גנחת סימפונות אלרגית - Allergic asthma

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

גנחת סימפונות (אסתמה) אלרגית
Allergic asthma
ICD-10	Chapter J 45.
ICD-9	493
MeSH	D001249
יוצר הערך	פרופ' אהרון קסל

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – אלרגיה, אסטמה

גנחת סימפונות (ג"ס) היא תסמונת נשימתית הכוללת:

תהליך דלקתי כרוני של דרכי נשימה עקב הסננה של תאי דלקת כגון אאוזינופילים, ניטרופילים, מקרופאגים, תאי פיטום ולימפוציטים משופעלים אשר מפרישים ציטוקינים הגורמים נזק לאפיתל דרכי הנשימה. תגובתיות יתר של דרכי הנשימה בעת חשיפה לזיהומיים, אלרגנים נשאפים, גורמים מזהמים סביבתיים או בעת ביצוע פעילות גופנית. התקפים חוזרים של קוצר נשימה, שיעול וצפצופים בהאזנה לראות עקב חסימה בזרימת אוויר בדרכי נשימה הנובעת מהתכווצות של שריר חלק בדפנות דרכי אוויר, בצקת והפרשות בדרכי נשימה אשר חולפת באופן עצמוני או לאחר מתן טיפול במרחיבי סמפונות. במהלך השנים נמצא כי ג"ס היא תסמונת מורכבת, אשר מהלכה הקליני שונה בין חולים שונים, ילדים ומבוגרים. כמו כן, נמצא כי התגובה לטיפול אנטי דלקתי לא ספציפי כסטרואידים ומרחיבי סמפונות שונה בין חולים המסווגים לאותה דרגת חומרה של מחלה. מכאן ניתן היה להסיק שמנגנוני המחלה עלולים להיות שונים באופיים ובמשקלם היחסי בחולים השונים.

פנוטיפ מוגדר כתכונות הנצפות של אורגניזם הנובעות מיחסי הגומלין בין הגורמים הגנטיים לבין הגורמים הסביבתיים. המושג אנדוטיפ מתאר תהליך ביולוגי המסביר הופעת פנוטיפ ספציפי. כיום מקובל שהביטוי הקליני של חולים עם ג"ס נובע מיחסי הגומלין בין הרקע הגנטי של המטופל לבין גורמים סביבתיים כגון זיהומים, עשן סיגריות ואלרגנים נשאפים הגורמים לתגובות שונות של מערכת החיסון הבאות לידי ביטוי בדלקת של דרכי הנשימה.

סיווג ג"ס לפנוטיפ שונים מאפשר הערכה מדויקת יותר של המהלך הטבעי של המחלה, מאפיינים קליניים ופיזיולוגים עקביים, מאפיינים ביולוגים וגנטיים, זיהויי טריגרים אופייניים לפנוטיפ מסוים והתגובה הצפויה לטיפולים השונים. האנדוטיפ של חולי אסתמה מתאר מנגנוני דלקת שונים והתאים המעורבים בהם. הבנה טובה יותר של מנגנונים אלה יכולה לעזור במציאת סמנים ביולוגיים (רמות חלבוני דלקת, ציטוקינים וכו) שיאפיינו אנדוטיפ ספציפי. סיווגים אלה – פנוטיפ ואנדוטיפ לקבוצות חולים - יאפשרו ביצעו מחקרים לקבוצות חולים הומוגניות יותר עם הבנה טובה יותר של יעילות טיפולית של תרופות ספציפיות.

גילוי הסוגים השונים של תאי T עזר בתחילת שנות ה-90 (T helper 1 ו-T helper 2) והוכחת היעילות של הטיפול במשאפיים סטרואידלים בחולי ג"ס הובילו להשערה כי מחלות אלרגיה ואסתמה נובעות מהציטוקינים של T helper 2ו; IL-4, IL-5, IL-13. מודל זה עבר שינויים לאחר הגילוי של תת קבוצות נוספות של תאי T עזר המפרישים ציטוקינים שונים והדגמת תהליכים חיסוניים ופתולוגים שונים בדרכי הנשימה של חולי ג"ס שונים.

מבחינה היסטורית חולקו חולי ג"ס לשתי קבוצות פנוטיפיות עיקריות: ג"ס אלרגית (Extrinsic) וג"ס לא-אלרגית (Intrinsic) שכללה את שאר החולים ללא עדות לאלרגיה. במהלך השנים בעזרת שימוש בטכניקות מדעיות נוספות והבנה טובה יותר של הפתוגנזה של המחלה נמצא כי סוג התאים הדלקתיים (איזנופילים, ניטרופילים, תערובת של סוגי תאי דלקת) בדרכי נשימה שונה בין חולים שונים. כמו כן, לעתים סוג התאים הדלקתיים משתנה כתלות בגיל המטופל. לדוגמה, דלקת איזנופילית שכיחה יותר באסתמה של גיל הילדות ואילו הסננה ניטרופילית שכיחה יותר בהתקפים חריפים של המחלה בגיל המבוגר.

בשנים האחרונות, בעזרת שיטות סטטיסטיות (כגון Factor analysis) ומתמטיות הוצעו מספר סיווגים חדשים של פנוטיפ חולי ג"ס בילדים ובמבוגרים. במאמר סקירה שפורסם לאחרונה בעיתון ALLERGY הוצע לחלק את המחלה לחמישה פנוטיפים שונים: ג"ס אלרגית, ג"ס אינטרינזית, ג"ס ניטרופילית, ג"ס עקב אי סבילות לאספירין, Extensive remodeling asthma. לכל אחד מהפנוטיפים השונים מהלך קליני שונה, תהליך פתופיזיולוגי שונה ותגובה שונה לטיפול. סקירה זו תעסוק בפנוטיפ האלרגי.

אבחנה של גנחת סימפונות אלרגית

ג"ס אלרגית ניתנת להגדרה קלינית בעזרת שני מאפיינים עיקריים:

1. טסט עורי (Skin prick test) או בדיקת IgE specific בדם חיובי לאלרגנים נשאפים (כגון קרדית אבק הבית, אבקני עצים, דשאים עשבים, ספורות של עובשים, פרוות בעלי חיים, תיקנים). הטסטים העוריים לאלרגנים סביבתיים מבוצעים על ידי רופא אלרגולוג במרפאה האלרגית.

2. מציאת קשר ישיר בין חשיפה לאלרגן שאליו נמצא ריגוש (Sensitization) בטסט העורי או ב-IgE specific בדם לבין הסימפטומים של החולה הסובל מג"ס. מציאת קשר קליני זה מבוצעת באופן המיטבי על ידי ביצוע מבחני תגר מבוקרים בתנאי מעבדה. מבחינה מעשית יומיומית, מציאת הקשר בין האלרגן לסימפטומים של המחלה מבוצע בדרך כלל באמצעות קבלת אנמנזה מתאימה כגון שינויים עונתיים בחומרת האסתמה שלא נובעים מזיהומים, החמרה נשימתית בחשיפה לבעלי חיים כגון חתולים וכלבים או בעת עבודות גינון. מבחני תגר לאלרגנים ספציפיים מבוצעים בעיקר במעבדות מחקר.

ג"ס אלרגית היא צורת הפנוטיפ השכיח ביותר של אסתמה. ההערכה היא שמחצית מהמבוגרים ולפחות שני שלישים מהילדים עם ג"ס סובלים מאלרגיה. גנחת סימפונות אלרגית שכיחה יותר בזכרים מאשר בנקבות ומתוארת בחולים צעירים יותר מאשר בחולים עם פנוטיפ שאינו אלרגי. לחולים עם ג"ס אלרגית תגובה טיפולית טובה יותר לטיפול בסטרואידים וכן רמה גבוה יותר של Forced expiratory volume in 1 secondו(FEV1) בהשוואה לפנוטיפים אחרים. לא נמצא הבדל בשכיחות של עישון בין חולים עם פנוטיפ אלרגי ללא אלרגי.

חולים עם ג"ס אלרגית עלולים לסבול מסימפטומים של המחלה בצורה התקפית (Intermittent) או קבועה (Persistent) אך הם נוטים יותר לדווח על שינויים עונתיים לעומת חולים עם אסתמה שאינה אלרגית. הסימפטומים מופיעים כתוצאה מחשיפה לאלרגנים שונים אליהם הם רגישים, מצב הגורם לתהליך דלקתי בדרכי נשימה אשר נוטה לעתים להחמיר ולהישאר קבוע גם ללא חשיפה לאלרגן. גנחת סימפונות אלרגית נוטה להיות קלה יותר מג"ס שאינה אלרגית ואין קשר ישיר בין המצב האטופי לחומרת המחלה. למרות זאת קיימות עבודות בילדים בגילאי בית ספר שהדגימו כי ג"ס אלרגית קשה יותר קשורה לריגוש בעוצמה חזקה יותר לאלרגנים נשאפים. החמרה של ג"ס בעקבות ביצוע מאמץ גופני (Exercise-induced bronchospasm) מופיעה בשכיחות גבוהה יותר ובעוצמה קשה יותר בחולים עם ג"ס אלרגית. בחולים עם ג"ס אלרגית לעומת פנוטיפ אחרים, קיימת שכיחות גבוה יותר של מחלות אלרגיות נוספות כגון נזלת אלרגית ודלקת לחמית אלרגית וכן דלקת עור אטופית (Atopic dermatitis). לעומת זאת, פוליפים אפיים ונוכחות רינוסינוזיטיס כרונית פחות שכיחים בג"ס אלרגית.

מבחינה היסטולוגית, ג"ס אלרגית מאופיינת בהסננה של רירית דרכי הנשימה באאוזינופילים, לימפוציטים מסוג תאי T עזר (+CD4) ותאי פיטום. ניתן למצוא פגיעה במבנה של תאי האפיתל הנשימתי, שגשוג יתר של תאי גביע (Goblet cell), עיבוי של הממברנה הבזאלית והיפרטרופיה של שריר חלק.

רמות האימונוגלובולין IgE בדם בדרך כלל גבוהות בחולים עם ג"ס אלרגית לעומת פנוטיפ שאינו אלרגי, אם כי זה אינו מדד שיכול להבדיל בצורה מוחלטת בין שני המצבים היות שקיימת חפיפה ברמת ה-IgE בדם בין מטופלים בשתי הקבוצות. רמת האאוזינופילים בדם יכולה להיות גבוה בג"ס אלרגית ובזו שאינה אלרגית. רמת האאוזינופילים נמצאת לעתים במתאם חיובי עם דרגת החסימה בדרכי נשימה.

בעבודות בילדים עם ג"ס אלרגית נמצאו בדם פריפרי רמות גבוהות של הציטוקינים IL-4 ,IL-5 ,IL-13 ורמות נמוכות של INF-γ ו-L-12.

סמנים ביולוגיים (Biomarkers)

זיהוי של סמנים ביולוגיים עשוי לעזור בפיתוח ובבחירה של טיפול תרופתי יעיל יותר לחולה ספציפי עם ג"ס. בעבודות שבוצעו בשנים האחרונות נמצאו מספר סמנים ביולוגיים האופייניים לחולים עם ג"ס אלרגית.

הסמן הראשון הוא רמת פריוסטין (Periostin) בדם. הפריוסטין מיוצר על ידי תאי אפיתל בראות בהשראת הציטוקין IL-13. בחולים עם ג"ס רמת הפריוסטין בדם גבוהה ונמצאת ביחס ישר לדרגת הדלקת האאוזינופילית בדרכי נשימה. הסמן השני הוא החלק היחסי של ניטריק אוקסיד היוצא באוויר בנשיפה (Fraction of exhaled nitric oxide). ניטריק אוקסיד מיוצר בתאי האפיתל של דרכי הנשימה על ידי Inducible nitric oxide synthase בהשראת הציטוקין IL-13. רמת הניטריק אוקסיד היוצא באוויר בנשיפה נמצא גם ביחס ישר לכמות האאוזינופילים בדרכי הנשימה אך לא נמצא בקשר ישיר לרמת IL-5 בדם. סמן שלישי הוא כמות האאוזינופילים בכיח אשר נמצאה גבוה יותר בחולים עם ג"ס אלרגית לעומת חולים שאינם אלרגים.

טיפול בגנחת סימפונות אלרגית

הטיפול הראשוני למטופל המאובחן כסובל מג"ס אלרגית כולל ייעוץ כיצד ניתן להימנע או להקטין את המגע עם האלרגן שאליו הוא רגיש (קרדית אבק הבית, פרוות חתולים או כלבים), כיצד לשנות את אורח חייו, באילו עונות של השנה צפויות להיות החמרות במצבו ובהתאם עליו להגדיל את מינון התרופות שאותן הוא נוטל או לקבל טיפול מונע לפני חשיפה לאלרגן ידוע.

טיפול תרופתי

הטיפול העיקרי בג"ס אלרגית מתבסס על מתן סטרואידים בשאיפה כטיפול מונע, לעתים במשלב עם מרחיבי סימפונות ארוכי טווח ושימוש במרחיבי סימפונות קצרי טווח לפי הצורך, וזאת בהתאם לדרגת החומרה של המחלה ולגיל המטופל. התגובה הטיפולית לסטרואידים עם או בלי מרחיבי סימפונות פחות יעיל בג"ס שאינה אלרגית. סטרואידים חודרים לתא ונקשרים לקולטנים הנמצאים בציטופלזמה של התאים ויחדיו חודרים לגרעין, שם הם מעכבים ביטוי של גנים פרו דלקתיים ומעוררים ביטוי של גנים נוגדי דלקת. כמו כן, סטרואידים מפחיתים את כמות תאי הדלקת בדרכי נשימה על ידי דיכוי ייצור של מתווכים כימואטרקטנטים, מולקולות הדבקה וכן על ידי השראת מוות עצמי מתוכנת של תאי דלקת. חשוב לציין כי התגובה למרחיבי סמפונות מסוג β2-agonist עשויה להיות שונה בין מטופלים והיא קשורה לפולימורפיזם של הגן המקודד לקולטן ה-β2 אדרנרגי.

אומליזומאב (Omalizumab), בשמה המסחרי קסולייר (Xolair), היא תרופה המורכבת מנוגדנים חד שבטיים (מונוקלונאלים) רקומביננטיים כנגד השרשרת הכבדה של האימונוגלובולין. E קישור הקסולייר לנוגדן IgE מונע את קישורו לקולטן שלו (FcεRI) על גבי תאי פיטום (Mast cell) ואאוזינופילים ובכך מונע את שפעולם והפרשת ציטוקינים דלקתיים בעת קישור אלרגן לנוגדן זה הנמצא על גבי תאי פיטום. ההוראה המקובלת לטיפול בקסולייר מחייבת הוכחה של ג"ס בינונית עד קשה על רקע אלרגי בחולים מעל גיל 12 שנים שאינה מאוזנת למרות טיפול מיטבי במשאפים משולבים של סטרואידים ומרחיבי סימפונות ארוכי טווח. חולים אלה מצויים בסיכון גבוה להחמרות קשות של ג"ס ולתמותה ועלות הטיפול בהם גבוהה. מינון התרופה ודחיפות המתן הם על פי משקל החולה ורמת האימונוגלובולין IgE בדם לפני תחילת הטיפול.

בעבודות שנעשו נמצא כי הטיפול בקסולייר בחולים עם ג"ס אלרגית קשה הקטין את צריכת הסטרואידים בשאיפה ו/או בטיפול פומי והפחית את מספר החמרות המחלה. בחולים אלה נמצא שיפור באיכות החיים וירידה בחומרת הסימפטומים. למרות זאת, במטה-אנליזה לא נמצא שיפור משמעותי בתפקודי נשימה. לטיפול בקסולייר נמצאו פרופיל בטיחות וסבילות גבוהים. בעבודה שבה טופלו חולים עם אסתמה קשה לא מאוזנת נמצא כי הקסולייר נמצא יעיל יותר בחולים עם רמת אאוזינופילים ופריאוסטין גבוהה בסרום ורמת FENO גבוהה.

נכון להיום, עקב מחירה הגבוה של התרופה, היא ניתנת לחולים עם אסתמה אלרגית קשה בלבד. ייתכן שהכללת חולים בדרגת מחלה קלה יותר תביא לתוצאות טובות יותר. חסרונות התרופה הם עלותה הגבוהה והעובדה שהיא ניתנת בהזרקה תת־עורית אחת לשבועיים עד ארבעה שבועות.

אימונותרפיה בגנחת סימפונות אלרגית

הטיפול באימונותרפיה (Specific allergen immunotherapy), בניגוד לטיפולים אחרים, הוא היחידי שעשוי לשנות את המהלך הטבעי של ג"ס אלרגית. עיקרון הטיפול מושתת על מתן חוזר של מינונים הולכים ועולים של אלרגן עד יצירת סבילות חיסונית כנגד האלרגן. מנגנון הפעולה כולל שינוי הפנוטיפ של תאי T עזר הנוצרים כתוצאה ממגע עם האלרגן מ-Th2- ל-Th1, הפעלת תאי T מווסתים המפרישים IL-10 ו-TGF-β המדכאים את התהליך הדלקתי שנגרם כתוצאה מחשיפה לאלרגן, דיכוי יצירת IGE ספציפי כנגד האלרגן ויצירת נוגדנים מסוג IgG כנגד האלרגן (נוגדנים חוסמים). חשיבות נוספת של מתן אימונותרפיה הוא בהפחתה של הופעת ריגוש לאלרגנים חדשים ומניעת הופעת ג"ס אלרגית במטופלים המקבלים אימונותרפיה עקב נזלת אלרגית. הטיפול באימונותפיה כיום ניתן בזריקות תת עורית או בטיפות המוזלפות תחת הלשון.

מרבית החולים הסובלים מג"ס אלרגית לוקים גם בנזלת אלרגית ולכן מרבית העבודות הבודקות את יעילות האימונותרפיה בוצעו על חולי ג"ס אלרגית עם נזלת אלרגית. הטיפול נמצא יעיל בג"ס עונתית (הנובעת בעיקר מאלרגיה לאבקנים של צמחים ועצים הפורחים בעונות האביב והסתיו) וכן ברב עונתית (הנובעת בעיקר מאלרגיה לקרדית אבק הבית). במחקרים שבוצעו בחולים עם ג"ס אלרגית ללא נזלת אלרגית נמצא כי מתן אימונותרפיה הפחית את דרגת הסימפטומים מאסתמה, הפחית את השימוש בתרופות והקטין את תגובתיות היתר של דרכי הנשימה לאלרגן. הטיפול באימונותרפיה לחולי ג"ס אלרגית יכול לכלול אלרגן בודד או מספר אלרגנים, אם כי יש עדויות שככל שמספר האלרגנים קטן יותר, קיימת יעילות טיפולית גדולה יותר. יש לתת את הטיפול לחולים עם ג"ס אלרגית יציבה. חשוב כי הטיפול ייעשה במרפאה על ידי רופא מומחה לאלרגיה אשר מיומן לטפל בתופעות לוואי אפשריות בעת הטיפול.

טיפולים עתידיים בגנחת סימפונות אלרגית

הדלקת האלרגית בדרכי נשימה של חולים עם ג"ס אלרגית קשורה לשפעול תאי Th2 והציטוקינים IL-5, IL-4 ו-IL-13 שהם מפרישים, לכן הוחל בפיתוח תרופות אשר נוגדות פעילות ציטוקינים אלה. לאחרונה פותחו מספר תרופות ביולוגיות כנגד הפעילות של IL-5 כגון Reslizumab ו-Mepolizumab שהם נוגדנים חד שבטיים הנקשרים לציטוקין, ו-Benralizumab הנקשר לקולטן של IL-5. נתונים ראשונים ממחקרים על שימוש בתרופות אלו הדגימו ירידה בכמות האאוזינופילים בדם ובכיח אך בחלקם ללא שיפור משמעותי בכמות ההתקפים. בעבודה בחולים עם ג"ס אלרגית עם הסננה אאוזינופילית בולטת ומעל 3% אאוזינופילים בליחה, שלא הגיבו לטיפול המקובל בסטרואידים, נמצא שיפור ב-FEV1. נוגדן חד שבטי כנגד IL-3 בשם Lebrikizumab נמצא יעיל במטופלים עם ג"ס אלרגית עם רמה גבוהה בסרום של החלבון Periostin וכן שפעול בולט של הציטוקין IL-13 שנמצא בכיח החולים. טיפול בנוגדן חד שבטי כנגד הקולטן ל-IL-4 הנקרא Dupilumab, בחולים עם ג"ס אלרגית בדרגה בינונית עד קשה, הביא לירידה במספר ההתקפים, לירידה ב-FENO ולעלייה ב-FEV1. הרושם הוא כי בשנים הבאות יבוצעו מחקרים נוספים אשר יבהירו לאילו חולים יתאימו הטיפולים הללו.

לסיכום, הערכה של חולה לסיווגו כסובל מג"ס אלרגית צריכה לכלול אנמנזה של אסתמה ואלרגיה במשפחה, גיל התחלת המחלה, מחלות נלוות כגון נזלת אלרגית, אטופיק דרמטיטיס, וסימפטומים המופיעים בעת חילופי עונות או בעת חשיפה לאלרגנים נשאפים. במקרים החשודים לפנוטיפ אלרגי, יש לבצע טסט עורי או בדיקת IGE ספציפי בדם לאלרגנים נשאפים. במקרים שבהם בוצעה אבחנה של ג"ס אלרגית, יקבל המטופל הדרכה מתאימה וטיפול תרופתי על פי חומרת האסתמה על ידי האלרגולוג המטפל.

ספרות:

1. Agache I, Akdis C, Jutel M, Virchow JC. Untangling asthma phenotypes and endotypes. Allergy. 2012 Jul;67(7):835-46.

2. Lötvall J, Akdis CA, Bacharier LB, et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2011 Feb;127(2):355-60.

3. Lockey RF.Asthma phenotypes: an approach to the diagnosis and treatment of asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014 Nov-Dec;2(6):682-5.

4. Schatz M, Rosenwasser L. The allergic asthma phenotype. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014 Nov-Dec;2(6):645-8.

5. Compalati E, Braido F, Canonica GW. An update on allergen immunotherapy and asthma. Curr Opin Pulm Med. 2014 Jan;20(1):109-17.

6. Fajt ML, Wenzel SE. Asthma phenotypes and the use of biologic medications in asthma and allergic disease: The next steps toward personalized care.J Allergy Clin Immunol. 2015 Feb;135(2):299-310.

קישורים חיצוניים

גנחת סימפונות (אסתמה) אלרגית

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' אהרון קסל - המכון לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, המרכז הרפואי בני ציון, חיפה

פורסם בכתב העת respiratory בהוצאת medic-digital