כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "מחלת גושה - Gaucher's disease"
| שורה 8: | שורה 8: | ||
|ICD-9={{ICD9|272.7}} | |ICD-9={{ICD9|272.7}} | ||
|MeSH={{MeSH|D005776}} | |MeSH={{MeSH|D005776}} | ||
| − | |יוצר הערך=פרופ' איין כהן | + | |יוצר הערך=פרופ' איין כהן |
|אחראי הערך= | |אחראי הערך= | ||
}} | }} | ||
{{הרחבה|מחלות אגירה}} | {{הרחבה|מחלות אגירה}} | ||
| − | '''מחלת גושה''' היא | + | '''מחלת גושה''' היא מחלת אגירה ליזוזומלית המועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. זוהי מחלה פן-אתנית עם שכיחות גבוהה במיוחד ביהודים אשכנזים. למרות שכיחותה הגבוהה יחסית באוכלוסיה היהודית אשכנזית ומודעות בקרב הקהילה הרפואית, עדיין ניתן להיתקל במקרים של אבחון מאוחר. |
| − | |||
| − | + | מחלת גושה נגרמת כתוצאה מפגם בתפקוד האנזים הליזוזומלי גלוקוצרברוזידאז (glucocerebrosidase). פגיעה זו גורמת לאגירה של חומר שומני סוכרי בשם גלוקוצרברוזיד (glucocerebrosidase) בתאים מקרופאג'יים, הנקראים תאי גושה. תאי גושה מצטברים בעיקר בטחול, בכבד ובעצמות וגורמים לתסמיני המחלה המתאפיינים ב[[אנמיה]], [[טרומבוציטופניה]], הגדלה של הכבד והטחול ומחלת עצם המתבטאת בכאבי עצמות, [[אוסטיאופרוזיס]], [[שברים]], עיוותי עצם ותמת של עצמות עקב נקרוסיס. | |
| − | + | משנת 1991 הטיפול המקובל במחלת גושה הוא הטיפול באנזים חליפי. טיפול זה שינה את פני המחלה והיווה פריצת דרך מדעית בתחומו. מאז, התפתחו טיפולים נוספים באנזים חליפי למחלות שונות ואף למחלת גושה. בשנה האחרונה אושר בעולם טיפול חדשני נוסף למחלת גושה. טיפול פומי במעכב סובסטרט. אבחון המחלה הוא פשוט ומבוצע על ידי בדיקת דם פשוטה הבודקת את רמת פעילות האנזים בתאי הדם. לאור שכיחותה הגבוהה בקרב יהודים והטיפול היעיל והבטוח, יש חשיבות גבוהה לרמת חשד גבוהה על ידי הרופאים בישראל. | |
| − | + | ==פתופיזיולוגיה== | |
| − | + | מחלת גושה נגרמת כתוצאה מפגיעה בייצורו של האנזים הליזוזומלי גלוקוצרברוזידאז. אנזים זה אחראי לפירוקו של הגלוקוצרברוזיד. הגלוקוצרברוזיד הוא ספינגוליפיד המהווה מרכיב חשוב של ממברנות התאים. בתאים נורמליים יפורק הגלוקוצרברוזיד לגלוקוז וצרמיד בליזוזום התא. הפגיעה בגלוקוצרברוזידאז גורמת לאגירת הגלוקוצרברוזיד בעיקר במקרופאג'ים המשמשים כנקאים (scavengers) של הגוף ובולעים ומפרקים תאים מתים. המקרופאג'ים העמוסים בחומר שומני נקראים תאי גושה והם נאגרים בכבד, בטחול במח העצם ולעתים אף בריאות. כתוצאה מכל סובלים חולי גושה מסימפטומים כמו הגדלה של הכבד והטחול, אוסטיאופורוזיס, כאבי עצמות, תמת של מפרק הירך וקריסת חוליות עמ"ש, אנמיה ותרומבוציטופניה. עדיין לא ברור כיצד, אבל נראה כי הגלוקוצרמיד שלא פורק הופך לחומר בשם גליקוזילספינגוזין (Lyso-GL-1) אשר רמתו גבוהה במיוחד בפלזמה של חולי גושה {{הערה|שם=הערה1|}}. חומר זה גורם לירידה בפעילותם של תאים שונים. | |
| − | == | + | מחלת גושה משפיעה על תאי מערכת החיסון ונמצא כי חולי גושה סובלים יותר ממיאלומה נפוצה וממצבים של גאמופאתיה (מונוקלונלית או פוליקלונלית) {{הערה|שם=הערה2|}}. בחולי גושה יש ירידה בפעילותם של אוסטיאובלסטים, המתבטאת בדלדול מסת העצם ובהופעת עיוותי שלד כמו ה-Erlenmeyer flask deformity. עדות להשפעתם הטוקסית של הליפידים הנאגרים בפלזמה של חולי גושה ניתן למצוא במחלת גושה המערבת את מערכת העצבים (סוג 2 ו-3) בה נראה כי ההשפעה על המוח נובעת מהשפעתם הטוקסית של ליפידים ביואקטיביים {{הערה|שם=הערה1}}. |
| + | |||
| + | |||
| − | |||
== קליניקה == | == קליניקה == | ||
| שורה 95: | שורה 95: | ||
* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2250&sheetid=132 מחלת גושה בילדים בישראל], מדיקל מדיה | * [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2250&sheetid=132 מחלת גושה בילדים בישראל], מדיקל מדיה | ||
| − | {{ייחוס|פרופ' איין כהן, | + | {{ייחוס|פרופ' איין כהן - מרפאת גושה, המכון הגנטי ע"ש רקאנטי, המרכז הרפואי בילינסון }} |
| − | + | ||
[[קטגוריה:גנטיקה]] | [[קטגוריה:גנטיקה]] | ||
[[קטגוריה:ילדים]] | [[קטגוריה:ילדים]] | ||
| − | |||
גרסה מ־09:59, 17 באפריל 2016
| מחלת גושה | ||
|---|---|---|
| Gaucher's disease | ||
| ||
Acid beta-glucosidase
| ||
| ICD-10 | Chapter E 75.2 (ILDS E75.220) | |
| ICD-9 | 272.7 | |
| MeSH | D005776 | |
| יוצר הערך | פרופ' איין כהן | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – מחלות אגירה
מחלת גושה היא מחלת אגירה ליזוזומלית המועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. זוהי מחלה פן-אתנית עם שכיחות גבוהה במיוחד ביהודים אשכנזים. למרות שכיחותה הגבוהה יחסית באוכלוסיה היהודית אשכנזית ומודעות בקרב הקהילה הרפואית, עדיין ניתן להיתקל במקרים של אבחון מאוחר.
מחלת גושה נגרמת כתוצאה מפגם בתפקוד האנזים הליזוזומלי גלוקוצרברוזידאז (glucocerebrosidase). פגיעה זו גורמת לאגירה של חומר שומני סוכרי בשם גלוקוצרברוזיד (glucocerebrosidase) בתאים מקרופאג'יים, הנקראים תאי גושה. תאי גושה מצטברים בעיקר בטחול, בכבד ובעצמות וגורמים לתסמיני המחלה המתאפיינים באנמיה, טרומבוציטופניה, הגדלה של הכבד והטחול ומחלת עצם המתבטאת בכאבי עצמות, אוסטיאופרוזיס, שברים, עיוותי עצם ותמת של עצמות עקב נקרוסיס.
משנת 1991 הטיפול המקובל במחלת גושה הוא הטיפול באנזים חליפי. טיפול זה שינה את פני המחלה והיווה פריצת דרך מדעית בתחומו. מאז, התפתחו טיפולים נוספים באנזים חליפי למחלות שונות ואף למחלת גושה. בשנה האחרונה אושר בעולם טיפול חדשני נוסף למחלת גושה. טיפול פומי במעכב סובסטרט. אבחון המחלה הוא פשוט ומבוצע על ידי בדיקת דם פשוטה הבודקת את רמת פעילות האנזים בתאי הדם. לאור שכיחותה הגבוהה בקרב יהודים והטיפול היעיל והבטוח, יש חשיבות גבוהה לרמת חשד גבוהה על ידי הרופאים בישראל.
פתופיזיולוגיה
מחלת גושה נגרמת כתוצאה מפגיעה בייצורו של האנזים הליזוזומלי גלוקוצרברוזידאז. אנזים זה אחראי לפירוקו של הגלוקוצרברוזיד. הגלוקוצרברוזיד הוא ספינגוליפיד המהווה מרכיב חשוב של ממברנות התאים. בתאים נורמליים יפורק הגלוקוצרברוזיד לגלוקוז וצרמיד בליזוזום התא. הפגיעה בגלוקוצרברוזידאז גורמת לאגירת הגלוקוצרברוזיד בעיקר במקרופאג'ים המשמשים כנקאים (scavengers) של הגוף ובולעים ומפרקים תאים מתים. המקרופאג'ים העמוסים בחומר שומני נקראים תאי גושה והם נאגרים בכבד, בטחול במח העצם ולעתים אף בריאות. כתוצאה מכל סובלים חולי גושה מסימפטומים כמו הגדלה של הכבד והטחול, אוסטיאופורוזיס, כאבי עצמות, תמת של מפרק הירך וקריסת חוליות עמ"ש, אנמיה ותרומבוציטופניה. עדיין לא ברור כיצד, אבל נראה כי הגלוקוצרמיד שלא פורק הופך לחומר בשם גליקוזילספינגוזין (Lyso-GL-1) אשר רמתו גבוהה במיוחד בפלזמה של חולי גושה [1]. חומר זה גורם לירידה בפעילותם של תאים שונים.
מחלת גושה משפיעה על תאי מערכת החיסון ונמצא כי חולי גושה סובלים יותר ממיאלומה נפוצה וממצבים של גאמופאתיה (מונוקלונלית או פוליקלונלית) [2]. בחולי גושה יש ירידה בפעילותם של אוסטיאובלסטים, המתבטאת בדלדול מסת העצם ובהופעת עיוותי שלד כמו ה-Erlenmeyer flask deformity. עדות להשפעתם הטוקסית של הליפידים הנאגרים בפלזמה של חולי גושה ניתן למצוא במחלת גושה המערבת את מערכת העצבים (סוג 2 ו-3) בה נראה כי ההשפעה על המוח נובעת מהשפעתם הטוקסית של ליפידים ביואקטיביים [1].
קליניקה
- במחלת גושה Glucocerebroside שאינו מתפרק מצטבר במקרופגים בטחול, בכבד, במוח העצם ובריאות, ומכאן נגזרות התופעות הקליניות של המחלה
- ההצטברות בכבד ובטחול גורמת להגדלת כבד וטחול ומשנית לכך לחסר בתאים של שורות הדם. חומרת המחלה מתבטאת בגודל הכבד והטחול ובחומרת הירידה בכל מרכיבי ספירת הדם בהתאם.
- בשל ההצטברות של Glucocerebroside במוח העצם מופיעים התקפים של חסימה של כלי דם במוח עצם הגורמים לנמק. דבר זה מלווה בכאבים עזים בעצמות (Acute bone crises) שללא טיפול יכולים להימשך מספר שבועות (תמונה 1). לאחר משבר עצמות חריף יכול להופיע שבר באותה עצם בהמשך בגלל הנזק מאותו אירוע. שברים בעצמות הנושאות משקל, יכולים גם להופיע ללא עדות לאירוע מכאיב קודם, ומופיעים בעיקר בחוליות (תמונה 2), בראשי עצם הירך (Femur) ובעצם העקב (Calcaneus) בכף הרגל (1). בחלק מחולי גושה מופיעים שינויים בעצמות, במיוחד הרחבה של החלק הרחיקני (דיסטאלי) של עצם הירך הנקראת Erlenmeyer flask deformity, דבר שלא דורש טיפול.
- מעורבות של הריאות נדירה יותר אבל קיימת, ויכולה לגרום ללחץ דם ריאתי מוגבר.
- חולי גושה יכולים לסבול מנטייה לדימום לא רק בגלל ירידה במספר הטסיות (טרומבוציטופניה) אלא גם בגלל הפרעה בתפקוד הטסיות.
התמונה הקלינית בילדים
- הצטברות Glucocerebroside בטחול ובכבד גורמת להגדלתם ולסינון יתר של הדם עם ירידה במרכיבי ספירת הדם.
- נוסף על כך, לעתים הטחול יכול להגיע לכדי 20% ממשקל הגוף של הילד ולגרום לחוסר שגשוג ואף לפיגור בהתפתחות ובהתבגרות המינית. הילדים חולי הגושה יכולים להיות נמוכים ביחס לילדים בגילם ובבדיקת גיל עצמות אפשר למצוא פיגור. בגלל הפיגור בגיל העצמות הילדים ממשיכים לגבוה זמן ארוך יותר מילדים בריאים, ומגיעים בסוף לגובה הצפוי בהתאם לגובה של ההורים.
- הרבה ילדים סובלים מדימום מהאף כביטוי לירידה בטסיות וגם להפרעה בתפקודי הטסיות.
- הסיבוך המשמעותי ביותר בילדים הוא הפגיעה בעצמות. בעבר היו החולים שוכבים שבועות עם כאבים עזים שלא היו מגיבים אפילו ל-Morphine, וכעבור מספר חודשים היה מופיע שבר באותו מקום עם נזק בלתי הפיך ונכות שיכלה להיות קשה. מצב זה השתנה עם הופעת טיפול יעיל במחלה.
אבחנה
- כדי להגיע לאבחון במחלת גושה יש צורך לבדוק את רמת האנזים Glucocerebrosidase. לחיזוק האבחנה ואפשרות לאבחון בני משפחה נשאים מבצעים אבחון גנטי לנוכחות מוטציות בגן GBA. אצל נשאי המחלה יש ירידה ברמת האנזים בערך לחצי מרמתו, אך לעתים יש אזור אפור שמקשה על האבחון בין חולים לנשאים. במצב זה נוכחות שתי מוטציות תוכיח מחלה, ונוכחות מוטציה בודדת תתאים יותר לנשאות. מובן שיש צורך במתאם קליני לאבחון הסופי היות ולא בכל החולים ניתן להוכיח נוכחות שתי מוטציות.
- יש מספר בדיקות עזר שיכולות לסייע לרופא הילדים בהחלטה אילו ילדים כדאי להפנות לבדיקות האבחנתיות. מבדיקות עזר אלו אפשר לקבל חיזוק לחשד שמטופל אשכנזי סובל ממחלת גושה:
- צילום רגל - נועד לאבחן את ה-Erlenmeyer flask deformity.
- כיום אפשר לבדוק סמנים שידועים כמשתנים במחלת גושה:
- רמת פוספטזה חומצית (Acid phosphatase) - בחולי גושה הרמה תמיד גבוהה מ-6U/L. בעבר בדיקה זו הייתה זמינה בכל המעבדות ככלי מעקב אחרי סרטן הערמונית (פרוסטטה), אלא שהיום הוחלפה בדיקת הפוספטזה החומצית בבדיקת האנטיגן הסגולי של הערמונית ((PSA) Prostate specific antigen), ולכן בדיקת פוספטזה חומצית מבוצעת רק במעבדות העוקבות אחרי חולי גושה.
- רמת פריטין (Ferritin) - התברר שבחולי גושה רבים יש עליה ברמת הפריטין.
- אימונוגלובולינים - בחולים רבים עם מחלת גושה יש עלייה ברמה הכללית של אימונוגלובולינים, והמעניין הוא שממצא זה בולט אצל ילדים יותר מאשר אצל מבוגרים.
- שומנים בדם - ידוע שלחולי גושה יש ירידה ברמות הכולסטרול (Cholesterol) וגם כולסטרול מסוג LDL (Low-density lipoprotein) ו-HDL (High-density lipoprotein). תצפית בחולים הראתה שבחולים עם מוטציות קשות יותר, כדוגמת N370S/84GG ו-N370S/L444P, רמת הכולסטרול מסוג HDL הייתה פחות מ-mg/d l04.
- רמת כיטוטריוזידז (Chitotriosidase) - זהו אנזים צמחי שנמצא במקרופגים, ונמצא במתאם ישר לחומרת מחלת הגושה. במרפאות העוקבות אחרי חולי גושה, בודקים את רמתו שמעידה גם על החמרה קלינית וגם על התגובה לטיפול.
- בדיקת מוח עצם גם היא יכולה להדגים שינויים טיפוסיים למחלת גושה, שלעתים מתגלים בעת אבחון מחלות אחרות הגורמות לירידה בספירת הדם. חשוב לדעת שלמרות המספר הקטן של תאי גושה שניתן לראות בדגימת מוח עצם (תמונה 3), יש החלפה של חלל מוח העצם על ידי תאי גושה שאותה ניתן להדגים בעת ביצוע ביופסיית מוח עצם (תמונה 4).
טיפול
לשמחתנו, כיום יש טיפול יעיל ביותר למחלת גושה, המונע את רוב הסיבוכים של המחלה. חברת ג'נזיים (Genzyme) הצליחה לייצר באופן רקומביננטי את האנזים Glucocerebrosidase החסר, ולחשוף את מולקולות המאנוז (Mannose) שבו, דבר המאפשר את כניסתו של האנזים לליזוזום (Lysosome), שם פעילותו דרושה. למקרופגים יש קולטנים (רצפטורים) למאנוז, ואי לכך האנזים מגיע באופן סלקטיבי למקום בו נמצא ה-Glucocerebroside. הטיפול באנזים הוא במתן תוך-ורידי, שהופך את החולה ל"בריא", אך מצד שני הטיפול יקר מאוד (עד 200,000 דולר לשנה למטופל). בחולים המקבלים טיפול אנזימטי, ישנה הקטנה של הכבד והטחול, שיפור בספירת דם, שגשוג והתבגרות ותיקון גיל עצמות (2). חולים אלו מפסיקים להתלונן על דימום מהאף, ואף שהתקפי כאבים יכולים להמשיך להופיע, הם יהיו פחות חזקים ופחות שכיחים. החשוב מכל הוא שלא מופיעים שברים חדשים וכך נמנע נזק בלתי הפיך. כיום מספר חברות נוספות: שייר (Shire) ופרוטליקס (Protalix) מייצרות תרופות הדומות לאנזים Cerezyme (Imigluceraze) של חברת ג'נזיים. הרקמות המשמשות לייצור האנזים החדש עשויות מתאים של בני אדם או מתאים צמחיים, בהתאמה. הטיפול של חברת שייר קיבל את האישורים הדרושים לטיפול בארץ ובעולם. הטיפול של חברת פרוטליקס נמצא בהליכים לקבלת אישורים אילו.
ניתן לתת טיפול בביספוספונטים (Bisphosphonates) כדי לחזק את העצמות במיוחד כשממשיכים להיות כאבים בעצמות למרות טיפול אנזימטי. בהתקף החריף טיפול ב-Prednisolone פומי במינון גבוה (High dose) מפסיק את הכאבים תוך מספר שעות (3).
בשל המגבלה של מתן האנזים דרך הווריד, נמצאות בבדיקה תרופות חדשות שניתנות למתן דרך הפה. התרופות נחלקות לשתי קבוצות:
- תרופות שמקטינות את יצירת ה-Glucocerebroside (Substrate reduction therapy) - כגון Zavesca (Miglustat), שהנה מולקולה קטנה שהיא אנלוג לשייר הסוכרי ומהווה מעכב תחרותי ל-Glucosylceramide synthase. בשל תופעות לוואי הופסק הטיפול בתרופה זו. כעת נמצאת בפיתוח בחברת ג'נזיים תרופת דור שני של Substrate reduction therapy שהיא אנלוג לשייר הצרמיד וגם היא מעכבת תחרותית ל-Glucosylceramide synthase.
- חלבוני צ'פרון (Chaperone proteins) - חברת אמיקוס (Amicus) פיתחה תרופה מקבוצת חלבוני צ'פרון המתגברים על הכיפוף הלא נכון של המולקולה, ומעבירים את האנזים המתוקן לאתר הרצוי שהוא הליזוזום.
אין ספק שהצלחות בטיפול במחלת הגושה עם גישות אלו יהיו בסיס לפיתוח תרופות דומות לטיפול במחלות אחרות שכיום אין להן מענה. מבטיחות במיוחד הן התרופות מקבוצת חלבוני הצ'פרון שהן מולקולות קטנות העוברות את המחסום דם-מוח, ויכולות להיות בסיס לפיתוח תרופות נגד למחלות, כגון מחלת נימן פיק (Niemann–Pick disease), מחלת קנבן (Canavan disease).
נזק שכבר קיים, כגון תמט של ראש עצם הירך או שברים בחוליות, הוא נזק בלתי הפיך שלא ייעלם עם הטיפול התרופתי. עדיין יש צורך בהתערבות אורתופדית בחולים שלא זכו לקבל טיפול אנזימטי בזמן ופיתחו סיבוכים אלו.
בישראל הטיפול האנזימטי החליפי ממומן על ידי משרד הבריאות וועדה מטעמו מחליטה לאילו חולים תהיה תועלת מקבלת האנזים. כמובן, דבר זה דורש אבחון על ידי רופא ילדים בזמן כדי למנוע נזקים בלתי הפיכים טרם התחלת הטיפול. בארץ יש מספר מרפאות גושה ייחודיות המסייעות באבחון המחלה, במעקב ובטיפול.
פרוגנוזה
דגלים אדומים
ביבליוגרפיה
- Katz K, Cohen IJ, Ziv N, et al. Fractures in children who have Gaucher’s disease. J Bone Joint Surg 1987;69:1361-1369
- Baldellou A, Andria G, Campell PE, et al. Paediatric non-neuronopathic Gauchers disease: recommendations for treatment and monitoring. Eur J Pediatr 2004;163:67-75
- Cohen IJ, Kornreich L, Mekhmandarov S, et al. Effective treatment of painful bone crises in type 1 Gaucher’s Disease with high dose oral prednisolone. Arch Dis Children 1996;75:218-222
קישורים חיצוניים
- מחלת גושה בילדים בישראל, מדיקל מדיה
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' איין כהן - מרפאת גושה, המכון הגנטי ע"ש רקאנטי, המרכז הרפואי בילינסון