טיפול בהליקובקטר פילורי בילדים ומתבגרים - הנחיה קלינית - Treatment of H Pylori in children and adolescence

ערך זה הוא הנחיה קלינית סגורה לעריכה
קווים מנחים לטיפול בהליקובקטר פילורי בילדים ומתבגרים, תקציר - המלצות האיגוד האירופאי והצפון אמריקאי לגסטרואנטרולוגיה ותזונה בילדים, פורסם ב-J Pediatr Gastroenterol Nutr 2017:64:991-1003
הוועדה המקצועית	האיגוד הישראלי לגסטרואנטרולוגיה ותזונה בילדים
עריכה	ד"ר מיכל קורי, ד"ר נעם זביט, ד"ר חני טאף - אוליבסטון
תחום	גסטרואנטרולוגיה
תאריך פרסום	ינואר 2018
הנחיות קליניות מתפרסמות ככלי עזר לרופא/ה ואינן באות במקום שיקול דעתו/ה בכל מצב נתון

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – הליקובקטר פילורי

זיהום בהליקובקטר פילורי (Helicobacter pylori) נרכש בילדות ומהווה גורם סיכון חשוב להתפתחות מחלה פפטית וסרטן קיבה. בניגוד למבוגרים, נדיר שילדים ומתבגרים יפתחו סיבוכים ארוכי טווח של הדבקה זו, ואף ייתכן שלזיהום בהליקובקטר פילורי בשנות הילדות המוקדמת ישנם יתרונות אימוניים.

הצורך בעדכון הקווים המנחים לטיפול בהליקובקטר פילורי נבע מירידה ביעילות של טיפולי הארדיקציה (Eradication) בילדים במקביל לעלייה בשכיחות של זנים העמידים לטיפול. למרות שזיהום בהליקובקטר פילורי תמיד גורם לדלקת מיקרוסקופית (Microscopic) בקיבה, למרבית הילדים אין תסמינים או תלונות. עבודות מחקר בילדים אינן תומכות בכך שהליקובקטר פילורי גורם לכאבי בטן פונקציונאליים (Functional). אי לכך ההחלטה לבדוק ולטפל בהליקובקטר פילורי תעשה רק כאשר יש יתרון מובהק לבירור ולטיפול. מטרת הטיפול היא ארדיקציה של החיידק במעל ל-90 אחוזים מהטיפולים ועל ידי כך למנוע טיפול אנטיביוטי חוזר או בירור מיותר. פרוטוקול הטיפול שהומלץ בעבר, לווה באחוז גבוה של כישלון טיפולי ואינו מומלץ יותר.

ההנחיות המוצגות מתבססות על הנחיות של האיגוד האירופאי והאיגוד הצפון אמריקאי למחלות דרכי עיכול כבד ותזונה בילדים ומתייחסות לילדים עד גיל 18 בארצות מפותחות. ההנחיות שונות מהנחיות המקובלות עבור מבוגרים מתוך התחשבות בשיקולי סיכון לעומת תועלת, התלויים בגיל המטופל ובהתייחסות לסוגי אנטיביוטיקה (Antibiotics) שאינם מאושרים לשימוש בילדים. הקווים המנחים אינם מהווים גישה טיפולית בלעדית. ייתכן צורך בשינויים מתוך שיקולים רפואיים המתחשבים בנתונים אישיים או אזוריים.

מוצגות לפניכם כל 16 ההמלצות. מתוכן סומנו ההמלצות המיועדות לרופאי ילדים ורופאי משפחה המטפלים בילדים.

אלגוריתם (Algorithm) לבחירת טיפול ארדיקציה להליקובקטר פילורי בילדים המתבטט על עמידות לאנטיביוטיקה

AMO=Amoxicillin

CLA=Clarithromycin

PPl=Proton Pump Inhibitor

MET=Metronidazole

קביעת הגורם לתלונות

המטרה העיקרית בבירור קליני של תלונות גסטרואינטסטינליות (Gastrointestinal) היא לקבוע את הגורם לתלונות ולא רק את נוכחות הליקובקטר פילורי.

בהיעדר כיב או ארוזיות (Erosions) (מחלה פפטית) בקיבה או בתריסריון, ארדיקציה של הליקובקטר אינה צפויה לגרום לשיפור בסימפטומים (Symptoms) בילדים. אם יש חשד למחלה אורגנית (Organic) כגורם לכאבי הבטן מומלץ לבצע אנדוסקופיה (Endoscopy) של מערכת העיכול העליונה ולא להסתפק בבדיקות לא פולשניות לאיתור נוכחות החיידק.

בירור קליני

• בזמן גסטרוסקופיה (Gastroscopy) מומלץ כי יילקחו ביופסיות (Biopsies) קיבה למבחן אוראז (Urease) ותרבית להליקובקטר רק כאשר מתוכנן מתן טיפול להליקובקטר פילורי
• במקרים בהם זיהום בהליקובקטר פילורי הוא ממצא מיקרי במהלך אנדוסקופיה, ניתן לשקול טיפול תרופתי לאחר דיון עם הילד והוריו על יתרונות וחסרונות הקשורים בטיפול
• אסטרטגיה של "בדוק וטפל" (Test and treat) אינה גישה טיפולית מומלצת בקרב ילדים

מטרת הבירור הקליני היא לאתר את הסיבה לסימפטומים של הילד. כיוון שידוע שהליקובקטר פילורי אינו גורם לסימפטומים בהיעדר מחלה פפטית, לא מומלץ לבצע בדיקות בלתי פולשניות לאיתור נשאות לחיידק ובוודאי לא לטפל על סמך בדיקות אלו.

כיב

כאשר בזמן גסטרוסקופיה נמצא כיב בקיבה או בתריסריון יש לבצע בדיקה להליקובקטר פילורי. אם זוהה הליקובקטר פילורי מומלץ לטפל ולאחר מכן לוודא ארדיקציה.

כאבי בטן

מומלץ לא לבצע בדיקה לאבחון הליקובקטר פילורי בילדים עם כאבי בטן פונקציונליים.

ילדים עם כאבי בטן חוזרים, ללא סימפטומים חריגים או סימני אזהרה, קרוב לוודאי סובלים מכאבי בטן פונקציונליים שאינם קשורים בנוכחות הליקובקטר פילורי, לא מומלץ לבצע בדיקות לא פולשניות לאיתור הליקובקטר פילורי תוצאה חיובית עלולה לגחם למתח מיותר אצל הילד והוריו, ואף להוביל לביצוע אנדוסקופיה מיותרת לפי המלצות Rome IV.

אם מופיעים סימני אזהרה, יש לשקול אנדוסקופיה.

סימני האזהרה כוללים: כאבים בבטן ימנית עליונה או תחתונה, דיספאגיה (Dysphagia), אודינופאגיה (Odynophagia), הקאות חוזרות, דימום ממערכת העיכול, ירידה במשקל, שבירת עקומת גדילה, עיכוב בהתבגרות מינית, חום לא מוסבר, רקע משפחתי של מחלת מעי דלקתית, צליאק (Celiac) או מחלה פפטית.

אנמיה

• בדיקה לזיהוי הליקובקטר פילורי איננה חלק משלבי הבירור הראשוני של אנמיה מחסר ברזל בילדים
• בילדים עם אנמיה של חסר ברזל שאינם מגיבים לטיפול פומי ולאחר שנשללו סיבות אחרות לחסר ברזל, ניתן לשקול בדיקה להליקובקטר פילורי בזמן אנדוסקופיה

יש לטפל בילדים עם אנמיה של חסר ברזל על פי הקווים המנחים לטיפול באנמיה, ובהתאם להיסטוריה הרפואית ולגיל הילד. בדיקות לא חודרניות להליקובקטר פילורי אינן מומלצות כחלק מהבירור הראשוני של אנמיה מחסר ברזל בילדים. אם יש התוויה לביצוע גסטרוסקופיה עקב אנמיה של חסר ברזל שאינה מגיבה לטיפול פומי הולם, יש לשקול נטילת ביופסיות לאבחון הליקובקטר פילורי ואם זוהה הליקובקטר פילורי והוחלט על מתן טיפול ארדיקציה, יש לתת במקביל אליו טיפול בברזל.

תרומבוציטופניה אימונית כרונית

בילדים עם תרומבוציטופניה אימונית כרונית- Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura ‏(Chronic ITP) ניתן לשקול ביצוע בדיקות לא חודרניות להליקובקטר פילורי.

בילדים עם תרומבוציטופניה אימונית כרונית מומלץ לבדוק נוכחות הליקובקטר פילורי בשיטות לא חודרניות. אם הבדיקה חיובית יש לשקול בהתאם למספר התרומבוציטים את הצורך בביצוע גסטרוסקופיה וביופסיות, לפני החלטה על טיפול.

בירור קומה נמוכה

לא מומלץ לבצע בדיקה להליקובקטר פילורי במסגרת בירור קומה נמוכה בילדים.

טיפולים במקביל

מומלץ להמתין לפחות שבועיים לאחר הפסקת Proton Pump Inhibitors) PPI), וחודש לאחר הפסקת אנטיביוטיקה לפני ביצוע בדיקה לאבחון הליקובקטר פילורי.

יש לתשאל את ההורים לגבי שימוש בתרופות בארבעת השבועות הקודמים לביצוע גסטרוסקופיה. הזמנים המומלצים מתייחסים לבדיקות חודרניות ובלתי חודרניות, הן לאבחון הראשוני והן לביקורת לאחר טיפול. אם לא ניתן להפסיק טיפול מדכא חומציות בשבועיים שלפני הבדיקה, מומלץ להחליף לתרופה חוסמת H2‏ (H2 blockers‏, Histamine 2 blockers) ולהפסיקה יומיים לפני הבדיקה על מנת לשפר את רגישות הבדיקה. אנטיביוטיקה עלולה לדכא את שגשוג החיידקים וכתוצאה מכך עלולה לגרום לתוצאה שלילית שגויה (False negative).

זיהום

• אבחנה של זיהום בהליקובקטר פילורי תתבסס על:

• תרבית חיובית או
• היסטופתולוגיה (Histopathology) מתאימה [‏גסטריטיס (Gastritis) חיובית להליקובקטר פילורי]

ובנוסף, לפחות בדיקה נוספת חיובית הנלקחת בביופסיה.

• מומלץ כי לצורך אבחנה של זיהום בהליקובקטר פילורי יילקחו לפחות 6 ביופסיות בזמן ביצוע גסטרוסקופיה

בדיקת נוגדנים

מומלץ שלא להשתמש בבדיקת נוגדנים [[[IgG]]‏ (Immunoglobulin G),‏ IgA‏ (Immunoglobulin A)] לאבחון הליקובקטר פילורי בסרום (Serum), בדם מלא, בשתן או ברוק.

רגישות החיידק לאנטיביוטיקה

מומלץ לבדוק את רגישות החיידק לאנטיביוטיקה ולבחור בטיפול בהתאם לרגישויות.

עמידות חיידקי הליקובקטר פילורי לאנטיביוטיקה משתנה בין אזורים גאוגרפיים והיא גורם עיקרי להצלחת הטיפול. כישלון טיפולי מעלה את העמידות לאנטיביוטיקה של זני הליקובקטר פילורי ולכן חשוב לכוון את הטיפול האנטיביוטי בהתאם לרגישות החיידק, כפי שנקבעה בתרבית מרירית קיבה.

עמידות ראשונית

מומלץ להעריך ברמה לאומית/ארצית את יעילות הטיפול בתרופות מהקו-הדאשון כנגד הליקובקטר פילורי.

כיוון שלא ניתן לבצע בדיקות לרגישות אנטיביוטיקה להליקובקטר פילורי בכל המרכזים הרפואיים, אנו מציעים לעקוב ברמה לאומית/אזורית אחר שיעורי הצלחת טיפולי הארדיקציה בקרב ילדים ומתבגרים.

עבודות מישראל - עמידות ראשונית של הליקובקטר פילורי

חוקר עיתון ושנת פרסום	מספר ביופסיות	אחוזי עמידות ל-Clarithromycin	אחוזי עמידות ל-Metronidazole
2005 Faber, JPGN	105	15	31.4
2010 Zevit ,Scan J Gast	53	25	19
2014 Perez, J Antibiot Tokyo	76	24.4	24.4
2017 Kori, IMAJ	95	9.5	32.6

עבודות אלו תומכות בהמלצות ESPGHAN‏ (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition)/‏NASPGHAN‏ (North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) להימנע מפרוטוקול ראשוני הכולל Clarithromycin, פרט לעבודה של Kori המראה עמידות נמוכה ל-Clarithromycin, המאפשרת לשקול טיפול ראשוני בתרופה זו במקרים בהם לא נבדקו עמידויות לאנטיביוטיקה.

נטילת הטיפול

מומלץ שהרופא יסביר לחולה ולמשפחתו את חשיבות ההקפדה על נטילת הטיפול כנגד הליקובקטר פילורי במלואו, על מנת לשפר את הסיכוי לארדיקציה מוצלחת.

חוסר הקפדה על נטילת הטיפול היא אחת הסיבות העיקריות לכישלון טיפולי. שיעור גבוה של ארדיקציה והעלמות החיידק נמצאה רק בקרב ילדים שהשלימו לפתות 90 אחוזים מהטיפול שהומלץ. אי לכך, יש להדגיש ולהסביר בפירוט את דרך ומשך מתן הטיפול, תופעות לוואי אפשריות וחשיבות ההקפדה על טיפול מלא בכדי להצליח. עלוני מידע למטופלים המכילים פירוט של מהלך טיפול יכולים לתרום להיענות מלאה לטיפול.

טיפול קו ראשון

טבלה 1 - המלצות לטיפול קו ראשון בהליקובטר פילורי

רגישות ה. פלור׳	המלצות טיפוליות
רגישות ידועה
רגיש ל-CLA ו-MET	PPI - AMO - CLA למשך 14 יום במינון סטנדרטי או טיפול עוקב
עמיד ל-CLA רגיש ל-MET	PPI - AMO - MET למשך 14 יום או טיפול משולב Bismuth
עמיד ל-MET רגיש ל-CLA	PPI - AMO - CLA למשך 14 יום או טיפול משולב Bismuth
עמיד ל-CLA ול-MET	PPI-AMO-MET למשך 14 יום עם מינון גבוה של Moxypen‏ (Amoxicillin) או טיפול משולב Bismuth
רגישות לא ידועה
	מינון גבוה (טבלה 3) PPI - AMO - MET ל-14 יום או טיפול משולב Bismuth

הערות כלליות לטבלאות ולטיפול

• טיפול עוקב - Sequential therapy, הכולל 10 ימי טיפול. במשך 5 ימים ראשונים - PPI ,AMO, ב-5 ימים הבאים PPI ,CLA ,MET. החיסרון בטיפול זה הוא חשיפה לשלושה סוגי אנטיביוטיקה.

אין לתת טיפול עוקב אם קיימת עמידות לאחת האנטיביוטיות או במקרים בהם הרגישות לא ידועה

• עמידות כפולה ל-CLA + MET - ניתן להתגבר על העמידות ל-MET על ידי מתן של טיפול למשך 14 יום הכולל PPI, AMO, MET עם מינון גבוה של מוקסיפן. (טבלה 2 ב). מעל גיל 8 ניתן לשקול Tetracycline או Levofloxacin (דורש 29 ג) למשך 14 יום. טיפול זה אפשרי גם למתבגרים עם רגישות ל-Penicillin
• Bismuth - המופיע בטבלאות מתייחס ל-Bismuth Subsalicylate אשר אינו קיים בארץ בצורה זו. התכשיר הקיים בישראל הוא Bismuth Subcitrate - בצורת דה-נול או קל-בטן. אין עבודות על יעילות תרופה זו
• PPI

• מינון גבוה יותר של PPI, משפר את הצלחת הטיפול המבוסס על AMO, CLA. ילדים צעירים זקוקים למינון גבוה יותר של PPI ביחס למשקל גוף בהשוואה למתבגרים ולמבוגרים, בכדי לגרום לדיכוי חומצה יעיל
• Esomeprazole‏ (Nexium) עובר פירוק איטי יותר באנשים בעלי פולימורפיזם גנטי (Genetic polymorphism) המכתיב מטבוליזם מהיר של CYP2C19 ואי לכך בעל עדיפות. טיפול זה מאושר בישראל לילדים מעל גיל 12. מתחת לגיל זה דרוש 29-ג
• מינוני ה-PPI המופיעים בטבלאות מתייחסים ל-Esmoprazole ול-Omeprazole. אם משתמשים ב-PPI אחרים יש להתאים את המינון
• Esomeprazole‏ ניתן לנטילה לפני או אחרי ארוחה לפי נוחות המטופל

תרופות PPI אחרות יש ליטול כ-15 דקות לפני הארוחה. Esomeprazole‏ מתפזר במים וניתן לנטילה בצורה נוזלית.

מינון PPI ואנטיביוטיקה יתבסס על משקל גוף לפי טבלה 2

טבלה 2 א - מינון סטנדרטי

התרופה	טווח משקל (מיליגרם)	מינון בוקר (מיליגרם)	מינון ערב (מיליגרם)
PPI	24-15	20	20
	34-25	30	30
	מעל 35	40	40
Moxypen	24-15	500	500
	34-25	750	750
	מעל 35	1000	1000
CLA	24-15	250	250
	34-25	500	250
	מעל 35	500	500
MET	24-15	250	250
	34-25	500	250
	מעל 35	500	500

טבלה 2 ב - מינון גבוה של Amoxicillin

טווח משקל (קילוגרם)	מינון בוקר (מיליגרם)	מינון ערב (מיליגרם)
24-15	750	750
34-25	1000	1000
מעל 35	1500	1500

בדיקת תוצאות הטיפול

מומלץ לבדוק את תוצאות הטיפול כנגד הליקובקטר פילורי לפחות 4 שבועות לאתר השלמת הטיפול, באמצעות אתת השיטות הבאות:

• מבחן נשיפה C13 או
• אנטיגן (Antigen) בצואה בשיטה מונוקלונלית (Monoclonal)

היעלמות התלונות אינה מדד להצלחת הטיפול בשל כך מומלץ לבדוק את העלמות החיידק בעזרת מבחן אמין לפחות 4 שבועות לאחר סיום הטיפול אינדיקציות לביצוע אנדוסקופיה וביופסיה חוזרת לצורך וידוא ארדיקציה של החיידק, הן נדירות, למעט במצבים של מחלה פפטית מורכבת.

מבחן נשיפה מסוג UBT- C13‏ (Urease Breath Test) - פחות אמין בילדים מתחת לגיל 6 שנים ולעיתים מתקבלת תשובה חיובית כוזבת, עקב נפח פיזור נמוך יותר וקצב יצירת פחמן דו-חמצני שונה.

תשובות חיוביות כוזבות ייתכנו גם עקב בעיות טכניות -סירוב לבלוע את הסובסטרט או חיידקים בחלל הפה המייצרים אוראז (Urease).

בדיקות לזיהוי אנטיגן להליקובקטר בצואה המבוצעות בקופת חולים בשיטה מונוקלונלית דו שלבית, הן אמינות במידה שווה לבדיקות נשיפה ואינן תלויות גיל.

טיפול חוזר

במקרים בהם הטיפול לארדיקציה של הליקובקטר פילורי נכשל, טיפול חוזר יותאם על פי רגישות החיידק, גיל הילד המטופל וזמינות התרופות האנטיביוטיות השונות.

בהשוואה למבוגרים, קיימות פחות אופציות תרופתיות לטיפול קו שני בילדים. הגבלה זו מדגישה את החשיבות בבחירה מושכלת של הטיפול הראשוני, כדי למקסם את הסיכוי להצלחה.

לסיכום

ילדים עם כאבי בטן חוזרים, ללא סימני אזהרה, קרוב לוודאי סובלים מכאבי בטן פונקציונליים שאינם קשורים בנוכחות הליקובקטר פילורי.

לא מומלץ לבצע בדיקות לא פולשניות לאיתור הליקובקטר פילורי גם כאשר הכאב ממוקם לאפיגסטריום (Epigastrium), במרבית המקרים מדובר בדיספסיה פונקציונלית (Functional Dyspepsia). אם אין סימני אזהרה ניתן לתת טיפול קצר בחוסמי H2 או PPI במידה של חוסר תגובה מומלץ להפנות לגסטרואנטרולוג ילדים להמשך בירור.

הקווים המנחים החדשים מתמקדים במתן טיפול לילדים אך ורק כאשר ישנה אינדיקציה ברורה, על סמך בדיקה אנדוסקופית. מומלץ שבמידת האפשר, הטיפול האנטיביוטי ייקבע על סמך רגישות החיידק ויינתן במינון גבוה. יש להדגיש את החשיבות בהקפדה על הטיפול במלואו.