severe neuropathic pain, erythema, swelling and skin warmth. feet > hands Paroxysmal course |
| PEPD | G-O-F | Infancy, childhood | Attacks of severe neuropathic pain and skin flushing.
Initially affecting perirectal areas, later affecting ocular, maxillary and submandibular areas Paroxysmal course |
| Mixed IEM-PEPD | G-O-F | Infancy | Mixed IEM-PEPD phenotype Paroxysmal course |
| SFN Chronic pain | G-O-F | Adolescence, adulthood | Neuropathic pain usually begins distally, often generalized with time, autonomic symptoms are common. Continuous course |
| CIP | L-O-F | Birth | Inability to experience any sort of pain |
- IEM - inherited erythromelalgia;
- PEPD - paroxysmal extreme pain syndrome;
- SFN - small fiber neuropathy;
- CIP- congenital insensitivity to pain;
- G-O-F - gain of function;
- L-O-F - loss of function
טבלה 2 מסכמת את מגוון תסמונת הכאב הקשורות למוטציה בתעלת הנתרן Nav1.7.
סיכום
לתנת"מ תפקיד מרכזי ביצירת פוטנציאלי הפעולה בנוירונים הנוסיצפטיביים. מספר איזופורמים של תנת"מ מבוטאים בנוריונים הסנסוריים והאוטונומיים. עד כה, מוטציות בתעלת הנתרן Nav1.7 תוארו כקשורות לתסמונות כאב. loss-of-function mutations גורמות לחוסר יכולת סלקטיבית לחוש כאב. עד לאחרונה, gain-of-function mutations דווחו כקשורות לשני סינדרומים: כה"ק וא"ת. שניהם מאופיינים בהתקפים של כאב קשה והיפראקסיטביליות אוטונומית. לאחרונה תוארו מוטציות ב-Nav1.7 במספר לא מבוטל יחסית של חולים עם נוירופאתיה של הסיבים הקטנים. מכאן, שטווח ההסתמנות של מוטציות של תעלת Nav1.7 רחב ממה שהוערך. הדבר מעלה את השאלה בנוגע לצורך לבדיקת הגן SCN9A בקרב חולים עם נוירופאתיה אידיופתית של סיבי העצב הקטנים וכאב נוירופאתי לא מוסבר. עדיין נותר כר רחב למחקר בנוגע לתפקיד של תעלות נתרן ותעלות יוניות אחרות בפתופיזיולוגיה של תסמונות כאב. זיהוי מוטציות בתעלות היוניות כסיבה לתסמונות כאב עשוי להביא לפיתוח תרופות סלקטיביות בעלות אפקטיביות רבה ועם פחות תופעות לוואי, אשר יספקו טיפול יעיל יותר מהטיפולים הקיימים כיום.
ביבליוגרפיה
- ↑ 1.0 1.1 Dib-Hajj SD, Cummins TR, Black JA, Waxman SG, Annu Rev Neurosci, 2010; 33,325
- ↑ 2.0 2.1 Catterall WA, Neuron 2000; 26,13
- ↑ Duclohier H, Biochim Biophys Acta, 2009; 1788,2374
- ↑ Fozzard HA, Hanck DA, Physiol Rev, 1996; 76,887
- ↑ Akopian AN, Souslova V, England S, et al., Nat Neurosci, 1999; 2,541
- ↑ Strickland IT, Martindale JC, Woodhams PL, et al., Eur J Pain, 2008; 12,564
- ↑ Nassar MA, Stirling LC, Forlani G, et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2004; 101,12706
- ↑ Mitchell S.W, Am J Med Sci, 1878; 76.17
- ↑ 9.0 9.1 Waxman SG, Neurology, 2007;69,505
- ↑ Yang Y, Wang Y, Li S, et al., J Med Gen, 2004; 41,171
- ↑ Fertleman CR, Ferrie CD, Aicardi J, et al., Neurology, 2007; 69,586
- ↑ Fertleman CR, Baker MD, Parker KA, et al., Neuron, 2006; 52,767
- ↑ Estacion M, Dib-Hajj SD, Benke PJ, J Neurosci, 2008; 28,11079
- ↑ Dabby R, Sadeh M, Gilad R, et al, J Neurol Sci, 2011; 301,90
- ↑ Farber CG, Hoeijmakers JC, Ahn HS, et al., Ann Neurol, 2012 ;71,26
- ↑ Cox JJ, Reimann F, Nicholas AK, et al., Nature, 2006; 444,894
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר רון דבי, המרפאה למחלות נוירומוסקולריות -EMG, המחלקה לנוירולוגיה, המרכז הרפואי ע"ש וולפסון, חולון