טיפול תרופתי באפילפסיה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

טיפול תרופתי באפילפסיה (כפיון)
'
ICD-10	Chapter G 40.-Chapter G 41.
ICD-9	345
MeSH	D004827
יוצר הערך	ד"ר מיכאל דובלין וד"ר יהודית מנליס

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – אפילפסיה

גישות להתחלת טיפול

ערך מורחב – בחירת הטיפול התרופתי הראשוני באפילפסיה - Starting antiepileptic drug treatment

Annegers וחבורתו אבחנו וטיפלו בחולי אפילפסיה במרכז הרפואי ברוצ'סטר מינסוטה בין השנים 1935 ועד 1974. הם עקבו כ 20 שנה אחר כל חולה חדש שנכנס לטיפולם. ב 1974 פרסמה הקבוצה את מחקרם שסיכם את גישתם לאבחון וטיפול. כ 65% מכלל החולים הגיעו לרמיסיה שנמשכה לפחות 5 שנים. אצל 50% מתוכם הופסק לחלוטין טיפול תרופתי ללא הישנות המחלה.

במחקר של Shorvon וחבורתו נראה כי 38% מהחולים נזקקו לטיפול תרופתי אחרי 15 שנה מאבחון המחלה.

משני מחקרים גדולים אלה ניתן לראות כי הפרוגנוזה הכללית לטווח ארוך של המחלות הפרכוסיות, (ל 20 שנה ומעלה), היא טובה. השאלה המתבקשת מהנתונים הסטטיסטים האלה היא, האם קיימת השפעה כלשהי של הטיפול התרופתי על המהלך הטבעי של המחלה. למעשה, אין אנו יודעים בביטחה באם אנו שולטים בעזרת התרופות על הפרכוסים בלבד או שאנו משנים את מהלך המחלה ומשפרים את הפרוגנוזה בעזרת הטיפול.

קיימים מספר דיווחים סותרים על הפרוגנוזה של של חולה, לאחר פרכוס ראשון בנוגע לנקודה, באם הוחל טיפול מיידי או לא. המגמה בעולם היא כי אין מקום להתחיל טיפול תרופתי לאחר התקף פרכוס יחיד. ישנו קונצנזוס בדבר הצורך לחכות ולצפות באירוע נוסף כדי לבסס את האבחנה הקלינית. באם אובחנו שני התקפי פרכוסים אפילפטיים סמוכים, דהיינו פחות משנה האחד מהשני, מקובל להתחיל בטיפול תרופתי.

במקרים בהם טווח הזמן בין שני התקפים עולה על שנה, התחלת טיפול תרופתי חייבת להישקל בקפידה. מיעוט ההתקפים מהווה סיבה חשובה לשקול את הצורך בטיפול תרופתי בעל תופעות לוואי רבות הניתן על פי רוב לשנים רבות. ההסכמה הכללית בצורך בטיפול, לאחר פרכוס שני, נובעת מהעובדה כי ההסתברות הסטטיסטית, לאחר פרכוס כללי או מוקדי שני, לפרכוסים נוספים גבוהה מאוד, ונעה בין 60-80% כתלות בסוג הפרכוס. לעומת זאת, הסיכוי לפרכוס נוסף לאחר פרכוס ראשון הוא כ 30% בלבד, ממצא שאינו מצדיק התחלת טיפול תרופתי מיידי.

טבלה II שיקולי התחלת טיפול תרופתי

	טיפול תרופתי	גורמים המשנים את הגישה הטיפולית
חולה בסיכון גבוה לפתח אפילפסיה	לא מטפלים	נזק מוחי מתקדם. לאחר ניתוחי מוח.
פרכוס בודד (single seizure)	לא מטפלים	הפרעה אפילפטית ב EEG.
לאחר פרכוס שני	מונוטרפיה	פרכוסים בטווח רחב האחד מהשני (מעל שנה). זיהוי גורמים אטיולוגיים - סמים, תרופות, אלכוהול והיענות ירודה של החולה לטיפול התרופתי.

התחלת טיפול תרופתי מיידית לאחר כל פרכוס תהיה מוצדקת אך ורק אם יוכח כי התחלת טיפול יכולה לשנות את המהלך הטבעי של המחלה.

סימן היכול להצביע על הצורך בהתחלת טיפול תרופתי הוא בהופעת פרכוסים בטווחי זמן ההולכים ומתקצרים המהווים סימן לאפילפסיה פרוגרסיבית ההולכת ומתקדמת.

תרופות אנטיאפילפטיות

מבוא

טיפול תרופתי הוא הטיפול האפקטיבי והזמין ביותר (במקרים מסוימים, חייב להינתן למשך כל החיים).

מאז תחילת המאה ה-21, בוצעו מחקרים רבים ותצפיות רבות על היחס בין הסיכון והרווח שבנטילת תרופות אלה. כמו כן, נלמדו הסיכונים מחד והרווח מאידך כלפי תרופות ספציפיות הניתנות למחלות אפילפטיות ספציפיות.

ידוע כי לטיפול רב-תרופתי (פוליתרפיה) אין כל עדיפות על טיפול חד תרופתי (מונותרפיה. ב-90% מהמקרים ניתן לשלוט היטב בפרכוסים עם תרופה אנטיאפילפטית אחת. מחשבה זו היוותה, בעשור האחרון, פריצת דרך ביחס לטיפול במחלות האפילפטיות. מתוך ידיעה שלכל התרופות האנטיאפילפטיות תופעות לוואי, הרי שטיפול בתרופה בודדת יכול לשפר את איכות החיים מבלי לשנות את יכולת השליטה בפרכוסים.

מטרת הטיפול התרופתי אינה להעלות את רמת התרופה בדם אלא, להפסיק את התקפי הפרכוסים, במינימום תופעות לוואי, ולהדגים כי החולה אינו מגיע לרמה הנחשבת לרעילה.

בחל בסוף המאה ה-20, הוחל בניטור יעיל של רמות התרופות בדם. הניטור, שיפר באופן ניכר את השליטה על רמת התרופה בדם. שליטה טובה על רמת התרופה מאפשרת מעקב אחר היענות החולה לטיפול, אחר השפעת התרופה על הפרכוסים ברמות שונות של תרופה בדם וכך להימנע מרמה רעילה. ניתן גם לבדוק את רמת התרופה החופשית בסרום (למעשה את רמת התרופה הפעילה) וכך, לשלוט בצורה טובה יותר על המינון הניתן לחולה.

יש להימנע משימוש יתר בבדיקות הניטור של רמות התרופה בדם, מכיוון שחשיבות ההשפעה הקלינית של התרופה על החולה ותגובתו לתרופה, במינונים שונים גדולה יותר מחשיבות רמת התרופה בדם.

התחלת טיפול תרופתי אנטיאפילפטי

בהתחלת טיפול תרופתי אנטיאפילפטי, יש לתת תרופה אחת בלבד, במינון נמוך ולהעלות את המינון בהדרגה עד לשליטה מלאה בפרכוסים. מטרת הטיפול היא השגת שליטה טובה על הפרכוסים במתן במינון מינימלי של תרופה. (ראו טבלה IV - התרופות חולקו לקו הגנה ראשון ושני). החלוקה נקבעה על פי שני קריטריונים. האחד על פי יעילות התרופה למחלה ספציפית והשני על פי הרעילות היחסית של התרופות.

טבלה IV הטיפול באפילפסיות

פרכוסים כלליים	קו הגנה ראשון	קו הגנה שני
אבסנסים פשוטים	VPA, ESM, LAM	BZP
מיוקלונוס של גיל הנעורים	VPA	PHB, LAM
אפילפסיה טונית קלונית בהתעוררות	VPA	CBZ, PHT, LAM
II פרכוסים חלקיים	קו הגנה ראשון	קו הגנה שני
אפילפסיה חלקית	CBZ ,VPA	PHT, PHB, SAB, LAM
אפילפסיות לא מסווגות	CBZ ,VPA, LAM	PHT, PHB, SAB

מקרא

• VPA - SODIUM VALPROATE
• CBZ - CARBAMAZEPINE
• PHT – PHENYTOIN
• PHB - PHENOBARBITONE
• ESM – ETHOSUXIMIDE
• BZP - BENZODIAZAPINES
• SAB - SABRIL
• LAM - LAMOTRIGIN

יש חשיבות בהתאמת התרופה לתפקוד החולה, בשל תופעות לוואי הכוללות ישנוניות, ירידה בקשב, הפרעה קוגניטיבית ושינויים מנטליים, היכולים לגרום לירידה ניכרת באיכות החיים. תרופות קו ההגנה הראשון כוללות שלוש תרופות Valproic acid Carbamazepine ו Lamotrigin. לשלוש התרופות תופעות לוואי מועטות, המאפשרות שליטה טובה בפרכוסים מבלי לפגוע בתפקודו התקין של החולה. התרופות מהדור השלישי כגון Lamotrigin הולכות ותופשות מקום חשוב כתרופות קו הגנה ראשון בהתאם לסוג הפרכוס וסוג המחלה.

טבלה I - פעילות פרמקולוגית של התרופות האנטיאפילפטיות

שם התרופה	אחוז ספיגה	פיזור L/Kg	קשר לחלבון (%)	העלמות t (ש')	דרך פינוי	הערות
CARBAMAZEPIN	איטי 75-80	0.8-1.6	70-78	8-24 כרוני	מטבוליזם בכבד	זירוז הפינוי על ידי הפעלת מערכת אנזימים בכבד
CLOBAZAM	מהיר 90-100	0.7-1.6	87-90	10-30	מטבוליזם בכבד	טולרנס מהיר התלקחות המחלה בהפסקת התרופה
CLONAZEPAM	מהיר 80-90	2.1-4.3	80-90	30-40	מטבוליזם בכבד	סדטיבי טולרנס מהיר
ETHOSUXIMIDE	מהיר 90-95	0.6-0.9	0	20-60	מטבוליזם בכבד 75%, היתר מופרש ללא שינוי	פינוי מהיר יותר בילדים
PHENOBARBITONE	איטי 95-100	0.5-0.6	48-54	72-144	מטבוליזם בכבד 75%, היתר מופרש ללא שינוי	סדטיבי אינדוקציה של אנזימים בכבד
PHENYTOIN	איטי 85-95	0.5-0.7	90-93	9-40	מטבוליזם בכבד	תלות בין הפינוי למינון התרופה
PIRIMIDONE	מהיר 90-100	0.4-0.8	20-30	4-12	מטבוליזם בכבד 60%, היתר מופרש ללא שינוי	Phenobarbital המטבוליט העיקרי
SODIUM-VALPROATE	מהיר 100	0.09-0.17	88-92	7-17	מטבוליזם בכבד המטבוליטים פעילים	דיכוי הפרוק מחלבון הקישור במינון עולה
LAMICTAL	מהיר 100	0.8-1.2	55	22-36	מטבוליזם בכבד	יש לשנות מינון בהתאם לתרופות מוספות
VIGABATRIN	מהיר 60-80	0.6-1.0	0	5-7	מופרש ברובו ללא שינוי	ארוך טווח קשר לא הפיך ל GABA

טבלה II - עקרונות טיפול אנטיאפילפטי בילדים

שם התרופה	מינון יומי מ"ג ל ק"ג	מספר פעמים ביום	T 1\2	רמה רצויה בדם
CARBAMAZEPIN	ילדים : 7-15	X3		8-12Mg/L
DIAZEPAM	ילוד : 0.1-0.3 IV , IM	לפי צורך	60-107	NA
	תינוק: 0.1-1.0	לפי צורך	10-12
	ילדים: 0.2-2.0	X3	14-22
ETHOSUXIMIDE	ילדים: 20-60	X1-2/d	4 - 30	50-100Mg/L
PHENOBARBITONE	העמסה 20 מ"ג \ק"ג ואח"כ מתן: IV , IM			15-40Mg/L
	ילוד : 3-5	X 2/d	35-200
	תינוק: 5-8		20-70
	ילדים: 2-5		20-80
PHENYTOIN	העמסה 20 מ"ג \ק"ג ואח"כ מתן: IV , IM			10-20Mg/L
	ילוד : 3-5	X2-3	30-60
	תינוק: 5-8	X3-4	2-7
	ילדים: 2-5	X2-4	2-20
PIRIMIDONE	ילדים : 10-15 מ"ג\ק"ג	X2/d	5-16	5-12Mg/L
LAMICTAL	העמסה: 2 מ"ג\ק"ג\ (בתוספת לולפוראל יש להתחיל מ 0.2 מ"ג\ק"ג\יום)	X2/d	22-36	N.A
SODIUM-VALPROATE	ילדים: 20-60 מ"ג\ק"ג	X3-4/d	7-10	50-125Mg/L

טבלה III - עקרונות מתן תרופות אנטיאפילפטיות למבוגרים חלק א'

שם התרופה	סוג הפרכוס	מינון התחלתי מ"ג	מינון יומי מ"ג	ממוצע החזקה מ"ג	מספר פעמים ביום	רמה רצויה בדם
CARBAMAZEPIN	חלקי וכללי (טוני-קלוני)	100-200 X2/d	800Mg	400-2000Mg	X2-4/d	10-14Mg/L
CLOBAZAM	טיפול משלים לאפילפסיה רפרקטורית	10Mg ללילה	20Mg	10-40Mg	X1-2/d	NA
CLONAZEPAM	פרכוסים מיוקלוניים וסטטוס	0.5 - 1 Mg	4Mg	2-8Mg	X1-2/d	NA
ETHOSUXIMIDE	אבסנס	500Mg	1000Mg	500-2000Mg	X1-2/d	40-100Mg/L
PHENOBARBITONE	חלקי וכללי (טוני-קלוני)	30-60Mg	120Mg	60-240Mg	X1-2/d	40-100Mg/L
PHENYTOIN	חלקי וכללי (טוני-קלוני) וסטטוס	100-200Mg	300Mg	100-700Mg	X1-2/d	10-20Mg/L
PIRIMIDONE	חלקי וכללי (טוני-קלוני)	125-250Mg	500Mg	250-1500Mg	X1-2/d	5-12Mg/L
SODIUM-VALPROATE	בעקר לפרכוסים כלליים	X2/d ‏Mg‏ 200	1000Mg	400-3000Mg	X2/d	50-100Mg/L

טבלה III - עקרונות מתן תרופות אנטיאפילפטיות למבוגרים חלק ב'

FELBAMATE||פרכוסים חלקיים וכלליים|||400Mg X3/d|3000Mg||1800-4800Mg||X2-3/d||NA

שם התרופה	סוג הפרכוס	מינון התחלתי מ"ג	מינון יומי מ"ג	ממוצע החזקה מ"ג	מספר פעמים ביום	רמה רצויה בדם
GABAPENTIN	פרכוסים חלקיים וכלליים	300Mg/d	2000Mg	900-3600Mg	X3-4/d	NA
LAMOTRIGIN (*)	רחב טווח לרוב הפרכוסים	50Mg/d	500Mg	300-700Mg	X2/d	NA
TOPIRIMATE	בעיקר לפרכוסים חלקיים	50Mg/d	600Mg	400-800Mg	X1-2/d	NA
VIGABATRIN	קו שני לפרכוסים חלקיים	500Mg X2/d	3000Mg	2000-4000Mg	X2/d	NA

(*) בטיפול משולב עם Valproic acid, יש להתחיל בחצי המינון. מנת אחזקה על פי רמת Valproic acid בדם. יש להוריד את מינון הValproic acid בדרך כלל ב 25% מייד עם תחילת הטיפול ב-Lamictal.

טבלה IV - תופעות לוואי לתרופות אנטיאפילפטיות - הנצפות מראש

SODIUM VALPROATE	PIRIMIDONE	GABAPENTIN	LAMOTRIGINE	TOPIRIMATE	PHENYTOIN
אנורקסיה	בחילות	סחרחורות	פריחות	טשטוש	אנורקסיה
כאבי בטן	הקאות	עייפות	רעד	חוסר שינה	כאבי בטן
בחילות	נמנום	טשטוש	בחילות	בלבול	בחילות, הקאות
הקאות	חולשה	בחילות	אטקסיה	אטקסיה	אטקסיה
איבוד שיער	טשטוש	אטקסיה	טשטוש	אנורקסיה	דיכאון
פריחות	דיפלופיה		כאבי ראש		נמנום
בצקת פריפרית	ניסטגמוס		כל התופעות הנ"ל מופיעות בעיקר במתן יחד עם טגרטול ומינוריות ללא טגרטול		כאבי ראש
השמנה	אטקסיה				ניסטגמוס
טשטוש	שינויי אישיות				פרכוסים
רעד	פסיכוזיס				דלקת קשה בחניכיים
	ירידה בליבידו				שיעור יתר
	אימפוטנציה				היפרגליקמיה
	היפוקלצמיה				היפוקלצמיה
	אנמיה מגלובלסטי				תכיעור הפנים
	אוסטאומלציה				אוסטאומלציה
	דימום נאונטלי בילודים				דימום נאונטלי בילודים

FELBAMATE	PHENOBARBITONE	ETHOSUXIMIDE	CLONAZEPAM	CARBAMAZEPIN
אנורקסיה	עייפות	אנורקסיה	עייפות	דיפלופיה
ירידה במשקל	חולשה כללית	בחילות	טשטוש	חוסר יציבות
אינסומניה	דיכאון	הקאות	נמנום	נמנום
בחילות	אינסומניה	עצבנות	אטקסיה	כאבי ראש
כאבי ראש	הפרעה בריכוז	ישנוניות	עצבנות	בחילות
	ליבידו ירוד	כאבי ראש	אגרסיביות	היפונתרמיה
	אימפוטנציה	לטרגיה	היפרקינזיה	היפוקלצמיה
	ירידה ניכרת ברמת פולאט	פרקינסוניזם	ריור יתר	אמימיה בפנים
	דימום נאונטלי ביילוד	פסיכוזיס	השמנה	הפרעות בקצב הלב
	היפוקלצמיה		חולשת שרירים
	אוסטאומלציה		פסיכוזיס

טבלה V - תופעות לוואי אידיוסינקרטיות (שאינן ניתנות לצפייה מראש)

SODIUM-VALPROATE	PIRIMIDONE	PHENYTOIN	FELBAMATE	PHENO BARBITONE
פנקראטיטיס	פריחות	סינדרום דמוי לופוס	אנמיה אפלסטית	פריחות
הפטיטיס טוקסית	אגרנולוציטוזיס	IgA ירוד	אי ספיקת כבד	התקלפות העור
טרומבוציטופניה	טרומבוציטופניה	לימפואיד		Toxic epidermal necrolysis
היפראמונמיה	סינדרום דמוי לופוס	נוירופתיה פריפרית		הפטיטיס טוקסית
תרדמת (COMA)	טרטוגניות	פריחות		דופיטרן
אנצפלופתיה		סינדרום סטיבנס ג'ונסון		קיפאון מפרק הכתף
טרטוגניות		דופיטרן		טרטוגניות
		הפטיטיס טוקסית
		טרטוגניות

ETHOSUXIMIDE	GABAPENTIN	LAMOTRIGINE	TOPIRAMATE	CLONAZEPAM	CARBAMAZEPIN
פריחות	לא ידוע	פריחות	אבני כליה	פריחות	אגרנולוציטוזיס
אריטמה מולטיפורמה		סינדרום ע"ש סטבנס ג'ונסון		טרומבוציטופניה	אנמיה אפלסטית
סינדרום ע"ש סטבנס ג'ונסון					הפטיטיס טוקסית
סינדרום דמוי לופוס					רגישות לאור
אגרנולוציטוזיס					סינדרום ע"ש סטיבנס ג'ונסון
אנמיה אפלסטית					סינדרום דמוי לופוס
					פריחות שונות
					טרומבוציטופניה
					פסאודולימפומה

טבלה VI - מדריך לתגובות בין תרופתיות בתרופות אנטיאפילפטיות

GBP	ESM	LTG	SAB	PRM	PB	PHT	VPA	CBZ	תרופה מוספת
N.A	ESM	LTG	N.A	PRM	N.A	PHT	VPA	**	CBZ
N.A	ESM	LTG	N.A	PRM	PB	PHT		CBZ	VPA
N.A	ESM	LTG	N.A	PRM	PB		VPA	CBZ	PHT
N.A	ESM	LTG	N.A	++	**	PHT	VPA	CBZ	PB
N.A	ESM	LGH	N.A	**	++	PHT	VPA	CBZ	PRM
N.A	N.A	N.A		$PRM	$PB	PHT	N.A	N.A	SAB
N.A	N.A	**	N.A	N.A	N.A	N.A	N.A	CBZ	LTG
N.A		N.A	N.A	N.A	N.A	PHT	N.A	N.A	ESM
	N.A	N.A	N.A	N.A	N.A	N.A	N.A	N.A	GBP

מקרא

CBZ - Carbamazepine

VPA - Valproate

PHT - Phenytoin

PB - Phenobarbitone

PRM - Pirimidone

SAB - Sabril

LTG - Lamotrigin

ESM - Ethosuximide

GBP - Gabapentin

(**) - Autoinduction

(++) - NOT co-prescribed

($) - ללא משמעות קלינית

N.A.-לא צפויה אינטרקציה

תרופות ותיקות - דור ראשון ושני

Carbamazepine

תרופה זו יעילה למניעת פרכוסים כלליים, טוניים-קלוניים ופרכוסים חלקיים. אך אינה יעילה לפרכוסים מסוג אבסנס ולאפילפסיה מיוקלונית. פריחה עורית מורביליפורמית המופיעה בתחילת השימוש בתרופה, מגבילה את יעילות התרופה בקרב 5-10% מהחולים.

חשוב להתחיל את מתן התרופה במינונים נמוכים כדי להימנע מתופעות לוואי נאורוטוקסיות. ניתן להעלות את מינון התרופה מדי 4-6 שבועות עד למינון המינימלי, שימנע את המשך ההתקפים האפילפטיים.

למרות העלייה הזהירה במינון התרופה, הרי שחלק מהחולים לא יצליחו לסבול את תופעות הלוואי העיקריות הכוללות: דיפלופיה, טשטוש, כאבי ראש ובחילות.

סבילות לתופעות הלוואי מתפתחת לרוב אחרי מספר שבועות, אך הופעת אחת מתופעות הלוואי, שהוזכרו, מהווה את הגבול המכסימאלי במינון אותו ניתן לתת לחולה.

ניתן לתת את התרופה בצורת קפסולה, המשחררת בצורה איטית יותר את החומר הפעיל. צורת מתן זו יכולה להוות פתרון לחלק מהחולים הסובלים מתופעות הלוואי במינון נמוך של תרופה.

בשימוש כרוני בתרופה ניתן לצפות במספר תופעות לוואי:

• עלייה בוזופרסין - הגורמת לצבירת נוזלים. תופעת לוואי זו מכבידה בעיקר על חולים מבוגרים הסובלים ממחלות לב אסכמיות.
• היפונתרמיה - בד"כ אסימפטומטית, אך בירידת רמת הנתרן מתחת ל 120 מילי-מול\ליטר יכולה להופיע, בצורה פרדוקסאלית, החמרה במחלה הפרכוסית.

לCarbamazepine השפעה המשרה פעילות עודפת של מונואוקסיגנאז כבדי. לא ניתן למצוא תגובה אחידה, כתלות במינון, אלא פעילות אינדיבידואלית בכל אדם. לפורמולה המשחררת את החומר הפעיל בצורה איטית נמצאה השפעה נמוכה יותר על אנזימי הכבד.

פעילות בין תרופתית של Carbamazepine

• התרופה גורמת לפרוק מהיר של אסטרוגנים, הניתנים בגלולות למניעת הריון, ולכן יש להגדיל את מינון האסטרוגן היומי.
• התרופה מזרזת את פרוק קורטיקו-סטרואידים, תאופילין, הלופרידול וורפרין.
• גורמת להאטת פרוק התרופות הבאות סימטידין, דנזול, דילטאם, אריטרומיצין, איזוניאזיד, ורפמיל ווילוקסזין.
• האינטרקציות עם תרופות נוגדות פרכוסים מורכבות: Carbamazepine מעלה את פינוי של Valproic acid, בנזודיאזפינים, כLorazepam וכלורבזם. יוצרת אינהיביציה או אינדוקציה למטבוליזם Phenobarbital, Phenytoin וPirimidone.
• Valproic acid גורם לעיכוב פרוק Carbamazepine ללא תלות במינון התרופה. פעילות זו מחייבת זהירות מרובה במתן שתי התרופות ביחד.

ביבליוגרפיה

. .

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מיכאל דובלין MD מומחה ברפואת ילדים, ד"ר יהודית מנליס ואושרית דובלין RN MA