מיאלומה נפוצה - Multiple myeloma

הדפס

מיאלומה נפוצה
Multiple myeloma
יוצר הערך	ד"ר מרב לייבה פרק הטיפול עודכן על ידי ד"ר אורית קרני-רחקוביץ' בפברואר 2017

מיאלומה נפוצה הנה מחלה אשר מקורה בתאי דם לבנים מסוג B בשלים אשר התמיינו לתאי Plasma. המחלה מתאפיינת בשגשוג שבטי של תאי Plasma במח העצם אשר מפרישים נוגדן חד שבטי (Monoclonal) הנמצא בדם ובשתן. המחלה פוגעת במח העצם, בעצמות, בכליות ובמערכת החיסון.

אפידמיולוגיה

מיאלומה נפוצה היא הממאירות השנייה בשכיחותה מבין הממאירויות ההמטולוגיות (Hematologic)‏ (10 אחוזים מסך המחלות מסוג זה). בארצות המערביות הארעות המחלה היא 5-4 מקרים חדשים בשנה ל-100,000 אנשים. קיימת עליה בשכיחות מיאלומה נפוצה בשנים האחרונות, כנראה בשל הגילוי המוקדם ועליית גיל האוכלוסיה. קיימת עליה חדה בשכיחות המחלה מעל גיל 50 ורוב החולים הם מעל גיל 70 (הגיל הממוצע בעת האבחנה הוא 62 שנים). המחלה מעט שכיחה יותר בגברים לעומת נשים.

אטיולוגיה

האטיולוגיה של המחלה אינה ידועה. כיום, הסברה הרווחת היא כי מיאלומה נפוצה מתפתחת ברוב המקרים ממצב טרום ממאיר (MGUS, ‏ Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significant) אשר מתפתח למצב של מיאלומה רדומה (Smoldering Multiple Myeloma ,SMM) ולבסוף למיאלומה תסמינית (תמונה 1). שינויים גנטיים (Genetic) רב שלביים ושינויים בסביבה המקומית של תאי ה-Plasma גורמים לתאי ה-Plasma הטרום ממאירים לעבור ממצב טרום ממאיר למצב ממאיר.

תמונה 1: כיום ידוע כי רוב המיאלומות מתפתחות ממצב שפיר הנקרא MGUS. שינויים כרומוזומליים (Chromosomal) ראשונים דומים מופיעים בתאי Plasma מחולים עם MGUS ומחולי מיאלומה. (בעיקר מערבים את כרומוזומים 14, ו-13). שינויים כרומוזומליים שניוניים ושינויים מולקולריים שכיחים במיאלומה ונדירים ב MGUS (שינויים המערבים RAS , MYC,FGFR3,P53).

בין הסיבות המוצעות כמעלות את הסיכון להופעת המחלה הן:

• חשיפה לקרינה מייננת (שכיחות גבוהה יותר בניצולי Hiroshima ו-Nagasaki)
• חשיפה לחומרי הדברה
• חשיפה ל-Benzen ומתכות בתעשייה

יש מחקרים סותרים לגבי סיכון מוגבר באנשים עם עודף משקל, שתיית אלכוהול ועישון, אך טענות אילו טרם הוכחו במחקרים גדולים.

קליניקה

המחלה מתבטאת לעתים קרובות על ידי כאבי עצמות (80 אחוזים מהחולים), Anemia‏ (70 אחוזים מהחולים), אי ספיקת כליות (40-20 אחוזים מהחולים), עליה ברמות הסידן בדם (Hypercalcemia) (לא שכיח) וזיהומים חוזרים.

ישנם חולים א-תסמיניים אשר מתגלים באקראי בבדיקות הדם. בחולים אלו לרוב מדובר במחלה רדומה או במצב הטרום ממאיר (MGUS, SMM)‏. MGUS הנו מצב טרום ממאיר אשר אינו מוגדר כמחלה ולרוב אינו מתפתח למצב ממאיר. קיים סיכון של אחוז אחד לשנה למעבר ממצב זה למיאלומה נפוצה פעילה. עיקר המעבר למיאלומה הנו בשלוש עד חמש שנים הראשונות מהאבחנה.

הבדיקות שיש לבצע בחשד למיאלומה נפוצה

• בדיקות דם ושתן:

ספירת דם, כימיה מלאה כולל LDH‏ (Lactate Dehydrognase), סך החלבון בדם (Total protein)‏, Albumin‏, Globulin, תפקודי כליות,‏ אלקטרופורזה של חלבוני דם (Plasma protein electrophoresis)‏, Immune fixation, רמות נוגדנים בדם, שרשראות קלות חופשיות בדם, איסוף שתן של 24 שעות לחלבון ול-Bence Jones ו-Beta 2 Microglobulin

• הדמיות:

צילומי רנטגן של השלד (X-Ray): גולגולת קדמית וצדדית, חזה קדמי וצדדי, עמוד שידרה לכל אורכו, אגן, זרועות וירכיים

כאשר הכאבים ממוקמים לאזור מסוים יש להשלים תהודה מגנטית (Magnetic Resonance Image ,MRI) או טומוגרפיה ממוחשבת ‏ (Computer Tomography,CT) מכוונים לאותו אזור

לחלופין, כאשר קיים גוש באזור מסוים מומלץ לבצע טומוגרפיה פוזיטרונית-טומוגרפיה ממוחשבת (Positron Emitting Tomography CT, PET-CT) על-מנת לשלול גושים נוספים

• בדיקות נוספות:

ביופסיית מח עצם

שאיבת מחט עדינה ובדיקת כרומוזומים עם FISH‏ (Fluorescence In Situ Hybridization)

שלבי המחלה (International Staging System, ISS)

1. שלב I‏- Beta 2 Microglobulin מתחת ל-3.5‏, Albumin מעל 3.5
2. שלב II‏- Beta 2 Microglobulin מעל 3.5 או Albumin מתחת 3.5
3. שלב III‏- Beta 2 Microglobulin מעל 5.5

קיימים שינויים גנטיים תאיים (Cytogenetics) המשפיעים על התנהגות המחלה והתגובה לטיפול. הפרעות כגון: התקת (t(11;14‏ (Translocation), וכן היפרפלואידיות (Hyperploidy) קשורות עם סיכון נמוך יותר. בעוד שהפרעות כגון: התקות כרומאזומליות של (4;14), (14;16), (14;20)‏ ,הפרעה בחלבון מדכא הגידולים p53 והשמטה של כרומוזום 17 (Deletion) קשורות עם סיכון גבוה יותר.

אבחנה

האבחנה של מיאלומה נעשית על ידי שילוב של בדיקות דם, צילומי ו/או הדמיות שלד וביופסיית מוח העצם.

בכדי לאבחן מיאלומה דרושים שלושה תנאים

1. ביופסיית מוח עצם אשר בה הודגם ריבוי תאי Plasma חד שבטיים, מעל 10 אחוזים
2. חלבון חד שבטי בדם או בשתן או הפרעה ביחס ובמספר המוחלט של השרשרות הקלות החופשיות בדם
3. קיימת פגיעה באחד מאברי המטרה המתבטאת כ-CRAB‏: (hyperCalcemia, Renal failure, Anemia, lytic Bone lesions)

חולים אשר עונים לסעיפים 2+1, אך אינם סובלים מפגיעה באברי מטרה (CRAB) אינם מוגדרים כמיאלומה פעילה אלא כמיאלומה רדומה ואינם זקוקים, על פי ההגדרות הנהוגות כיום, לתחילת טיפול מיידי אלא כאשר נמצאים בסיכון גבוה.

טיפול

הטיפול מיועד רק לחולים אשר עונים להגדרה של מיאלומה נפוצה פעילה (CRAB). קיימים כיום מחקרים אשר בודקים האם טיפול מוקדם במצב של מיאלומה רדומה עם סימני סיכון גבוהים ובעידן התרופות החדשות הנו יעיל ומוצדק. לעת עתה אין עדיין תשובה לשאלה זו, לכן ההנחיות הבינלאומיות נשארו כפי שהיו בעבר.

משנת 2004 לערך, הטיפול במיאלומה עבר שינוי מהותי, עם הופעת תרופות חדשות כגון: Thalidomide celgene‏ (Thalidomide)‏, Revlimid‏ (Lenalidomide)‏ Velcade ‏(Bortezomib), אשר שיפרו באופן ניכר את ההישרדות ללא מחלה ואת סך הישרדות חולי המיאלומה בהשוואה לטיפולים שניתנו לפני עידן ה-Thalidomide celgene. עם זאת, גם עם השימוש בתרופות אלו, עדיין לא הושג ריפוי של המחלה. ההתקדמות שהושגה נזקפת בעיקר לפיתוח של תרופות חדשות, ולא לשינוי מינון או צורת המתן של התרופות, שהיו קיימות קודם לכן. משום כך ניתן לצפות כי התקדמות משמעותית נוספת תושג, לפחות בחלקה, על ידי פיתוח של משפחות חדשות של תרופות.

Immunomodulators

Thalidomide

Thalidomide celgene - תרופה ביולוגית אשר שייכת למשפחת מווסתי התגובה החיסונית (Immunomodulators) ופועלת כנגד תאי המיאלומה באופן ישיר וכן מעוררת את מערכת החיסון כנגד תאי המיאלומה. הטיפול ב-Thalidomide ניתן באופן פומי, יומי, 50—200 מיליגרם ליממה. תופעות הלוואי העיקריות של הן נוירופתיה (Neuropathy) המתבטאת בכאבים בכפות ידיים ורגליים, עצירות, ועייפות.

Lenalidomide

Revlimid‏ (Lenalidomide) - תרופה ביולוגית השייכת גם היא למשפחת מווסתי התגובה החיסונית, ניתנת פומית ובעלת שיעור נמוך יותר של תופעות לוואי לעומת ה-Thalidomide. התרופה אינה גורמת לנוירופתיה, אך עלולה לגרום לירידה משמעותית בספירות הדם (Panctopenia) ובשל כל לדיכוי חיסוני.

Pomalidomide

Imnovid ‏(Pomalidomide), דור חדש של מווסתי התגובה החיסונית, מאושרת בארץ משנת 2014 כטיפול קו שלישי לחולים שמחלתם נשנתה לאחר קווי טיפול שכללו מעכב Proteosome ומווסתי התגובה החיסונית מדורות קודמים.

Chemotherapy

Endoxan

Endoxan‏ (Cyclophosphamide)

Alkeran]

Alkeran‏ (Melphalan)

תרופות אלו משתייכות ל-Alkylating agents, עשויות לגרום לבחילות, ירידה בספירות הדם ודיכוי חיסוני. במינונים הניתנים במיאלומה תרופות אילו אינן גורמות בדרך כלל לנשירת שיער. Alkeran אינו ניתן לאנשים מתחת לגיל 65 כטיפול ראשוני מאחר ופוגע ביכולת לאסוף תאי אב לצורך השתלת מח עצם עצמית.

Proteasome inhibitors

Velcade

טיפול קו ראשון כולל בדרך כלל Velcade‏ (Bortezomib), שהינו טיפול ביולוגי מכוון אשר מעכב את ה-Proteasome (החלקיק התאי האחראי על פירוק החלבונים בתא). Velcade ניתן בעירוי לוריד או לחלופין בזריקה תת עורית לבטן. הטיפול ניתן פעם-פעמיים בשבוע. מחזור טיפולי מכיל ארבע מנות Velcade. תופעות לוואי עיקריות של Velcade הן חולשה, נוירופתיה (פגיעה בקצות העצב המתבטאת כנימול או דקירות, בכפות ידיים ורגליים), צבירת נוזלים וThrombocytopenia (ירידה בטסיות הדם).

ישנם מספר משלבים מקובלים המכילים Velcade:

• VCD =‏ Velcade בשילוב עם Cyclophosphamide‏ ו-Dexamethasone‏ (Bortezomib-Cyclophosphamide-Dexamethasone)
• VTD =‏ Velcade בשילוב עם Thalidomide celgene ו-‏Dexamethasone‏ (Bortezomib-Thalidomide-Dexamethasone)
• VMP =‏ באנשים מבוגרים :Velcade בשילוב עם‏ Melphalan ו-‏Dexamethasone‏ (Bortezomib-Melphalan-Dexamethasone)

Carfilzomib

Kyprolis‏ (Carfilzomib) - אושרה לשימוש בישראל בשנת 2014. שייכת למשפחת מעכבי ה-Proteasome, הינה מעכב בלתי הפיך של ה-Proteasome ובעל יעילות גם בחלק מהחולים שלא הגיבו בעבר או התקדמו תוך כדי הטיפול ב-Velcade‏.

שנם מספר משלבים המכילים Carfilzomib:

• Carfilzomib-Thalidomide-Dexamethasone
• Carfilzomib-Cyclophosphamide-Dexamethasone
• Carfilzomib-Pomalidomide-Dexamethasone

Ixazomib

Ninlaro‏ (Ixazomib) - אושרה לשימוש בארץ בשנת 2016.

Monoclonal antibodies

Elotuzumab

Empliciti‏ (Elotuzumab)- נוגדן כנגד Signaling Lymphocytic Activation Molecule F7) SLAMF7)

Daratumumab

Darzalex‏ (Daratumumab)- נוגדן כנגד CD38

פרוטוקול טיפולי

הניסיון שנצבר בטיפול ב-Thalidomide‏, Velcade‏ וב-Revlimid כשלד של הטיפול במיאלומה מלמד כי אף תרופה לא תוכל לעמוד לבדה כטיפול במחלה אלא בשילוב עם תרופות אחרות. משלבים המכילים טיפולים חדשים ושגרתיים כנראה יישארו אבני הדרך בטיפול במיאלומה בכדי להעמיק את שיעור, עומק ומשך התגובה.

לאחר כארבעה – שישה מחזורי טיפול באחד מן המשלבים המצוינים לעיל, החולים מתחת לגיל 65, אשר אינם סובלים ממחלות רקע קשות, עוברים איסוף תאי אב והשתלת מוח עצם עצמית. חולים מעל גיל 65 בדרך כלל ממשיכים עד לסיום שמונה–עשרה מחזורי טיפול באחד המשלבים שצוינו. לאחר השתלת מוח עצם עצמית ו/או בחולים מבוגרים אשר סיימו כשמונה מחזורי טיפול, החולים מועמדים לטיפול מיצוק (Consolidation)- שני מחזורי טיפול נוספים באחד המשלבים המצוינים למעלה, אשר מטרתם להעמיק את התגובה לטיפול ולהוריד עוד יותר את מסת (Mass) המחלה.

קיימים מחקרים אשר הראו יתרון במתן טיפול אחזקה לאחר המיצוק, על ידי Revlimid בכדורים או לחלופין באמצעות Velcade, מנה אחת לשבועיים, עד להתקדמות המחלה.

חולים אשר חווים הישנות של המחלה בדרך כלל מטופלים באמצעות Revlimid באופן פומי עד התקדמות המחלה או מועמדים להשתתף במחקר הכולל שילוב בין תרופות קיימות וחדישות.

טיפולים חדשים

בעשור השני של שנות האלפיים חלה התקדמות משמעותית במחקר וגילוי תרופות חדשות למיאלומה נפוצה ובשנת 2012 איגוד התרופות והמזון האמריקאי (Food and Drug Administration, FDA) אישר את השימוש בשתי תרופות חדשות אשר מחלתם נשנתה. בהמשך אושרו תרופות חדשות נוספות - חלקן מפורטות למעלה.

הטיפולים החדשים מפורטים בערך הבא:

פרוגנוזה

מתחילת שנותת האלפיים חל שיפור ניכר באיכות החיים ובתוחלת החיים של חולי מיאלומה נפוצה. עקב הפיתוח המואץ של התרופות החדשות צפויה תוחלת החיים להמשיך ולעלות. ניתן להגדיר מיאלומה נפוצה כיום כמחלה כרונית, אך יש הסבורים כי שילובן של התרופות החדשות ביחד עם התרופות הנמצאות עתה במחקר מתקדם עשוי לא רק להאט את קצב התקדמות המחלה אלא גם הביא לריפויה.

ביבליוגרפיה

1. Palumbo, A. and K. Anderson, Multiple myeloma. N Engl J Med. 364(11): p. 1046-60.
2. Vij R, W.M., Orlowski R et al., Initial results of PX-171-004, an open label, single arm, phase II study of carfilzomib(CFZ) in patient with rtelpased myeloma(MM). Blood, 2008. 112, (Abstr 865).
3. Jagannath S, Vij R, Stewart AK, et al. Initial results of PX-171-003, an open-label, single arm, phase II study of carfilzomib(CFZ)in patients with relapsed refractory multiple myeloma(MM). Blood, 2008;. 112: 864
4. Lacy MQ, Hayman SR, Gerttz MA, et al. Pomalidomide(CC4047) plus low dose Dexamethasone (pom/dex) is highly effective therapy in relapsed multiple myeloma. Blood 2008; 112: 866s
5. Badros A, Philip S, Neisvisky R, et al. Phase I trial of suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA) plus Bortezomib (Bort) in relapsed multiple myeloma(MM) patients. Blood 2007; 110:354A
6. Weber DM, Jagannath S, Mazumder A, et al. Phase I trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxyamic acid, SAHA) in combination with Bortezomib in patients with advanced multiple myeloma. Blood 2007; 110:335A
7. Ponisch W, Rozanski M,Goldschmidt H, et al. Combined bendamustine, prednisolone and Thalidomide for refractory or relapsed multiple myeloma after autologous stem-cell transplantation or conventional chemotherapy: results of a Phase I clinical trial. Br J Haematol 2008;143:191-200
8. Hidshima T, Catly I, Raje N, et al. Inhibition of AKT induces significant downregulation of surviving and cytotoxicity in human multiple myeloma. Br J Haematol. 2007; 138:783-91.
9. Richardson PG, Lonial S, Jakubowiak A, et al. Perifosin (KRX-0401) plus low dose Dexamethasone is active in patients with relapsed and refractory multiple myeloma(MM): Perifosine MM Investigator Group phase II multicenter study update: Haematologica. 2007;92:155
10. Richardson P, Chanan-Khan A, Lonial S, et al. A multicenter phase I clinical trial of tanespimycin(KOS-953)+ bortezomib(BZ): encouraging activity and manageable toxicity in heavily pre-treated patients with relapsed refractory multiple myeloma(MM). 2006 Annual Meeting of American Society of Hematology; Orlando, FL; December 2006.
11. Tai UT, Dillon M, Song W, Leiba M, et al. Anti-CS1 humanized monoclonal antibody HuLuc63 inhibits myeloma cell adhesion and induces antibody dependent cellular cytotoxicity in bone marrow milieu. Blood. 2008;112: (1329-1337)
12. Jakubowiak AJ, Don M Benson DM, Bensinger W, Siegel DS, et al. Elotuzumab In combination with Bortezomib In patient with Relapsed Refractory Multiple Myeloma: Updated Results of Phase 1 Study. Annual Meeting of American Society of Hematology; December 2010. II-203p

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מרב לייבה, מנהלת השירות למילומה נפוצה במכון המטולוגי במרכז הרפואי שיבא

[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]