מחלות המטואונקולוגיות - טיפול אימונותרפי ב-Hemato-oncological diseases - immunotherapy with - CAR-T Cell

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

מחלות המטואונקולוגיות - טיפול אימונותרפי ב-CAR-T Cell
'
שמות נוספים	CAR-T Cell Therapy - אימונותרפיה תאית פורצת דרך לטיפול במחלות המטואונקולוגיות
יוצר הערך	פרופסור ארנון נגלר

טכנולוגיית CAR-T cel‏ (chimeric antigen receptor T-cell therapy) היא טיפול גנטי המבוסס על הנדסת לימפוציטים מסוג T כך שיביאו לפעילות חיסונית נגד מחלות ממאירות. טכנולוגיה זו היא חידוש בתחום ההמטולוגית כפרט וייתכן שגם בתחום האונקולוגי ככלל.

השיטה פותחה בעשור הראשון של המאה ה-21 במכון ויצמן. החלבון הראשון שנגדו סונתז CAR-T cells היה 19CD הנמצא על פני תאי B נריאים וממאירים. שני המטופלים הראשונים שטופלו חלו בלוקמיה לימפוציטית כרוגית (CLL‏ - chronic lymphocytic leukemia) וטופלו על ידי פרופ׳ דייוויד ל. פורטר מאוניברסיטת פנסילבניה, 19CD נמצא גם על תאי לוקמיה לימפוציטית חריפה (ALL‏ - (acute lymphocytic leukemia), טופלו מעל 100 מטופלים בהצלחה. בעוד שהפרוגנוזה של ALL טובה בדרך כלל, כ־15% מהמטופלים לא מניבים לטיפול.

ALL נפוצה בעיקר בקרב ילדים ובמחקר בהשתתפות ילדים שלא הגיבו לטיפולים - כמחציתם היו לאחד השחלת מח עצם - הושגו תוצאות מצוינות עם טיפול ב- CAR-T cell, אשר כללו תגובה מלאה בקרב 90 אחוז מהמטופלים ונוכחות תאי T מהונדסים בקרב 68 אחוז מהמטופלים לאחר שישה חודשים, בבדיקה ציטוגנית נמצאו תאי T מהונדסים בדמם של מטופלים שהשיגו תגובה ממושכת אף שנתיים לאחר הטיפול.

במחקרים מאוחרים יותר, טופלו חולים מבוגרים עם לימפומה מפושטת של תאי B גדולים (diffuse large B cell lymphoma) ולימפומה פוליקולרית (transformed follicular lymphoma) אשר מיצו את כל קווי הטיפול האחרים. לטיפול זה הגיבו 70% מהמטופלים ו־40% הגיעה לנסיגה מלאה.

הטיפולים הסטנדרטיים

קו הטיפול הראשון עבור מחלות הממולוגיות ממאירות הוא כימותרפיה. חלה התקדמות באפשרויות הסיפול ב-ALL כאשר אושרו שתי אימונותרפיות עבור מטופלים שלא הגיבו לכימותרפיה: בלינאטומומאב (Blinatumomab - Blincyto), נוגדן כימרי עם שחי זרועות, האחת של 3CD והשנייה של 19CD, אשר מקרב את תאי T לתאים הממאירים: ואינוטוזומאב (Inotuzumab - Besponza), נוגדן חד-שבט׳ נגד 22CD המצומר לתרופה ציטוטוקסית.

לחולי לוקמיה שאינם מגיבים לטיפולים תרופתיים מומלץ לעבור השתלת מה עצם אלוגנית, שניתן להשלימה עם טיפול ביולוגי או אימונותרפיה. ההשתלה מביאה לתגובה החזקה ביותר של מערכת החיסון נגד הלוקמיה, הקרויה graft-versus-leukcmia effect והיא למעשה נותנת למטופלים מערכת חיסון. עם זאת, על מנת לעבור את ההשתלה, על המטופל להיות בדרגת פעילות נמוכה ככל האפשר של המחלה.

ניתן להמשיך ולטפל במטופל עם מחלה עמידה לטיפול או תגובה לא מספקת להשתלה על ידי אימונותרפיה עם בלינאטומומאב או אינוטוזומאב, או באמצעות טיפול ב-cell CAR-T. קווי הטיפול בלימפומה דומים, בנוסף קיים הריטוקסימאב (Rituximah - Mabthers), הנוגדן החד שבטי הראשון שעשה מהפכה בטיפול ההמטולוגי, אשר פועל נגד 20CD המבוטא על ידי תאי B.

מנגנון פעולת CAR-T cells

טכנולוגיית CAR-T cell היא אימונותרפיה תאית אשר משפיעה רק על התאים המבטאים על פני שטח התא אנטיגן ספציפי. בטיפול זה נעשית השתלת תאי T אוטולוגית. המטופלים עובדים לימפופרזיס. הלימפוציטים מופרדים ומועברים למעבדה, שם תאי ה־ T עוברים במכונה ומודגרים עם וקטור מולקולרי במשך כשלושה שבועות, על מנת להנדס את התאים כך שיבטאו קולטן לאנטיגן כימרי (CAR). לקולטנים אלה אתרים המכוונים לחלבונים ספציפיים, כגון 19CD, 28CD או 4-1BB, אשר מבוטאים על פני שטח תאי B, בריאים וממאירים כאחד. המטופלים עוברים טיפול כימותרפי נגד תאי ה־T הטבעיים שנותרו בנוף ולאחר מכן ניתן עירוי של התאים המהונדסים.

הטיפול תלוי בקו-סטימולציה (co-stimulation), מאחר שתאי T זקוקים לשני סיגנלים על מנת שיתרחש שפעול מלא. הקו-סטימולציה של תאי ה-T המהונדסים מאפשרת ספציפיות גבוהה של תאי המטרה ושגשוג של תאי T, יתרון שנוגדנים (כגון תרופות ביולוגיות ואימונותרפיות) לא יכולים לייצר לבדם. הספציפיות הגבוהה היא שמביאה לנסיגה מלאה של מחלות ממאירות הקשורות לתאי B, ללא פגיעה בתאים שאינם מבטאים את האנטיגן הספציפי נגדו הונדסו תאי ה־T.

תופעות לוואי

טיפול ה־CAR-T cell נקשר למספר תופעות לוואי, בהן ירידה בספיקת הלימפוציטים ובאימונוגלובולינים, מאחר שהטיפול משפיע גם על תאי B בריאים, כמו גם הפרעה נוירולוגית ממקור לא ברור המשפיעה בדרגות 3–4 על כ־15% מהמטופלים.

תופעת הלוואי העיקרית של טיפול ה־CAR-T cell היא תסמונת שחרור ציטוקינים (cytokine release syndrome), תגובה דלקתית מערכתית המתרחשת עקב שפעול ושגשוג תאי T אשר גורמים לעלייה ברמות הציטוקינים, כאשר בתחילה מופרשים הציטוקינים 6-IL ו־TNF. תסמונת זו יכולה להופיע בחומרה קלה עד בינונית ולהתבטא בחום גבוה ובכאבי שרירים, אך בדרגה חמורה התסמונת עשויה לכלול, בין השאר, תת-לחץ דם ואי ספיקה נשימתית וכלייתית. בדרגות 3–4 של תסמונת שחרור הציטוקינים, ניחן טיפול בנוגדן ל־6-IL. תסמונת שחרור הציטוקינים הופיעה ברוב המטופלים שקיבלו טיפול ב־CAR-T cell וכרבע מהם פיתחו תגובה חמורה. ככל שהממאירות ההמטולוגית חמורה יותר, כך הסיכוי לתסמונת שחרור הציטוקינים גבוה יותר.

אישורים ומחקרים

מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) אישר באוקטובר 2017 את השימוש ביסקרטה (Yescarta - axicabtagene ciloleucel), טיפול CAR-T cell של Kite Pharma, לטיפול בלימפומה של תאי B גדולים. האישור התבסס על מחקר קליני שבו השתתפו למעלה מ-100 מבוגרים עם לימפומה עמידה או חוזרת של תאי B גדולים שלא הגיבו לשני קווי טיפול קודמים. נמצא כי שיעור הנסיגה המלאה לאחר הטיפול עמד על 51%. היה זה האישור השני שניתן אי פעם לטיפול גנטי והראשון הניתן עבור CAR-T cells.

במאי 2018, ה-PDA אישר את השימוש בקימריה (Kymriah - tisagenlecleucel) של חברת נוברטיס, טיפול CAR-T cell הפועל על המולקולה 19CD שמבטאים תאי B, עבור מבוגרים עם לימפומה עמידה או חוזרת של תאי B גדולים שלא הגיבו לשני קווי טיפול קודמים. התוויות האישור כוללות לימפומה מפושטת של תאי B גדולים, עמידה, חוזרת או כזו הנובעת מלימפומה פוליקולרית ובנוסף, לימפומה של תאי B בדרגת ממאירות גבוהה. אישור זה התבסס על מחקר קליני שבמהלכו קיבלו המטופלים עירוי אחד של קימריה, אשר הביא לתגובה מלאה וממושכת בקרב כשליש (32%) מהמטופלים. מאחר שזהו טיפול חדשני ומרבית המחקרים שבוצעו כללו מדגם קטן יחסית, האישורים מוגבלים למטופלים שמיצו קווי טיפול קודמים. יש לצפות שעם הזמן והניסיון, CAR-T cell יאושר כקו טיפול מוקדם יותר.

טיפול CAR-T cell הוא נסיוני בישראל וניתן רק במרכז הרפואי שיבא למטופלים שמיצו קווי טיפול קודמים. הטיפול עדיין מוגדר כגסיוני באירופה ופחות מ־10% מהמחקרים העוסקים בטכנולוגיה זו נערכים באירופה.

תמונה 1. תגובת מח עצם לטיפול עם CAR-T celLs נגד 19CD במטופל עם לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL)

נאספו שלוש דגימות בביופסיית מח עצם: בקו הבסיס, 23 ימים לאחר הטיפול ושישה חודשים לאחר הטיפול.
בתחילה היו מצבורי תאים לימפואידים, אשר היו כ-40% מתאי מח העצם ההיפר-תאי. לאחר 23 ימים חל צמצום ניכר במצבורי התאים הממאירים ולא הייתה עדות ל־CLL.
לאחר שישה חודשים הושג מח עצם בעל מבנה תקין עם ייצור שלושה קווי תאים וללא עדות ל-CLL.
}Chimeric antigen receptor-modified T cells In chronic lymphoid leukomia. N Engl J Med 2011.365(8) 725 733

תמונה 2. חהליך הטיפול

נאסף דם היקפי מהמטופל. הדגימה נלקחת למעבדה, שם מתבצע בידוד תאי T ושפעולם, לאחר מכן מתרחשת הדגרה עם וקטור להחדרת גן לביטוי CAR ספציפי לאנטיגן הרצוי. לאחר תקופת ההדגרה, התאים המהונדסים משוכפלים ועוברים לתמיסה בריכוז תאי מסוים, על מנת שלבסוף יינתן למטופל, לאחר טיפול כימותרפי מקדים, עירוי של תאי ה-T המהונדסים.
Clinical dovelopment of CAR T cells-challenges and opportunities in transiating innovalive troeatment concapts. EMBO Mol Med 2017 5ep,9(9) 1183-1197

סיכום

טכנולוגיה CAR-T cell מהווה פריצת דרך משמעותית בטיפול ההמוטואונקולוגי. טיפולים סטנדרטיים כגון כימותרפיות ואימונותרפיות לא הצליחו להביא לשיעורים גבוהים להפתיע של תגובות מלאות וממושכות כמו טיפול זה, אשר משפיע באופן ניכר על אוכלוסיית מטופלים קשה במיוחד שלא מגיבה לטיפולים הסטנדרטיים. נכון למועד כתיבת מאמר זה, T cell-CAR נבדק כטיפול נסיוני במיאלומה נפוצה (multiple myeloma) ולוקמיה מיאלואידית חריפה (acute myeloid leukemia - AML) ונערכים מחקרים לבדיקת הטיפול בגידולים ממאירים מוצקים, אך עדיין מוקדם לומר האם הטיפול יעיל עבור מחלות אלו.

ביבליוגרפיה

• FDA News Release, October 18.2017 FDA approves CAR-T cell therapy to heal adults with certain types of large B-cell lymphoma
• FDA News Release, 05103/2018 FDA approves lisagenlecteuce! lor adults wilh !elapsed or refractory large B־cell lymphoma
• GuedanS. Posey AD Jr&rawC el al, 2011 Enhancing CAR T cell per5־steoce through ICOS and 4- IBB costimulation JCI lns.ght 206ו Jan it 3(1)
• HartmannJ, SchUller-leiur M Bondansa A etal., 2017 Clinical development 01 CAR T cells-challenges and opportunities m translating innovative treatment concepts EMBOMolMed 2017 Sep *91 1133-1197
• Maude SL el al Osmetic antigen receptor T cells lor sustained remissions in leukemia. N Engl J Med 2014.371(18) 1507-1517.
• Porter DC, Levine BL Kalos M, Bagg A June CH. Chimeric anhgon receptor-modilied T certs m chronic tymphtxl leukemia N Engl J Med 2011.365(8) 725-733

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופסור ארנון נגלר, מומחה ברפואה פנימית והמטולוגיה, מנהל המערך ההמטולוגי, השתלת מח עצם ובנק דם חבל הטבור, המרכז הרפואי שיבא

פורסם במגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2019, נובמבר 2018