הטיפול הכימי בסרטן מעי גס גרורתי

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

'
'
יוצר הערך

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סרטן מעי גס גרורתי

הטיפול הכימי בסרטן מעי גס גרורתי ד״ר משה משאלי המכון האונקולוגי, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא

מבוא כ-30-20% מהחולים בסרטן המעי, מאובחנים עם מחלה מפושטת לא נתיחה. בנוסף, בשיעור גבוה מהחולים עם מחלה בשלב מוקדם בעת האבחון מופיעה בהמשך מחלה גרורתית, בעיקר לכבד, לריאות ולצפק. הפרוגנוזה בחולים עם מחלה מפושטת המקבלים טיפול תומך בלבד היא גרועה, עם הישרדות ממוצעת של חמישה חודשים, לעומת הישרדות של למעלה משנתיים בחולים שטופלו בכימותרפיה, ואף גבוהה מזאת בשילובים של טיפול כימי וטיפולים מכוונים. סקירה זו תציג את שלוש התרופות הכימיות הפעילות ואת השילובים ביניהן, המהווים כיום את הבסיס הרחב ביותר לטיפול הסיסטמי בגידולי מעי גס גרורתיים. (5-fluorouracil) 5-FU וחומצה פולית המונח "כימותרפיה" נטבע בתחילת המאה ה-19 (במקור הכוונה הייתה לטיפול בחומרים כימיים למחלות זיהומיות), אולם ההיסטוריה של הטיפול הכימי בסרטן מעי גס מפושט מתחילה עם פיתוח ה-טז־5 ב-1957. התרופה מתערבת במנגנון סינתזת הדנ״א ומפריעה לשכפול, ובנוסף פוגעת בשעתוק ^RNA. הרעילות הבולטת של התרופה (בנוסף לרעילות ההמטולוגית) היא למערכת העיכול, וכוללת בן השאר בחילות והקאות, שלשול והופעת כיבים ופצעים בפה. צורת מתן הטיפול הראשוני הייתה בעירוי מהיר (בולוס) של תרופה בודדת, והתגובה לטיפול הייתה צנועה, כ-15-10%. בהמשך נמצא שניתן להעצים את התגובה לתרופה על יד שילוב עם חומצה פולית (לוקובורין), ללא תוספת ברעילות. מטא-אנליזה שסיכמה 19 מחקרים רנדומליים שכללו למעלה מ-3,300 חולים, הראתה שתוספת של חומצה פולית ל-טז־5 הכפילה את שיעור התגובה לטיפול (מ-11% ל-21%) עם שיפור בהישרדות לאחר שנה ושיפור קטן בהישרדות הכוללת [1]. ל-טז־5 זמן מחצית חיים קצר, מה שמגביל את זמן פעילות התרופה בתאים הנמצאים בשלב הסינתזה, ולכן בשלב הבא פותחו פרוטוקולים שהאריכו את זמן המתן (מתן בעירוי מתמשך) והביאו להגדלת שיעורי התגובה וההישרדות. טיפול בעירוי מתמשך מעלה את הרעילות ההמטולוגית. 5-FU בטיפול פומי: קפציטבין Capecitabine (קסלודה® - ®Xeloda)* טיפול בפלואורופירימידין פומי מהווה אלטרנטיבה לטיפול בעירוי לווריד. ה-טז-5 עצמו אינו מתאים למתן פומי, ולכן פותחו מספר תרופות פומיות, שהשימושית ביותר בהן היא הקפציטבין. התרופה נספגת היטב דרך הפה במערכת העיכול ועוברת הפעלה מטבולית תלת-שלבית עד להפיכתה ל-טז-5. השלב האחרון בתהליך הוא על ידי האנזים תימידין פוספורילז, הנמצא ברמות גבוהות בתאי הסרטן לעומת הרקמות הבריאות, ומכאן ה"סלקטיביות" של התרופה לתאי הגידול, מה שמפחית את רעילות התרופה ברקמות הבריאות. שתי תופעות הלוואי הבולטות בטיפול עם קפציטבין הן שלשולים (לפעמים בדרגת חומרה גבוהה) ותסמונת כפות ידיים-רגליים (כאב, סדקים, קילוף, אדמומיות ונפיחות בעור כפות הידיים ו/או הרגליים). מחקרי השוואה בן 5-FU בעירוי מהיר לבין קפציטבין הראו שהתרופה בעלת שיעורי תגובה גבוהים עם פרופיל רעילות נמוך יותר [2]. בהשוואה בין 5-FU בעירוי מתמשך לבין קפציטבין נמצא ששתי צורות המתן יעילות במידה דומה. אירינוטקן - Irinotecan (קאמפטו® - ®Campto)* אירינוטקן (הידועה גם בשם 11-CPT) התגלתה וסונתזה ביפן ב-1983. זוהי נגזרת סמי-סינטטית של אלקלואיד טבעי (camptothecin) המעכב את פעילות הטופואיזומרז-1. לטופואיזומרז-1 תפקיד חשוב בשכפול הדנ״א על ידי יצירת שבר זמני והפיך באחד מגדילי הדנ״א על מנת לבטל את פיתול היתר הנוצר בזמן השכפול. המטבוליט הפעיל של התרופה - 38-SN - מייצב את הקומפלקס דנ"א-טופואיזומרז, מונע שכפול של הדנ״א ומביא לאפופטוזיס. תופעת הלוואי המאפיינת של התרופה היא שלשולים המופיעים באיחור של כמה ימים בעקבות פגיעה ברירית המעי. הטיפול בשלשולים אלה הוא מתן לופרמיד - Loperamide HCI (אימודיום® - ®Imodium, לופריד® - ®Loperid, לופריום® - ®Loperium, לופראמיד® - ®Loperamide, רקמיד® - ®Rekamide).

תופעת לוואי ייחודית נוספת היא סינדרום כולינרגי אקוטי, המופיע בדרך כלל בזמן מתן העירוי ומאופיין על ידי הזעת יתר, ריור, דמע, כאבי בטן עוויתיים וברדיקרדיה. הטיפול בסינדרום הוא מתן אטרופין סולפאט - .Atropine sulphate הטיפול באירינוטקן כתרופה בודדת נמצא יעיל הן לעומת טיפול תומך והן לעומת 5-FU. אוקסליפלטין - Oxaliplatin (אלוקסטין® - ®Eloxatin)

 או תרופות המכילות חומר פעיל זהה בעלות שמות מסחריים אחרים.

אוקסליפלטין היא תרופת פלטינום דור שלישי, לאחר הציספלטין - Cisplatin והקרבופלטין - Carboplatin (פרפלטין® - ®Paraplatin)* הפועלת דרך יצירת שברים בדנ״א. תרופה זו פותחה בשנת 1976, גם היא ביפן. זוהי תרופת הפלטינום היחידה בעלת פעילות בגידולי המעי הגס. לאוקסליפלטין רעילות "הודית במערכת העצבים, הכוללת שני סוגים. הסוג הראשון היא נוירופתיה סנסורית אקוטית, מושרית על ידי טמפרטורה נמוכה ומאופיינת על ידי רגישות למגע ופרסטזיות, וכן תחושת ספאזם באזור הלוע-גרון (-pharyngo laryngeal spasm) המופיעות בזמן מתן הטיפול או קרוב מאוד אליו. הסוג השני הוא רעילות מאוחרת, לרוב סנסורית, תלוית מינון, המופיעה בדרגה חמורה ב-15-10% מהחולים ובחלקם אינה הפיכה לחלוטין. שילוב שתי תרופות העבודה הראשונה שהשוותה מתן אירינוטקן ובולוס של IFL) 5-FU) לעומת 5-FU בלבד, הראתה שיפור משמעותי ^7) PFS מול 4.3 חודשים), שיפור בשיעורי התגובה (39% מול 21%) ואף שיפור בהישרדות הכוללת (14.8 מול 12.6 חודשים) [3]. עם זאת, המשלב IFL הראה נחיתות לעומת משלב של 5-FU בעירוי מתמשך עם אוקסליפלטין (FOLFOX). ההישרדות הייתה 19.5 לעומת 15 חודשים ושיעורי התגובה היו 45% לעומת 31%. בנוסף, המשלב FOLFOX היה בעל פרופיל רעילות טוב יותר עם שיעורים נמוכים משמעותית של בחילות והקאות, שלשולים וחום נויטרופני [4]. תוצאות אלה הובילו לפיתוח פרוטוקול המשלב אירינוטקן עם 5-FU בעירוי מתמשך (FOLFIRI). מחקר שהשווה את שני הפרוטוקולים שכללו 5-FU בעירוי מתמשך (FOLFOX מול FOLFIRI) הראה תוצאות כמעט זהות מבחינת שיעורי התגובה (34-31%) והישרדות כוללת (15-14 חודשים) [5]. מחקר נוסף השווה את שני הפרוטוקולים ובדק אם יש חשיבות לתזמון של המשלבים כקו טיפול ראשון או קו טיפול שני. מחקר זה אישר את היעילות הזהה של שני המשלבים מבחינת הישרדות ושיעורי תגובה. בנוסף, המחקר הוכיח שאין משמעות לתזמון הטיפולים וכי יעילותם זהה בין שניתנו כקו ראשון ובין כקו שני [6]. שילוב שלוש התרופות שני מחקרים השוו פרוטוקול הכולל את שלוש התרופות (FOLFOXIRI) למשלב FOLFIRI. מחקר אחד לא מצא כל הבדל בין שני הפרוטוקולים מבחינת הישרדות ותגובה לטיפולים [7]. המחקר השני מצא יתרון למשלב FOLFIXIRI הן מבחינת הישרדות כוללת (22.6 מול 16.7 חודשים) והן מבחינת 9.8) PFS מול 6.9 חודשים). אולם כל זאת במחיר של עלייה משמעותית ברעילות עצבית ובנויטרופניה [8].

סיכום מחקרים רבים ביססו את יעילות הטיפול בגידולי המעי הגס באמצעות תרופות כימיות, מבחינת שיעורי תגובה לטיפול, זמן עד התקדמות המחלה ושיפור בהישרדות הכוללת. הפרוטוקולים שפותחו עבור מחלה גרורתית היוו בסיס למחקרים בשלבים נוספים של המחלה (טיפול משלים, טיפול טרום ניתוח), וכן כבסיס לשילוב עם הטיפולים הביולוגיים השונים במחלה גרורתית. רשימת ספרות 1. Thirion P, Michiels S, Pignon JP, el al. Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: an updated meta-analysis. J Clin Oncol. 2004 Sep 15;22(18):3766-75. 2. Van Cutsem E, Hoff PM, Harper P, et al. Oral capecitabine vs intravenous 5-fluorouracil and leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomised, phase III trials. Br J Cancer. 2004 Mar 22; 90(6):1190-7. 3. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group. N Engl J Med. 2000 Sep 28;343(13):905-14. 4. Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2004 Jan 1;22(1):23- 30. Epub 2003 Dec 9. 5. Colucci G, Gebbia V, Paoletti G, et al. Phase III randomized trial of FOLFIRI versus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer: a multicenter study of the Gruppo Oncologico Dell'Italia Meridionale. J Clin Oncol. 2005 Aug 1;23(22):4866-75. Epub 2005 Jun 6. 6. Tournigand C, Andre T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol. 2004 Jan 15;22(2):229-37. Epub 2003 Dec 2. 7. Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K, et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer. 2006 Mar 27;94(6):798-805. 8. Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007 May 1;25(13):1670-6.