האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6777 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6777 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "איברוטיניב לטיפול בלויקמיה לימפוציטית כרונית - Ibrutinib for the treatment of chronic lymphocytic leukemia - CLL"

מתוך ויקירפואה
שורה 41: שורה 41:
 
==עיכוב הרפצטור לתאי B על ידי איברוטיניב (ibrutinib)==
 
==עיכוב הרפצטור לתאי B על ידי איברוטיניב (ibrutinib)==
  
−
איברוטיניב (ibrutinib, imbruvica) היא מולקולה קטנה הנקשרת כקשר קובלנטי בלתי הפיך לציםטאין (Cys481) שבאחר הפעיל של האנזים BTK וחוך שעות נורמת לעיטב מוחלט של פעילוהו בריכוזים נמוכים. האנזים הציטופלסמטי BTK הוא tyrosin kinase, שלוקח חלק חשוב במעבר אותות דרך רצפטוו־ תאי B וגורם להפעלה של מסלול NFkB, MAP kinase ומסלולים נוספים". מוטציה גנטית 3-BTK מבטלת אח פעילותו חוסמת את הכשלת תאי B בשלב pre-B
+
איברוטיניב (ibrutinib, imbruvica) היא מולקולה קטנה הנקשרת כקשר קובלנטי בלתי הפיך לציסטאין (Cys481) שבאחר הפעיל של האנזים BTK וחוך שעות נורמת לעיכוב מוחלט של פעילוהו בריכוזים נמוכים. האנזים הציטופלסמטי BTK הוא tyrosin kinase, שלוקח חלק חשוב במעבר אותות דרך רצפטורי תאי B וגורם להפעלה של מסלול NFkB, MAP kinase ומסלולים נוספים{{הערה|שם=הערה11}}. מוטציה גנטית ב-BTK מבטלת אח פעילותו חוסמת את הכשלת תאי B בשלב pre-B וגורמת ל-X-linked agamaglobulinemia. המחלה נקראה גם Bruton's agammaglobulinemia, גורמת לחסר מוחלט של האי B בשלים וחסר באימונוגלובולינים ומהבטאה בזיהומים חיידקיים חוזרים{{הערה|שם=הערה15|Bruton OC. Agammaglobulinemia. Pediatrics 1952;9:722-8.}}. איברוטיניב, מעכב BTK ופוגע במעבר האותות ב- BCR לפקטורי שיעהוק בגרעין התא ובתוצאה מכך גורם לפגיעה בשגשוג תאי המחלה.
−
וגורמת ^X-linked agamaglobulinemia. המחלה נקראה גם Bruton's agammaglobulinemia, גורמת לחסר מוחלט של האי B בשלים וחסר באימונוגלובולינים ומהבטאה בזיהומים חיידקיים חוזרים15. איברוטיניב, מעכב BTK ופוגע במעבר האותות 2-BCR לפקטורי שיעהוק בגרעין התא ובתוצאה מכך גורם לפגיעה בשגשוג תאי המחלה.
 
  
−
איברוטיניב ניחנה כטיפול פומי, ויתרון נוסף של החרופה הינו הפרופיל הבטיחוחי. בניגוד לכימותרפיה, התרופה איבה גורמת לדיכוי מח העצם ואינה מדכאה יצור אימונוגלובולינים. ציטופניות מדרגה 3-5 קיימוה בכ-15% מהחולים לעומה 85% בטיפול כימואימונותרפי סטנדרטי. מרבית תופעות הלוואי שאינן המטולוגיות הן מדרגה 1-2. קיים סיכון מוגבר לאירועי דמם בעיקר קלים המתבטאים כהמטומות או אכימחות בעור. התרופה אינה ניתנת בשלוב עם אנטיקואגולציה מסוג וורפרין בשל הסיבון לאירועי דמם קשים. איברוטיניב הוגדרה בתרופה פורצת דרך ועברה אישור מהיר על ידי DA-n¥ בפברואר 2014 לטיפול בלוקמיה לימפטית ברונית עמידה או במחלה חוזרת ולאחרונה גם בטיפול קו ראשון בחולים עם del17p.
+
איברוטיניב ניחנה כטיפול פומי, ויתרון נוסף של החרופה הוא הפרופיל הבטיחוחי. בניגוד לכימותרפיה, התרופה אינה גורמת לדיכוי מח העצם ואינה מדכאת יצור אימונוגלובולינים. ציטופניות מדרגה 3-5 קיימוה בכ-15% מהחולים לעומה 85% בטיפול כימואימונותרפי סטנדרטי. מרבית תופעות הלוואי שאינן המטולוגיות הן מדרגה 1-2. קיים סיכון מוגבר לאירועי דמם בעיקר קלים המתבטאים כהמטומות או אכימוזות בעור. התרופה אינה ניתנת בשלוב עם אנטיקואגולציה מסוג [[וורפרין]] בשל הסיבון לאירועי דמם קשים. איברוטיניב הוגדרה בתרופה פורצת דרך ועברה אישור על ידי ה-FDA בפברואר 2014 לטיפול בלוקמיה לימפטית ברונית עמידה או במחלה חוזרת ולאחר מכן גם בטיפול קו ראשון בחולים עם del17p.
 +
 
 +
==מחקרים עם איברוטיניב כטיפול יחיד בלוקםיה לימפטית כרונית==
 +
 
 +
במחקרים הראשונים בשלב 1 נמצאה הפוםה מלאה של איברוטיניב לאתרי הקישור לאנזים כבר במינון 2.5mg/kg ללא הגעה למינון מירב, בלתי נסבל (MTD maximal tolerated dose). המינון המקובל עם מיעוט תופעוה לראי בלוקמיה לימפטית כרונית היבו 420 מ״ג ליום. שיעור הגובה כוללת (0RR) ב־70% מהחולים ובעוד 20% מהחולים הגובה חלקיה ולימפוציטוזיס6'. כבר במחקרים הראשובים ניתן היה לראות שיעילוח הטיפול באיברוטיביב לא תלויה בגורמים פרוגנוםטים קלינים או ביולוגיים כמו שלב מחלה מתקדם, מספר קווי טיפול קודמים ונוכחות 17p)de1). סיטם של 132 חולים במשך מעקב חציוני של 3 שנים הראה שהתגובה לטיפול
 +
 
 +
 +
ממושכת. רק ב-25 חולים בתקופת המעקב המחלה התקדמה7'. על בסיס נתונים אלה אושר בפברואר 2014 הטיפול באיברוטיניב על ידי ^FDA לטיפול בחולי לוקמיה לימפטית ברונית עם השנות המחלה. יעלות ובטיחות איברוטיניב נבדקה ונמצאה זהה במחקר פאזה 1b גם כקו טיפול ראשון בחלים מבוגרים(מגיל 65 ומעלה)*1.
 +
 
 +
התפרסמו תוצאות מחקר אקראי שלב 111 (RESONATE) שהשוה טיפול באיברוטיניב לנוגדן מונוקלונלי ל-ס2ם0 אופטומומב (ofatumumab) ב-391 חולים עם מחלה עמידה או חוזרת". החולים שבכללו לא היו מהאימים לטיפול בכימוחרפיה עם purine analogues בשל חזרת מהלחם זמן קצר לאחר כימואימונותרפיה. נבללו גם חולים עם מחלוה
  
 
==דגלים אדומים==
 
==דגלים אדומים==

גרסה מ־12:58, 12 בדצמבר 2015

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



איברוטיניב לטיפול בלויקמיה לימפוציטית כרונית - CLL
Ibrutinib for the treatment of chronic lymphocytic leukemia
שמות נוספים צעד חשוב בטיפול ב - CLL
ICD-10 Chapter C 91.1
ICD-9 V10.60 204.1 V10.60
MeSH D015451
יוצר הערך ד״ר אוהד בנימיני
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – איברוטיניב, לוקמיה לימפוציטית כרונית

לויקמיה לימפוציטית כרונית (CLL, Chronic Lymphocytic Leukemia) היא הלוקמיה השכיחה ביותר בעולם המערבי. מהלך המחלה לרוב איטי אך יחד עם זאת שונה מאוד מחולה לחולה. ההישרדות יבולה להיות רבת שנים אך בחלק מהחולים תוחלת החיים קצרה עם מהלך של חודשים. המחלה נחשבת לחשוכת מרפא עם פוטנציאל ריפוי על ידי השתלה אלוגנאית בקבוצה מצומצמת של חולים[1]. חלה התקדמות ממשית בטיפול בלוקמיה לימפטית כרונית על ידי כימואימנותרפיה הכוללת שילוב של כימותרפיה עם נוגדן מונוקלונלי ל-CD20, שהביא לתגובה ממושכת ללא מחלה ולהארכת חיים בחולים צעירים. הטיפול הסטנדרטי בחולים צעירים עד גיל 65 הוא משלב FCR ‏ ( Fludarabine, Cyclophosphamide and rituximab)‏[2].

חולים מבוגרים יותר שיכולים לעמוד בטיפול אינטנסיבי משיגים תוצאות דומות במשלב BR ‏ (bendamustin, rituximab)‏[3]. חולים עם מחלות נלוות או חולים מבוגרים יותר לרוב אינם יכולים לעמוד בכימואימונותרפיה אינטנסיבית והם מטופלים בכימותרפיה קלה יותר, כלורמבוציל (chlorambucil) בשילוב נוגדנים מונוקלונלים חדשים ל-CD20‏[4], [5]. שילוב כלורמבוציל עם Obinutizumab הביא להארכת חיים לעומת טיפול עם כלורמבוציל בלבד והאריך בכשנה אח משך הזמן ללא מחלה (PFS) לעומת חולים שטופלו בכלורמבוציל עם הנוגדן ריטוקסימב[5].

על אף התוצאות המרשימות במרבית החולים המחלה תתקדם תוך חודשים או שנים לאחר הטיפול הראשון והתגובה לטיפול חוזר קצרה ומוגבלת. מדדים פרוגנוסטים חדשים שיפרו את היכולת לנבא עמידות לטיפול ולזהות חולים שמחלתם תתקדם מוקדם יותר. מדדים אלו כוללים זיהוי שינויים ידועים בכרומוזומים על ידי בדיקת FISH ‏ (fluorescence in situ hybridization), סטטוס המוטציה ב-IGVH‏ ZAP70, CD38, CD49d ו-microglobulin-‏β2.‏[6]

פיתוח טיפולים חדשים מתמקד במציאת מענה טוב יותר לשתי אוכלוסיות חולים בעיקר:

  1. חולים מבוגרים או חולים עם מחלות נלוות אשר אינם יכולים לעמוד בטיפול כימואימונותרפי סטנדרטי.
  2. חולים עם גורמים פרוגנוסטים רעים וסמנים גנטים וביולוגים המנבאים עמידות או חזרה מוקדמת של המחלה לאחר כימואימונותרפיה. תת הקבוצה של חולים עם חסר הזרוע הקצרה של כרומוזום 17 (de117p) או מוטציה ב-TP53{{כ]} (tumor suppressor gene) מתאפיינת בהתקדמות המחלה עם עמידות לכימותרפיה. קבוצה זו מהווה פחות מ-10% מחולי CLL באבחנה אך כשליש מהחולים שמחלתם נשנית[7].

תהליכים ביולוגים שהביאו לפיתוח תרופות

הבנה טובה יותר של תהליכים בביולוגיה של המחלה הביאה לגילויים ולפיתוח מולקולות ממוקדות מטרה לתהליכים ספציפיים המעורבים בפהגונזה של המחלה. חלק מהמולקולות הגיעו לכדי פיתוח תרופות המיושמות בקליניקה ומתמקדות בעיכוב אנזימים המעבירים אותות מהרצפטור לתאי B ‏ (BCR). שתי תרופות עם יעדים שונים בעיכוב האותות מהרצפטור לתאי B הן איברוטיניב (Ibrutinib), מעכב של BTK‏ (Bruton thyrosin kinase) ואידלליסיב (Idelalisib), מעכב PI3Kδ‏ (phosphatidylinositol-3-kinaseδ). מנגנון נוסף הוא השראת אפופטוזיס על ידי עיכוב החלבון 2-Bci עם מולקולה קטנה וסלקטיבית, ונטוקלקס (Venetoclax) . היעילות המרשימה ומיעוט תופעות הלוואי של התרופות הללו הביאו לאישורן לשימוש בקליניקה על ידי הרשויות בארצות הברית ובאירופה.

הרפצטור לתאי B - מנגנון פעולה

הרצפטור לתאי B cell receptor, BCR) B) הוא קומפלקס טרנסממברנלי מורכב הכולל שרשרת אימונוגלובולין. קישור ליגנד לרצפטור תאי B גורם להפעלה של מספר תהליכים החיוניים להתפתחות תאי B המשפיעים על פרוליפרציה, התמיינות, הבשלה, אפופטוזיס ונדידה של התאים. הקשר בין הפעלת הרצפטור על ידי אנטיגן וקבלת תגובה התוך תאית תלוי במעבר אותות והפעלת קסקדה של חלבונים ומולקולות מתאמות[8], [9]. האנזימים PI3Kδ ‏, SYK ‏ (Spleen tyrosin kinases) ו-BTK‏ (Bruton's tyrosin kinase) חיונים להעברת האותות ב-BCR ועיכוב שלהם מביא לפגיעה בהבשלה ושגשוג התאים, לאחר מפגש האנטיגן עם תא B המתרחש בעיקר בבלוטות לימפה[10], [11]. ידוע שלגורמים בסביבת תא CLL שמקורם בתאי משתית ומונוציטים, בהם "Nurse like cells" חיוניים ומשפיעים על השרדותו דרך אותות המועברים על ידי הרצפטור[12], [13]. עד היום פותחו מספר מולקולות קטנות שנמצאו יעילות בעיכוב BTK PI3K SYK - קינזות חיוניות למעבר האותות ב-BCR - שהביאו לפגיעה בהפעלתו ופגיעה בפרוליפרציה של תאי המחלה. (תרשים 1) בחולים, התגובה שנצפית בטיפול בכל אחת ואחת מהמולקולות הללו (Class effect) היא שיפור בסימפטומים של המחלה והצטמקות מהירה של בלוטות הלימפה בד בבד עם עלייה בספירה האבסולוטית של לימפוציטים בדם פריפרי. העלייה בספירת הלימפוציטים בדם היא זמנית ומתרחשת תוך כדי שיפור במדדים הקליניים של המחלה. לאחר שיא בספירת הלימפוציטים שמופיע תוך שבוע-שבועיים מתהילה הטיפול חלה ירידה הדרגתית שמתחילה לאחר כחודשיים. (תרשים 2) אף שהעלייה בספירה הלימפוציטים משתנה בין החולים ויכולה להמשך חודשים רבים, היא אינה מבשרת על כשלון טיפולי. הלימפוציטוזיס נובע מיציאה של לימפוציטים ממדורי מח העצם ובלוטות הלימפה לדם כתוצאה מהשפעה של מעכבי הקינזות על נדידה ואינטרקציה של תאי CLL וללא גדילה בכמות הלימפוציטים. נמצא שבשלב זה מתרחשת ירידה בפרוליפרציה של הלימפוציטים[14].


תרשים 1: הפעלה של קולטן תאי B Cell Receptor (BCR) B ומעבר אותות אל פקטורי שעתוק גורמים לפרוליפרציה, דיפרנציאציה, השרדות ונדידה של לימפוציטים. מולקולות קטנות שנקשרות ל-tyrosine kinases מעכבות את פעולת האנזימים PI3Kδ-1 SYK BTK באופן יעיל ובלתי הפיך


תרשים 2. התנובה לאיברוטיניב לאורך זמן בחולים עם מחלה חוזרת או רפקרקטורית. בצבע סנול ספירת לימפוציטים בדם, בירוק השינוי בקוטר בלוטות הלימפה. על פי 2014 Byrd et al. NEJM

עיכוב הרפצטור לתאי B על ידי איברוטיניב (ibrutinib)

איברוטיניב (ibrutinib, imbruvica) היא מולקולה קטנה הנקשרת כקשר קובלנטי בלתי הפיך לציסטאין (Cys481) שבאחר הפעיל של האנזים BTK וחוך שעות נורמת לעיכוב מוחלט של פעילוהו בריכוזים נמוכים. האנזים הציטופלסמטי BTK הוא tyrosin kinase, שלוקח חלק חשוב במעבר אותות דרך רצפטורי תאי B וגורם להפעלה של מסלול NFkB, MAP kinase ומסלולים נוספים[11]. מוטציה גנטית ב-BTK מבטלת אח פעילותו חוסמת את הכשלת תאי B בשלב pre-B וגורמת ל-X-linked agamaglobulinemia. המחלה נקראה גם Bruton's agammaglobulinemia, גורמת לחסר מוחלט של האי B בשלים וחסר באימונוגלובולינים ומהבטאה בזיהומים חיידקיים חוזרים[15]. איברוטיניב, מעכב BTK ופוגע במעבר האותות ב- BCR לפקטורי שיעהוק בגרעין התא ובתוצאה מכך גורם לפגיעה בשגשוג תאי המחלה.

איברוטיניב ניחנה כטיפול פומי, ויתרון נוסף של החרופה הוא הפרופיל הבטיחוחי. בניגוד לכימותרפיה, התרופה אינה גורמת לדיכוי מח העצם ואינה מדכאת יצור אימונוגלובולינים. ציטופניות מדרגה 3-5 קיימוה בכ-15% מהחולים לעומה 85% בטיפול כימואימונותרפי סטנדרטי. מרבית תופעות הלוואי שאינן המטולוגיות הן מדרגה 1-2. קיים סיכון מוגבר לאירועי דמם בעיקר קלים המתבטאים כהמטומות או אכימוזות בעור. התרופה אינה ניתנת בשלוב עם אנטיקואגולציה מסוג וורפרין בשל הסיבון לאירועי דמם קשים. איברוטיניב הוגדרה בתרופה פורצת דרך ועברה אישור על ידי ה-FDA בפברואר 2014 לטיפול בלוקמיה לימפטית ברונית עמידה או במחלה חוזרת ולאחר מכן גם בטיפול קו ראשון בחולים עם del17p.

מחקרים עם איברוטיניב כטיפול יחיד בלוקםיה לימפטית כרונית

במחקרים הראשונים בשלב 1 נמצאה הפוםה מלאה של איברוטיניב לאתרי הקישור לאנזים כבר במינון 2.5mg/kg ללא הגעה למינון מירב, בלתי נסבל (MTD maximal tolerated dose). המינון המקובל עם מיעוט תופעוה לראי בלוקמיה לימפטית כרונית היבו 420 מ״ג ליום. שיעור הגובה כוללת (0RR) ב־70% מהחולים ובעוד 20% מהחולים הגובה חלקיה ולימפוציטוזיס6'. כבר במחקרים הראשובים ניתן היה לראות שיעילוח הטיפול באיברוטיביב לא תלויה בגורמים פרוגנוםטים קלינים או ביולוגיים כמו שלב מחלה מתקדם, מספר קווי טיפול קודמים ונוכחות 17p)de1). סיטם של 132 חולים במשך מעקב חציוני של 3 שנים הראה שהתגובה לטיפול


ממושכת. רק ב-25 חולים בתקופת המעקב המחלה התקדמה7'. על בסיס נתונים אלה אושר בפברואר 2014 הטיפול באיברוטיניב על ידי ^FDA לטיפול בחולי לוקמיה לימפטית ברונית עם השנות המחלה. יעלות ובטיחות איברוטיניב נבדקה ונמצאה זהה במחקר פאזה 1b גם כקו טיפול ראשון בחלים מבוגרים(מגיל 65 ומעלה)*1.

התפרסמו תוצאות מחקר אקראי שלב 111 (RESONATE) שהשוה טיפול באיברוטיניב לנוגדן מונוקלונלי ל-ס2ם0 אופטומומב (ofatumumab) ב-391 חולים עם מחלה עמידה או חוזרת". החולים שבכללו לא היו מהאימים לטיפול בכימוחרפיה עם purine analogues בשל חזרת מהלחם זמן קצר לאחר כימואימונותרפיה. נבללו גם חולים עם מחלוה

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M, Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2005352:804-15.
  2. ↑ Keating MJ, O'Brien S, Albitar M, etal. Early results of a chemoimmunotherapy reg¬imen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005;23:4079-88.
  3. ↑ Eichhorst B, Fink AM, Busch R, et al. Frontline Chemoimmunotherapy with Fluda-rabine (F), Cyclophosphamide (C], and Rituximab (R) (FCR) Shows Superior Efficacy in Comparison to Bendamustine (B) and Rituximab (BR) in Previously Untreated and Physically Fit Patients (pts) with Advanced Chronic .2014.
  4. ↑ Goede V, Fischer K, Engelke A, etal. Obinutuzumabas frontline treatment of chron¬ic lymphocytic leukemia: updated results of the CLL11 study. Leukemia 2015:29:1602¬4.
  5. ↑ 5.0 5.1 Hillmen P, RobakT,Janssens A, etal. Chlorambucil plus ofatumumab versus chlo-rambucil alone in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukae¬mia (COMPLEMENT l):a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial. Lancet 2015;385:1873-83.
  6. ↑ Wierda WG, O'Brien S, Wang X, etal. Multivariate model for time to first treatment in patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2011;29:4088-95.
  7. ↑ ZenzT, Gribben JG, Hallek M, Dohner H, Keating MJ, Stilgenbauer 5. Risk categories and refractory CLL in the era of chemoimmunotherapy. Blood 2012;119:4101-7.
  8. ↑ Pleyer L, Egle A, Hartmann TN, Greil R. Molecular and cellular mechanisms of CLL: novel therapeutic approaches. Nat Rev Clin Oncol 2009;6:405-18,
  9. ↑ Burger JA, Chiorazzi N. B cell receptor signaling in chronic lymphocytic leukemia. Trends Immunol 2013;34:592-601.
  10. ↑ Herishanu Y, Perez-Galan P, Liu D, et al.The lymph node microenvironment promotes B-cell receptor signaling, NF-kappaB activation, and tumor proliferation in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2011;117:563-74.
  11. ↑ 11.0 11.1 Cheng S, Ma J, Guo A, etal. BTK inhibition targets in vivo CLL proliferation through its effects on B-cell receptor signaling activity. Leukemia 2014;28:649-57.
  12. ↑ Burger JA. The CLL cell microenvironment. Adv Exp Med Biol 2013;792:25-45.
  13. ↑ Burger JA, Ghia P, Rosenwald A, Caligaris-Cappio F. The microenvironment in ma¬ture B-cell malignancies: a target for new treatment strategies. Blood 2009:114:3367¬75.
  14. ↑ Herman SE, Niemann CU, Farooqui M, et al. Ibrutinib-induced lymphocytosis in patients with chronic lymphocytic leukemia: correlative analyses from a phase II study. Leukemia 2014;28:2188-96.
  15. ↑ Bruton OC. Agammaglobulinemia. Pediatrics 1952;9:722-8.

קישורים חיצוניים