כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "סרטן תורשתי של הכרכשת והחלחולת שאיננו על רקע תסמונות פוליפוזיס - נייר עמדה Hereditary nonpolyposis colorectal cancer"
מתוך ויקירפואה
| שורה 8: | שורה 8: | ||
|תאריך פרסום= אפריל 2011 | |תאריך פרסום= אפריל 2011 | ||
|יוצר הערך=רויטל קריב, יעל גולדברג, אירית סולר, גיא רוזנר, בטסי הלף, מנחם מושקוביץ, אלכס וילקין, זהר לוי, ירון ניב | |יוצר הערך=רויטל קריב, יעל גולדברג, אירית סולר, גיא רוזנר, בטסי הלף, מנחם מושקוביץ, אלכס וילקין, זהר לוי, ירון ניב | ||
| − | }} | + | }} |
{{הרחבה|סרטן מעי גס וחלחולת}} | {{הרחבה|סרטן מעי גס וחלחולת}} | ||
| − | בעשרים אחוזים לערך מהלוקים ב[[סרטן הכרכשת והחלחולת]] (Colorectal cancer) נגרמת המחלה על רקע גנטי (Genetic) - צירוף של פולימורפיזמים (Polymorphism) או רקע תורשתי מנדלי (Mendelian). תסמונות אוטוזומליות (Autosomal) הניתנות לזיהוי | + | בעשרים אחוזים לערך מהלוקים ב[[סרטן הכרכשת והחלחולת]] (Colorectal cancer) נגרמת המחלה על רקע גנטי (Genetic) - צירוף של פולימורפיזמים (Polymorphism) או רקע תורשתי מנדלי (Mendelian). תסמונות אוטוזומליות (Autosomal) הניתנות לזיהוי הן [[תסמונת לינץ']] (Lynch syndrome), האחראית ל-3–5 אחוזים מכלל הלוקים בסרטן הכרכשת והחלחולת, ותסמונות הפוליפוזיס (Polyposis) השונות (האחראיות על יותר מאחוז 1 מכלל הלוקים בסרטן הכרכשת והחלחולת). תסמונת לינץ' נגרמת בשל מוטציות (Mutations) בגנים (Genes) המקודדים חלבונים האחראים לתיקון הדנ"א (DNA{{כ}}, DeoxyriboNucleic Acid), ומהווה גורם סיכון גבוה לפתח סרטן הכרכשת והחלחולת, וכן מחלות ממאירות של [[סרטן אנדומטריאלי|רירית הרחם]], ה[[סרטן השחלות|שחלות]], דרכי השתן, [[סרטן הלבלב - Pancreatic cancer|הלבלב]], [[סרטן הקיבה|הקיבה]], [[סרטן המוח|המוח]] ועוד. התסמונת מצריכה מעקב קליני (Clinical) ואנדוסקופי ([[Endoscopy with a capsule|Endoscopy]]) הדוק של [[מערכת העיכול]] ומערכות נוספות. |
לאבחון התסמונת נודעת חשיבות בהקטנת הסיכון להיארעות סרטן הכרכשת והחלחולת, בגילוי מוקדם של נגעים טרום סרטניים וסרטניים ברירית הרחם, ובהקטנת עלויות- הן על ידי מעקב אינטנסיבי, בלעדי למשפחות עם התסמונת, והן על ידי מניעת תחלואה. | לאבחון התסמונת נודעת חשיבות בהקטנת הסיכון להיארעות סרטן הכרכשת והחלחולת, בגילוי מוקדם של נגעים טרום סרטניים וסרטניים ברירית הרחם, ובהקטנת עלויות- הן על ידי מעקב אינטנסיבי, בלעדי למשפחות עם התסמונת, והן על ידי מניעת תחלואה. | ||
אבחון התסמונת מבוצע באופן קליני לפי קריטריונים מסוג אמסטרדם (Amsterdam) ובטסדה (Bethesda), לפי סמנים היסטולוגיים (Histology) אופייניים ברקמת השאת, ועל ידי אבחון מעבדתי כדלקמן: | אבחון התסמונת מבוצע באופן קליני לפי קריטריונים מסוג אמסטרדם (Amsterdam) ובטסדה (Bethesda), לפי סמנים היסטולוגיים (Histology) אופייניים ברקמת השאת, ועל ידי אבחון מעבדתי כדלקמן: | ||
*בדיקות רקמת השאת לאי יציבות גנומית (Microsatellite instability) וצביעות אימונוהיסטוכימיות (Immunohistochemical) לחלבוני תיקון הדנ״א | *בדיקות רקמת השאת לאי יציבות גנומית (Microsatellite instability) וצביעות אימונוהיסטוכימיות (Immunohistochemical) לחלבוני תיקון הדנ״א | ||
| − | *בדיקת דם למוטציות אב מייסד נפוצות, שנמצאו | + | *בדיקת דם למוטציות אב מייסד נפוצות, שנמצאו בקרב העדה האשכנזית והגרוזינית |
לאבחון תסמונת לינץ' משמעות בנוגע לפרוטוקול המעקב, ולתדירות הבדיקות האנדוסקופיות של המטופל ומשפחתו הרחבה. בנוסף, לאבחון זה השלכות לגבי ניתוחי כריתה מונעים של הכרכשת, הרחם והשחלות. | לאבחון תסמונת לינץ' משמעות בנוגע לפרוטוקול המעקב, ולתדירות הבדיקות האנדוסקופיות של המטופל ומשפחתו הרחבה. בנוסף, לאבחון זה השלכות לגבי ניתוחי כריתה מונעים של הכרכשת, הרחם והשחלות. | ||
| שורה 32: | שורה 32: | ||
*מעקב אחר רירית הרחם תורם לגילוי נגעים, טרום סרטניים או ממאירים, בשלבים מוקדמים | *מעקב אחר רירית הרחם תורם לגילוי נגעים, טרום סרטניים או ממאירים, בשלבים מוקדמים | ||
*מעקב אחר חולים אלה מאפשר גילוי מוקדם של סוגי סרטן נוספים, עבורם קיים לנשאי התסמונת סיכון מוגבר, כמו: סרטן דרכי השתן, הקיבה, השחלות והלבלב | *מעקב אחר חולים אלה מאפשר גילוי מוקדם של סוגי סרטן נוספים, עבורם קיים לנשאי התסמונת סיכון מוגבר, כמו: סרטן דרכי השתן, הקיבה, השחלות והלבלב | ||
| − | *אבחון משפחות עם תסמונת לינץ' מפחית את עלויות המעקב במשפחות שבהן נשללה התסמונת, וגילוי מוקדם של המחלה מפחית | + | *אבחון משפחות עם תסמונת לינץ' מפחית את עלויות המעקב במשפחות שבהן נשללה התסמונת, וגילוי מוקדם של המחלה מפחית את עלויות הטיפול בנשאי תסמונת לינץ' |
== תהליך האבחון== | == תהליך האבחון== | ||
| − | # אבחון קליני לאיתור מטופלים החשודים כנשאים של תסמונת לינץ', שיומלץ להם בירור מעבדתי: {{ש}}במטופלים העונים לקריטריונים קליניים של תסמונת לינץ' ולמספר קטגוריות נוספות, יש מקום לבצע בירור מעבדתי, לנוכח סיכויי התחלואה הגבוהים בסכ״ח ובממאירויות נוספות במהלך חייהם הקשורים בתסמונת{{הערה|שם=הערה6}}{{הערה|שם=הערה7}}{{הערה|שם=הערה8}}{{הערה|שם=הערה9}}{{הערה|שם=הערה10}}{{הערה|שם=הערה11}}{{הערה|שם=הערה12}}{{הערה|שם=הערה13}}{{הערה|שם=הערה14}}{{הערה|שם=הערה15}}{{הערה|שם=הערה16}} {{הערה|שם=הערה17| Vasen HF, Watson P, Mecklin JP & Lynch HT, New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology, 1999; 1 16: 1453-1456.}}{{הערה|שם=הערה18| Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR & al, A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res, 1998; 58: 5248-5257.}}{{הערה|שם=הערה19| Umar A, Boland CR, Terdiman JP & al, Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst, 2004; 96: 261-268}}{{הערה|שם=הערה20| Rex DK, Johnson DA, Anderson JC& al, American College of Gastroenterology guidelines for colorectal cancer screening 2009. American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol, 2009; 104: 739-750.}}{{הערה|שם=הערה21| Umar A, Lynch syndrome (HNPCC) and microsatellite instability analysis guidelines; International Workshop on Diagnostic Guidelines for Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer and Microsatellite Instability. Cancer Biomark, 2006; 2: 1-4.}}. דירוג עובדה B | + | # אבחון קליני לאיתור מטופלים החשודים כנשאים של תסמונת לינץ', שיומלץ להם בירור מעבדתי: {{ש}}במטופלים העונים לקריטריונים קליניים של תסמונת לינץ' ולמספר קטגוריות נוספות, יש מקום לבצע בירור מעבדתי, לנוכח סיכויי התחלואה הגבוהים בסכ״ח ובממאירויות נוספות במהלך חייהם הקשורים בתסמונת{{הערה|שם=הערה6}}{{הערה|שם=הערה7}}{{הערה|שם=הערה8}}{{הערה|שם=הערה9}}{{הערה|שם=הערה10}}{{הערה|שם=הערה11}}{{הערה|שם=הערה12}}{{הערה|שם=הערה13}}{{הערה|שם=הערה14}}{{הערה|שם=הערה15}}{{הערה|שם=הערה16}}{{הערה|שם=הערה17| Vasen HF, Watson P, Mecklin JP & Lynch HT, New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology, 1999; 1 16: 1453-1456.}}{{הערה|שם=הערה18| Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR & al, A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res, 1998; 58: 5248-5257.}}{{הערה|שם=הערה19| Umar A, Boland CR, Terdiman JP & al, Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst, 2004; 96: 261-268}}{{הערה|שם=הערה20| Rex DK, Johnson DA, Anderson JC& al, American College of Gastroenterology guidelines for colorectal cancer screening 2009. American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol, 2009; 104: 739-750.}}{{הערה|שם=הערה21| Umar A, Lynch syndrome (HNPCC) and microsatellite instability analysis guidelines; International Workshop on Diagnostic Guidelines for Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer and Microsatellite Instability. Cancer Biomark, 2006; 2: 1-4.}}. דירוג עובדה B |
## בחירת הנבדקים לאבחון תתבצע בדרך כלל על פי מילוי קריטריונים מסוג Modified Amsterdam או Revised Bethesda{{כ}}{{הערה|שם=הערה18}}{{הערה|שם=הערה19}}{{הערה|שם=הערה20}}{{הערה|שם=הערה21}}{{הערה|שם=הערה22| Hampel H, Frankel WL, Martin E & al,Feasibility of screening for Lynch syndrome among patients with colorectal cancer. J Clin Oncol, 2008; 26: 5783-5788.}}(טבלאות 1 ו-2). דירוג עובדה B. בשליש, לערך, מנשאי תסמונת לינץ' לא מתקיימים הקריטריונים הללו{{הערה|שם=הערה22}} | ## בחירת הנבדקים לאבחון תתבצע בדרך כלל על פי מילוי קריטריונים מסוג Modified Amsterdam או Revised Bethesda{{כ}}{{הערה|שם=הערה18}}{{הערה|שם=הערה19}}{{הערה|שם=הערה20}}{{הערה|שם=הערה21}}{{הערה|שם=הערה22| Hampel H, Frankel WL, Martin E & al,Feasibility of screening for Lynch syndrome among patients with colorectal cancer. J Clin Oncol, 2008; 26: 5783-5788.}}(טבלאות 1 ו-2). דירוג עובדה B. בשליש, לערך, מנשאי תסמונת לינץ' לא מתקיימים הקריטריונים הללו{{הערה|שם=הערה22}} | ||
## בנבדקים שאינם עונים לקריטריונים של אמסטרדם או בטסדה, יבוצע הברור המעבדתי בתנאים הבאים: | ## בנבדקים שאינם עונים לקריטריונים של אמסטרדם או בטסדה, יבוצע הברור המעבדתי בתנאים הבאים: | ||
| − | ##*נוכחות מאפיינים היסטולוגיים של סרטן הכרכשת האופייניים לתסמונת לינץ', והכוללים: חדירת | + | ##*נוכחות מאפיינים היסטולוגיים של סרטן הכרכשת האופייניים לתסמונת לינץ', והכוללים: חדירת לימפוציטים (Lymphocytes) לשאת, קרצינומה מדולרית, קרצינומה עם תאי מוצין, תגובה דלקתית דמוית קרוהן ([[Crohn's disease|Crohn]]) סביב השאת, הטרוגניות היסטולוגית (Histologically heterogeneous), היעדר נמק 'מלוכלך' וגבולות מתרחבים של השאת. מאפיינים אלו נמצאו גם בשאתות סכ״ח אקראיות עם אי יציבות גנומית, (MicroSatellite Instability (MSI{{כ}}{{הערה|שם=הערה23| Greenson JK, Huang SC, Herron C & al, Pathologic predictors of microsatellite instability in colorectal cancer. Am J Surg Pathol, 2009; 33: 126-133.}}. דירוג עובדה B |
##*מטופלים שפיתחו אדנומה מתקדמת לפני גיל 45 שנים. דירוג עובדה C | ##*מטופלים שפיתחו אדנומה מתקדמת לפני גיל 45 שנים. דירוג עובדה C | ||
| − | ## קרובים מדרגה ראשונה של מטופלים העונים על אחד מהסעיפים א- | + | ## קרובים מדרגה ראשונה של מטופלים העונים על אחד מהסעיפים א-1–2 |
| − | #אבחון מעבדתי לתסמונת לינץ':{{ש}}מומלץ כי יתבצע לאחר ייעוץ גנטי מקיף, הכולל הסבר לנבדק על משמעות התהליך והחתמתו על טופס הסכמה לבדיקה גנטית, שעשויה להיערך בעקבות תוצאות הבירור הראשוני. לפי הפרופיל הקליני במשפחה יחליט היועץ הגנטי על הצורך בבדיקות גנטיות נוספות | + | #אבחון מעבדתי לתסמונת לינץ':{{ש}}מומלץ כי יתבצע לאחר ייעוץ גנטי מקיף, הכולל הסבר לנבדק על משמעות התהליך והחתמתו על טופס הסכמה לבדיקה גנטית, שעשויה להיערך בעקבות תוצאות הבירור הראשוני. לפי הפרופיל הקליני במשפחה יחליט היועץ הגנטי על הצורך בבדיקות גנטיות נוספות הרלוונטיות למשפחה, כגון BRCA{{כ}} (Breast cancer type 1 susceptibility protein) וסדר ביצוע הבדיקות. האבחון יכול להתבצע באחד משני מסלולים, בתלות במידע אודות המוצא האתני (Ethnic) המדויק של משפחת המטופל, בסיפור הקליני וביכולות המרכז הרפואי: |
| − | ## בדיקת רקמת השאת:{{ש}}יכולה להתבצע על ידי בדיקת רקמת השאת לגילוי אי יציבות גנומית (רגישות של 95 אחוזים), המבוצעת כבדיקת PCR פלואורסצנטית מדנ״א הממוצה מבלוק פרפין. בבדיקה זו, מושווה הפרופיל האללי של מרקרים מיקרוסטליטים (Microsatellites) שהתקבלו על ידי אמפליפיקציה (Amplification) של דנ״א מרקמת השאת ומרקמה תקינה של אותו חולה. אללים המצויים ברקמת השאת וחסרים ברקמה התקינה מכוונים ל-MSI. מערכת הבדיקה המומלצת על ידי Nationals | + | ## בדיקת רקמת השאת:{{ש}}יכולה להתבצע על ידי בדיקת רקמת השאת לגילוי אי יציבות גנומית (רגישות של 95 אחוזים), המבוצעת כבדיקת PCR פלואורסצנטית מדנ״א הממוצה מבלוק פרפין. בבדיקה זו, מושווה הפרופיל האללי של מרקרים מיקרוסטליטים (Microsatellites) שהתקבלו על ידי אמפליפיקציה (Amplification) של דנ״א מרקמת השאת ומרקמה תקינה של אותו חולה. אללים המצויים ברקמת השאת וחסרים ברקמה התקינה מכוונים ל-MSI. מערכת הבדיקה המומלצת על ידי Nationals Cancer institute Worshop{{כ}}{{הערה|שם=הערה19}} כוללת פריימרים פלואורסצנטיים (Fluorescent) לחמישה מרקרים מונונוקלאוטידיים להעלאת רגישותה וסגוליותה של הבדיקה, או צביעות אימונוהיסטוכימיות לחלבוני תיקון הדנ״א MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 (רגישות של 90 אחוזים). היעדר צביעה אימונוהסטוכימית מכוונת בדרך כלל אל החלבון הפגום בתסמונת, ובאופן זה מאפשרת זיהוי הגן (Gene) לריצוף בסיסים. מומלץ לבצע את שתי הבדיקות, אך ניתן לבצע סקר על ידי ביצוע אחת מהן בהתאם למיומנות המרכז הבודק. דירוג עובדה C. {{ש}}בסיום הבירור הראשוני של רקמת השאת, מומלץ כי מטופלים שפיתחו שאתות המדגימות אי יציבות גנומית ו/או היעדר צביעה אימונוהסטוכימית בחלבוני תיקון הדנ״א, יעברו ריצוף של הגן המתאים לשם איתור מוטציה שתאפשר זיהוי של בני המשפחה הנשאים. יש להסביר לנבדקים כי שיעור זיהוי המוטציות נע סביב 50 אחוזים. במקרים שבהם ריצוף הגן אינו מזהה מוטציה, מומלץ על ביצוע בדיקת MLPA לזיהוי חסרים ותוספות כרומוזומאליות (Chromosomal). יש להוציא מכלל זה שאתות שנמצאה בהן אי יציבות גנומית על רקע היפרמתילציה (Hypermethylation) של הפרומוטור (Promotor) של MLH1 (ראה להלן).{{ש}}שאתות הנמצאות כבעלות אי יציבות גנומית (Microsatellite instability High) עשויות להיווצר על רקע אקראי משנית למתילציה של הפרומוטור לגן MLH1, ולפיכך יראו היעדר צביעה ל-MLH1 במקרים כאלה יש להבחין בין תסמונת לינץ' המורשת, ובין שינוי נרכש הנוצר כתוצאה מאינאקטיבציה (Inactivation) של הגן MLH1 על ידי היפרמתילציה. הבחירה בין ביצוע בדיקה למתילציה של הפרומטור של הגן MLH1 תחילה או ריצוף הגן MLH1, ייעשו לפי שיקול היועץ הגנטי והצוות המטפל, בהתאם לקריטריונים קליניים של החולה ומשפחתו. דירוג עובדה C. |
| − | ## בדיקת מוטציות אב מייסד שכיחות:{{ש}}תבוצע לפי שיקול היועץ הגנטי במטופלים ממוצא אשכנזי או גרוזיני עם אנמנזה משפחתית של שאתות בענף זה של המשפחה. כמו כן, יבוצע בירור זה במטופלים ללא רקמת שאת זמינה. על הבירור לכלול בדיקת PCR מדם היקפי של החולה או מבן משפחה. ניתן | + | ## בדיקת מוטציות אב מייסד שכיחות:{{ש}}תבוצע לפי שיקול היועץ הגנטי במטופלים ממוצא אשכנזי או גרוזיני עם אנמנזה משפחתית של שאתות בענף זה של המשפחה. כמו כן, יבוצע בירור זה במטופלים ללא רקמת שאת זמינה. על הבירור לכלול בדיקת PCR מדם היקפי של החולה או מבן משפחה. ניתן לבדוק מספר מוטציות אב מייסד שכיחות: באוכלוסייה האשכנזית MSH2 1906G>C וכן MSH6.c.3984_3987dup ובאוכלוסייה ממוצא גרוזיני MSH2 Q324delCA{{כ}}{{הערה|שם=הערה24| Goldberg Y, Porat RM, Kedar I& al, Mutation spectrum in HNPCC in the Israeli population. Fam Cancer, 2008; 7: 309-317.}}. דירוג עובדה C.{{ש}}אם לא נמצאת מוטציה שכיחה, הבירור איננו שלם ותסמונת לינץ' לא נשללה. לפיכך, יש להציע לנבדק בדיקה מרקמת השאת שלו או של בן משפחה כנזכר למעלה, אם רקמת השאת זמינה. אם רקמת השאת איננה זמינה יש לבצע ריצוף של הגנים לתיקון הדנ״א, אשר יחל בריצוף שני הגנים השכיחים ביותר לגרימת מוטציות MSH2H MLH1. דירוג עובדה C. |
##*הערות לאבחון המעבדתי: כאשר הבירור לתסמונת לינץ' 'שלילי', יחליט היועץ הגנטי על בירור נוסף כגון BRCA או תסמונות פוליפוזיס, בהתאם לממצאים הקליניים והאנדוסקופיים בנבדק ובני משפחתו, ומוצאם האתני. | ##*הערות לאבחון המעבדתי: כאשר הבירור לתסמונת לינץ' 'שלילי', יחליט היועץ הגנטי על בירור נוסף כגון BRCA או תסמונות פוליפוזיס, בהתאם לממצאים הקליניים והאנדוסקופיים בנבדק ובני משפחתו, ומוצאם האתני. | ||
##*בסיום הבירור המולקולארי (Molecular) ללא תלות בתוצאותיו, מומלץ מתן התוצאות לנבדק על ידי יועץ גנטי, כולל הסברת המשמעות לנבדק ובני משפחתו והמלצה על המשך המעקב הקליני והאנדוסקופי. | ##*בסיום הבירור המולקולארי (Molecular) ללא תלות בתוצאותיו, מומלץ מתן התוצאות לנבדק על ידי יועץ גנטי, כולל הסברת המשמעות לנבדק ובני משפחתו והמלצה על המשך המעקב הקליני והאנדוסקופי. | ||
== משמעות האבחון עבור הנבדק== | == משמעות האבחון עבור הנבדק== | ||
| − | מומלץ להפנות את הנבדקים או המשפחות העונות לקריטריונים קליניים לתסמונת לינץ' למרכזים המתמחים בנושא, לנוכח השלכות קליניות לנבדק ולבני משפחתו {{הערה|שם=הערה15}}{{הערה|שם=הערה16}}{{הערה|שם=הערה17}}{{הערה|שם=הערה18}}{{הערה|שם=הערה19}}{{הערה|שם=הערה20}}{{הערה|שם=הערה21 }}. אבחון של תסמונת לינץ' במשפחה ישפיע על הנבדק בהיבטים הבאים: | + | מומלץ להפנות את הנבדקים או המשפחות העונות לקריטריונים קליניים לתסמונת לינץ' למרכזים המתמחים בנושא, לנוכח השלכות קליניות לנבדק ולבני משפחתו{{הערה|שם=הערה15}}{{הערה|שם=הערה16}}{{הערה|שם=הערה17}}{{הערה|שם=הערה18}}{{הערה|שם=הערה19}}{{הערה|שם=הערה20}}{{הערה|שם=הערה21 }}. אבחון של תסמונת לינץ' במשפחה ישפיע על הנבדק בהיבטים הבאים: |
*תדירות וסוג פרוטוקול המעקב האנדוסקופי הגורמים לירידה משמעותית בסיכון לסכ״ח. ראה להלן. דירוג עובדה B | *תדירות וסוג פרוטוקול המעקב האנדוסקופי הגורמים לירידה משמעותית בסיכון לסכ״ח. ראה להלן. דירוג עובדה B | ||
*הצורך בבדיקות רפואיות של מערכות איברים מחוץ למעי, לנוכח הסיכון לסרטן באיברים אלה בחולים עם תסמונת לינץ' (ראה פרוטוקול המעקב להלן). דירוג עובדה B | *הצורך בבדיקות רפואיות של מערכות איברים מחוץ למעי, לנוכח הסיכון לסרטן באיברים אלה בחולים עם תסמונת לינץ' (ראה פרוטוקול המעקב להלן). דירוג עובדה B | ||
*הצורך בניתוח כריתת כרכשת נרחבת מונעת במטופלים שלקו בפוליפים נשנים או בפוליפ עם דיספלזיה בדרגה גבוהה או שלקו בסכ״ח, לשם הקטנת הסיכון לשאתות מטכרוניות (Metachronous) | *הצורך בניתוח כריתת כרכשת נרחבת מונעת במטופלים שלקו בפוליפים נשנים או בפוליפ עם דיספלזיה בדרגה גבוהה או שלקו בסכ״ח, לשם הקטנת הסיכון לשאתות מטכרוניות (Metachronous) | ||
| − | :אם מזוהים שאת במעי או פוליפ מתקדם במטופל העונה לקריטריונים קליניים של תסמונת לינץ', יש לשאוף לבצע את האבחון המולקולארי טרם הניתוח, לשם התאמה אופטימאלית של הניתוח. במטופלים צעירים יחסית עם עדות לתסמונת לינץ' ושאת ממאירה במעי, יש מקום להציע כריתה תת שלמה של הכרכשת ולא כריתת קטע בלבד, לנוכח הסיכון הגבוה לפתח בעתיד שאתות נוספות בכרכשת, ולדון בחלופה ניתוחית זו ומשמעותה עם המטופל. טרם הניתוח יש לבדוק היטב את כל המעי לשלילת גדול סינכרוני (Synchronous). דירוג עובדה C | + | :אם מזוהים שאת במעי או פוליפ מתקדם במטופל העונה לקריטריונים קליניים של תסמונת לינץ', יש לשאוף לבצע את האבחון המולקולארי טרם הניתוח, לשם התאמה אופטימאלית של הניתוח. במטופלים צעירים יחסית עם עדות לתסמונת לינץ' ושאת ממאירה במעי, יש מקום להציע כריתה תת-שלמה של הכרכשת ולא כריתת קטע בלבד, לנוכח הסיכון הגבוה לפתח בעתיד שאתות נוספות בכרכשת, ולדון בחלופה ניתוחית זו ומשמעותה עם המטופל. טרם הניתוח יש לבדוק היטב את כל המעי לשלילת גדול סינכרוני (Synchronous). דירוג עובדה C |
*הצורך בכריתה מונעת של רחם ושחלות יוצע לנשאיות מוטציה MSH2M ו־MSH6 או לנבדקות עם אנמנזה משפחתית של תסמונת לינץ' וממאירות גינקולוגית. דירוג עובדה C | *הצורך בכריתה מונעת של רחם ושחלות יוצע לנשאיות מוטציה MSH2M ו־MSH6 או לנבדקות עם אנמנזה משפחתית של תסמונת לינץ' וממאירות גינקולוגית. דירוג עובדה C | ||
| − | *אבחון מוטציה מוגדרת במשפחה עשוי לאפשר אבחון טרום השרשתי, מאחר | + | *אבחון מוטציה מוגדרת במשפחה עשוי לאפשר אבחון טרום השרשתי, מאחר שמדובר במחלה העונה על הגדרות של 'מחלה קשה', שעבורה מתבצע אבחון שכזה. דירוג עובדה C |
*בחולים עם סכ״ח, בעיקר בשלב 2, קיימות עדויות כי מתן מונע של 5FU{{כ}} ([[Fluorouracil]]) הוא בעל תוצאה פחות מיטבית כנגד שאתות עם אי יציבות גנומית{{הערה|שם=הערה25| Bertagnolli MM, Niedzwiecki D, Compton CC & al, Microsatellite instability predicts improved response to adjuvant therapy with irinotecan, fluorouracil, and leucovorin in stage III colon cancer: Cancer and Leukemia Group B Protocol 89803. J Clin Oncol, 2009; 27: 1814-1821. | *בחולים עם סכ״ח, בעיקר בשלב 2, קיימות עדויות כי מתן מונע של 5FU{{כ}} ([[Fluorouracil]]) הוא בעל תוצאה פחות מיטבית כנגד שאתות עם אי יציבות גנומית{{הערה|שם=הערה25| Bertagnolli MM, Niedzwiecki D, Compton CC & al, Microsatellite instability predicts improved response to adjuvant therapy with irinotecan, fluorouracil, and leucovorin in stage III colon cancer: Cancer and Leukemia Group B Protocol 89803. J Clin Oncol, 2009; 27: 1814-1821. | ||
}}, הן על רקע תסמונת לינץ' והן על רקע אקראי. לפיכך, ניתן לשקול בהתאם מתן טיפול כימי מונע בשלב 2 לפי תוצאות הבדיקה לאי יציבות גנומית, אם כי זו איננה המלצה מקצועית גורפת. מאידך, קיימות עדויות לתגובה טובה יותר של שאתות על רקע תסמונת לינץ' לטיפול באירינוטקאן ([[Irinotecan]]){{כ}}{{הערה|שם=הערה26| Fallik D, Borrini F, Boige V & al, Microsatellite instability is a predictive factor of the tumor response to irinotecan in patients with advanced colorectal cancer. Cancer Res, 2003; 63: 5738-5744.}}. דירוג עובדה C | }}, הן על רקע תסמונת לינץ' והן על רקע אקראי. לפיכך, ניתן לשקול בהתאם מתן טיפול כימי מונע בשלב 2 לפי תוצאות הבדיקה לאי יציבות גנומית, אם כי זו איננה המלצה מקצועית גורפת. מאידך, קיימות עדויות לתגובה טובה יותר של שאתות על רקע תסמונת לינץ' לטיפול באירינוטקאן ([[Irinotecan]]){{כ}}{{הערה|שם=הערה26| Fallik D, Borrini F, Boige V & al, Microsatellite instability is a predictive factor of the tumor response to irinotecan in patients with advanced colorectal cancer. Cancer Res, 2003; 63: 5738-5744.}}. דירוג עובדה C | ||
| שורה 60: | שורה 60: | ||
== פרוטוקול המעקב - קליני ואנדוסקופי== | == פרוטוקול המעקב - קליני ואנדוסקופי== | ||
מטופל או נשא של תסמונת לינץ' צריך לעבור מעקב במסגרת מרפאה ייעודית, בדרך כלל במסגרת בית חולים. המעקב כולל: | מטופל או נשא של תסמונת לינץ' צריך לעבור מעקב במסגרת מרפאה ייעודית, בדרך כלל במסגרת בית חולים. המעקב כולל: | ||
| − | *[[קולונוסוקפיה]] (Colonoscopy) ו[[גסטרוסקופיה]] (Gastroscopy) כל | + | *[[קולונוסוקפיה]] (Colonoscopy) ו[[גסטרוסקופיה]] (Gastroscopy) כל 1–2 שנים, בהתאם לפנוטיפ (Phenotype) המטופל והמשפחה, גיל המטופל ומצבו. דירוג עובדה C |
| − | *גיל תחילת המעקב האנדוסקופי בנשאים הוא לרוב | + | *גיל תחילת המעקב האנדוסקופי בנשאים הוא לרוב 20–25 שנים, ומקובל כי גיל הפסקת המעקב נקבע אינדיבידואלית לפי מצב המטופל והרקע המשפחתי. דירוג עובדה C |
| − | *פרוטוקול מעקב מחוץ למעי כולל מעקב גינקולוגי שנתי לגילוי מוקדם של סרטן האנדומטריום והשחלות, בעזרת בדיקת על שמע טרנס וגינלית (Trans-vaginal) ו[[ביופסיה|ביופסיות]] (Biopsies) החל מגיל 30. מעקב נוסף כולל סקירת על שמע של דרכי השתן ובדיקת שתן כלליות מדי שנה. בדיקות דימות של אברי הבטן, כולל הלבלב, דרכי המרה, הכבד והמעי דק תבוצענה לפי שיקול הרופא המטפל, בהתאם לפרופיל בני המשפחה שחלו בסרטן {{הערה|שם=הערה27| Koornstra JJ, Mounts MJ, Sijmons RH & al, Management of extracolonic tumours in patients with Lynch syndrome. Lancet Oncol, 2009; 10: 400-408.}}. דירוג עובדה C | + | *פרוטוקול מעקב מחוץ למעי כולל מעקב גינקולוגי שנתי לגילוי מוקדם של סרטן האנדומטריום והשחלות, בעזרת בדיקת על שמע טרנס וגינלית (Trans-vaginal) ו[[ביופסיה|ביופסיות]] (Biopsies) החל מגיל 30. מעקב נוסף כולל סקירת על שמע של דרכי השתן ובדיקת שתן כלליות מדי שנה. בדיקות דימות של אברי הבטן, כולל הלבלב, דרכי המרה, הכבד והמעי דק תבוצענה לפי שיקול הרופא המטפל, בהתאם לפרופיל בני המשפחה שחלו בסרטן{{הערה|שם=הערה27| Koornstra JJ, Mounts MJ, Sijmons RH & al, Management of extracolonic tumours in patients with Lynch syndrome. Lancet Oncol, 2009; 10: 400-408.}}. דירוג עובדה C |
== המשמעות עבור בני המשפחה מדרגה ראשונה ושנייה== | == המשמעות עבור בני המשפחה מדרגה ראשונה ושנייה== | ||
| שורה 70: | שורה 70: | ||
== ההתייחסות לנבדקים העונים לקריטריונים קליניים לתסמונת לינץ', שהם בעלי אבחון מעבדתי שלילי לתסמונת זו== | == ההתייחסות לנבדקים העונים לקריטריונים קליניים לתסמונת לינץ', שהם בעלי אבחון מעבדתי שלילי לתסמונת זו== | ||
| − | משפחות אלו נחשבות על סמך מספר מועט של עבודות בנושא{{הערה|שם=הערה28| Lindor NM, Rabe K, Petersen GM & al, Lower cancer incidence in Amsterdam-I criteria families without mismatch repair deficiency: familial colorectal cancer type X. JAMA, 2005; 293: 1979-1985.}}{{הערה|שם=הערה29| Dove-Edwin I, de Jong AE, Adams J & al, Prospective results of surveillance colonoscopy in dominant familial colorectal cancer with and without Lynch syndrome Gastroenterology, 2006; 130: 1995-2000.}} כבעלות סיכון נמוך בהרבה לפתח שאתות הכרכשת או שאתות מחוץ למעי בהשוואה לנשאי תסמונת לינץ'. מומלץ על מרווחי מעקב אנדוסקופי של | + | משפחות אלו נחשבות על סמך מספר מועט של עבודות בנושא{{הערה|שם=הערה28| Lindor NM, Rabe K, Petersen GM & al, Lower cancer incidence in Amsterdam-I criteria families without mismatch repair deficiency: familial colorectal cancer type X. JAMA, 2005; 293: 1979-1985.}}{{הערה|שם=הערה29| Dove-Edwin I, de Jong AE, Adams J & al, Prospective results of surveillance colonoscopy in dominant familial colorectal cancer with and without Lynch syndrome Gastroenterology, 2006; 130: 1995-2000.}} כבעלות סיכון נמוך בהרבה לפתח שאתות הכרכשת או שאתות מחוץ למעי בהשוואה לנשאי תסמונת לינץ'. מומלץ על מרווחי מעקב אנדוסקופי של 3–5 שנים לפי פנוטיפ המשפחה וגיל המטופל, כאשר גיל תחילת המעקב הוא לרוב כ־10 שנים לפני גיל אבחנת השאת בבן המשפחה הצעיר ביותר. מומלץ כי במשפחות אלו תינתנה המלצות להמשך מעקב על ידי מומחה בגנטיקה (Genetics). דירוג עובדה C. |
=== טבלה 1: קריטריונים של אמסטרדם מספר 3 === | === טבלה 1: קריטריונים של אמסטרדם מספר 3 === | ||
| שורה 88: | שורה 88: | ||
== סיכום ההמלצות== | == סיכום ההמלצות== | ||
| − | *אבחון קליני לזיהוי משפחות עם תסמונת לינץ' מתבסס על קריטריונים מסוג Modified Amsterdam או Revised Bethesda; על נוכחות מאפיינים היסטולוגיים של סרטן הכרכשת המתאימים לתסמונת לינץ'; על אנמנזה משפחתית - קרובי משפחה של חולי סכ״ח העונים לקריטריונים אלו - דירוג עובדה B; ועל אנמנזה של אדנומה מתקדמת לפני גיל 45 שנים | + | *אבחון קליני לזיהוי משפחות עם תסמונת לינץ' מתבסס על קריטריונים מסוג Modified Amsterdam או Revised Bethesda; על נוכחות מאפיינים היסטולוגיים של סרטן הכרכשת המתאימים לתסמונת לינץ'; על אנמנזה משפחתית - קרובי משפחה של חולי סכ״ח העונים לקריטריונים אלו - דירוג עובדה B; ועל אנמנזה של אדנומה מתקדמת לפני גיל 45 שנים -דירוג עובדה C |
*אבחון מעבדתי לתסמונת לינץ' מתבצע על ידי אחד משני מסלולים: | *אבחון מעבדתי לתסמונת לינץ' מתבצע על ידי אחד משני מסלולים: | ||
**בדיקה מעבדתית לרקמת שאת — על ידי בדיקה לאי יציבות גנומית לפי מיקרוסטליטים מוסכמים וצביעות אימונהיסטוכימיות לחלבוני תיקון הדנ״א. כאשר הבדיקות מצביעות על התסמונת, יש להמשיך לשלב של בדיקות דם לריצוף MLPAH, לפי שיקול היועץ הגנטי | **בדיקה מעבדתית לרקמת שאת — על ידי בדיקה לאי יציבות גנומית לפי מיקרוסטליטים מוסכמים וצביעות אימונהיסטוכימיות לחלבוני תיקון הדנ״א. כאשר הבדיקות מצביעות על התסמונת, יש להמשיך לשלב של בדיקות דם לריצוף MLPAH, לפי שיקול היועץ הגנטי | ||
**בדיקת מוטציות אב מייסד נפוצות בעדות האשכנזיות והגרוזיניות. דירוג עובדה C | **בדיקת מוטציות אב מייסד נפוצות בעדות האשכנזיות והגרוזיניות. דירוג עובדה C | ||
*לאבחנה של תסמונת לינץ' משמעות לגבי פרוטוקול המעקב אחר הנבדק ובני משפחתו ותדירות הבדיקות. דירוג עובדה B. כמו כן, אבחנה של התסמונת משפיעה על החלטה לביצוע ניתוחים מונעים לכריתת הכרכשת, הרחם והשחלות, ואף לגבי בדיקות טרום השרשתיות ומתן טיפול 5FUM בסכ״ח בשלב 2. דירוג עובדה C | *לאבחנה של תסמונת לינץ' משמעות לגבי פרוטוקול המעקב אחר הנבדק ובני משפחתו ותדירות הבדיקות. דירוג עובדה B. כמו כן, אבחנה של התסמונת משפיעה על החלטה לביצוע ניתוחים מונעים לכריתת הכרכשת, הרחם והשחלות, ואף לגבי בדיקות טרום השרשתיות ומתן טיפול 5FUM בסכ״ח בשלב 2. דירוג עובדה C | ||
| − | *פרוטוקול המעקב אחר משפחות עם תסמונת לינץ' מוכחת רצוי שייעשה במרפאה ייעודית, בדרך כלל במסגרת בית חולים. פרוטוקול זה מורכב מביצוע קולונוסקופיה כל | + | *פרוטוקול המעקב אחר משפחות עם תסמונת לינץ' מוכחת רצוי שייעשה במרפאה ייעודית, בדרך כלל במסגרת בית חולים. פרוטוקול זה מורכב מביצוע קולונוסקופיה כל 1–2 שנים; גסטרוסקופיה כל שנתיים; וכן מעקב רירית הרחם ושחלות, דרכי השתן ואברי הבטן, כולל הלבלב, לנוכח סיכון מוגבר לממאירויות באיברים אלו. המעקב יחל בדרך כלל בגילים 20–25 שנה. דירוג עובדה C |
| − | *ההתייחסות לנבדקים הממלאים אחר קריטריונים קליניים לתסמונת לינץ', שהם בעלי אבחון מעבדתי שלילי לתסמונת, תוכתב על פי ייעוץ גנטי מפורט והמלצות הצוות המקצועי המטפל. המעקב יכלול בדיקות אנדוסקופיות של הכרכשת כל | + | *ההתייחסות לנבדקים הממלאים אחר קריטריונים קליניים לתסמונת לינץ', שהם בעלי אבחון מעבדתי שלילי לתסמונת, תוכתב על פי ייעוץ גנטי מפורט והמלצות הצוות המקצועי המטפל. המעקב יכלול בדיקות אנדוסקופיות של הכרכשת כל 3–5 שנים. דירוג עובדה C |
== נספח== | == נספח== | ||
דירוג עובדה: :Evidence rating {{כ}}{{הערה|שם=הערה30|[http://www.aafp.org/afpsort.xml SORT evidence rating system]}} | דירוג עובדה: :Evidence rating {{כ}}{{הערה|שם=הערה30|[http://www.aafp.org/afpsort.xml SORT evidence rating system]}} | ||
| − | #A - נתון מבוסס מחקר עובדתי על חולים, באיכות טובה, תוצאות עקביות | + | #A - נתון מבוסס מחקר עובדתי על חולים, באיכות טובה, תוצאות עקביות |
#B - נתון המבוסס על מחקר עובדתי על חולים, מאיכות מוגבלת עם תוצאות לא עקביות | #B - נתון המבוסס על מחקר עובדתי על חולים, מאיכות מוגבלת עם תוצאות לא עקביות | ||
| − | #C - נתון מבוסס על | + | #C - נתון מבוסס על קונצנזוס, מבוסס על מחקר עובדתי על מחלה, עשייה קלינית, דעת מומחים או תיאורי פרשות חולים |
<div style="text-align: left; direction: ltr"> | <div style="text-align: left; direction: ltr"> | ||
*A - Consistent, good-quality patient-oriented evidence | *A - Consistent, good-quality patient-oriented evidence | ||
| שורה 108: | שורה 108: | ||
==ביבליוגרפיה== | ==ביבליוגרפיה== | ||
| − | <blockquote> | + | <blockquote> |
<div style="text-align: left; direction: ltr"> | <div style="text-align: left; direction: ltr"> | ||
{{הערות שוליים}} | {{הערות שוליים}} | ||
גרסה מ־17:56, 22 בפברואר 2020
 | |
|---|---|
| סרטן תורשתי של הכרכשת והחלחולת (Colorectal cancer) שאיננו על רקע תסמונות פוליפוזיס | |
| תחום | גסטרואנטרולוגיה |
| |
| האיגוד המפרסם | החוג למחלות ממאירות של דרכי העיכול, האיגוד הישראלי לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד |
| קישור | באתר ההסתדרות הרפואית בישראל |
| תאריך פרסום | אפריל 2011 |
| יוצר הערך | רויטל קריב, יעל גולדברג, אירית סולר, גיא רוזנר, בטסי הלף, מנחם מושקוביץ, אלכס וילקין, זהר לוי, ירון ניב |
| ניירות עמדה מתפרסמים ככלי עזר לרופא/ה ואינם באים במקום שיקול דעתו/ה בכל מצב נתון. כל הכתוב בלשון זכר מתייחס לשני המגדרים. | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סרטן מעי גס וחלחולת
בעשרים אחוזים לערך מהלוקים בסרטן הכרכשת והחלחולת (Colorectal cancer) נגרמת המחלה על רקע גנטי (Genetic) - צירוף של פולימורפיזמים (Polymorphism) או רקע תורשתי מנדלי (Mendelian). תסמונות אוטוזומליות (Autosomal) הניתנות לזיהוי הן תסמונת לינץ' (Lynch syndrome), האחראית ל-3–5 אחוזים מכלל הלוקים בסרטן הכרכשת והחלחולת, ותסמונות הפוליפוזיס (Polyposis) השונות (האחראיות על יותר מאחוז 1 מכלל הלוקים בסרטן הכרכשת והחלחולת). תסמונת לינץ' נגרמת בשל מוטציות (Mutations) בגנים (Genes) המקודדים חלבונים האחראים לתיקון הדנ"א (DNA, DeoxyriboNucleic Acid), ומהווה גורם סיכון גבוה לפתח סרטן הכרכשת והחלחולת, וכן מחלות ממאירות של רירית הרחם, השחלות, דרכי השתן, הלבלב, הקיבה, המוח ועוד. התסמונת מצריכה מעקב קליני (Clinical) ואנדוסקופי (Endoscopy) הדוק של מערכת העיכול ומערכות נוספות. לאבחון התסמונת נודעת חשיבות בהקטנת הסיכון להיארעות סרטן הכרכשת והחלחולת, בגילוי מוקדם של נגעים טרום סרטניים וסרטניים ברירית הרחם, ובהקטנת עלויות- הן על ידי מעקב אינטנסיבי, בלעדי למשפחות עם התסמונת, והן על ידי מניעת תחלואה.
אבחון התסמונת מבוצע באופן קליני לפי קריטריונים מסוג אמסטרדם (Amsterdam) ובטסדה (Bethesda), לפי סמנים היסטולוגיים (Histology) אופייניים ברקמת השאת, ועל ידי אבחון מעבדתי כדלקמן:
- בדיקות רקמת השאת לאי יציבות גנומית (Microsatellite instability) וצביעות אימונוהיסטוכימיות (Immunohistochemical) לחלבוני תיקון הדנ״א
- בדיקת דם למוטציות אב מייסד נפוצות, שנמצאו בקרב העדה האשכנזית והגרוזינית
לאבחון תסמונת לינץ' משמעות בנוגע לפרוטוקול המעקב, ולתדירות הבדיקות האנדוסקופיות של המטופל ומשפחתו הרחבה. בנוסף, לאבחון זה השלכות לגבי ניתוחי כריתה מונעים של הכרכשת, הרחם והשחלות.
פרוטוקול המעקב אחר משפחות הממלאות אחר קריטריונים קליניים לתסמונת לינץ', אך בבירור מעבדתי שעברו נמצאו 'כשליליות' לתסמונת, ייקבע על ידי הצוות המקצועי והיועץ הגנטי.
הקדמה
כעשרים אחוזים מחולי סרטן הכרכשת והחלחולת (להלן: סכ"ח) לוקים במחלה על רקע תורשתי[1][2]. האפיון הגנטי של סכ"ח מראה, כי מקרים אלו יכולים להיות על רקע של גורמים תורשתיים בעלי חדירות נמוכה, או על רקע שינויים גנטיים בעלי חדירות גבוהה. אלו נוטים להתבטא בתסמונות משפחתיות בעלות דפוס תורשה מנדלי, כגון תסמונת הפוליפוזיס המשפחתית [FAP, Familial Adenomatous Polyposis- על רקע מוטציות בגן APC (Adenomatous Polyposis Coli) או MUTYH (mutY DNA glycosylase)] או תסמונת לינץ' הנגרמת על רקע מוטציות בגנים ממשפחת ה-Mismatch Repair Genes. תסמונת לינץ' כרוכה גם בסיכון גבוה להתפתחות סכ"ח ומחלות ממאירות של האנדומטריום (Endometrium), השחלות, דרכי השתן, הלבלב, הקיבה, המוח ועוד[3][4][5][6][7][8][9][10][11][12][13][14][15].
בנייר עמדה זה, נתייחס להמלצות הקליניות לאבחון, מעקב, וטיפול בתסמונת לינץ' או בסרטן הכרכשת (המעי הגס) על רקע מצבים מנדלים, למעט פוליפוזיס משפחתית מסוג FAP.
נייר העמדה שלנו מתבסס על העובדה, שאבחון ומעקב מתאימים לנשאי תסמונת לינץ' הוכח כיעיל בהיבטים הבאים[16]:
- הסיכון של נשאי תסמונת לינץ' ללקות בסכ"ח במהלך חיים מגיע עד 80 אחוזים, ומעקב מפחית את היארעות המחלה בסדר גודל של 60 אחוזים
- במסגרת מעקב נאות, אפשר לאבחן סכ"ח בשלבים מוקדמים יותר של המחלה
- מעקב אחר רירית הרחם תורם לגילוי נגעים, טרום סרטניים או ממאירים, בשלבים מוקדמים
- מעקב אחר חולים אלה מאפשר גילוי מוקדם של סוגי סרטן נוספים, עבורם קיים לנשאי התסמונת סיכון מוגבר, כמו: סרטן דרכי השתן, הקיבה, השחלות והלבלב
- אבחון משפחות עם תסמונת לינץ' מפחית את עלויות המעקב במשפחות שבהן נשללה התסמונת, וגילוי מוקדם של המחלה מפחית את עלויות הטיפול בנשאי תסמונת לינץ'
תהליך האבחון
- אבחון קליני לאיתור מטופלים החשודים כנשאים של תסמונת לינץ', שיומלץ להם בירור מעבדתי:
במטופלים העונים לקריטריונים קליניים של תסמונת לינץ' ולמספר קטגוריות נוספות, יש מקום לבצע בירור מעבדתי, לנוכח סיכויי התחלואה הגבוהים בסכ״ח ובממאירויות נוספות במהלך חייהם הקשורים בתסמונת[6][7][8][9][10][11][12][13][14][15][16][17][18][19][20][21]. דירוג עובדה B- בחירת הנבדקים לאבחון תתבצע בדרך כלל על פי מילוי קריטריונים מסוג Modified Amsterdam או Revised Bethesda[18][19][20][21][22](טבלאות 1 ו-2). דירוג עובדה B. בשליש, לערך, מנשאי תסמונת לינץ' לא מתקיימים הקריטריונים הללו[22]
- בנבדקים שאינם עונים לקריטריונים של אמסטרדם או בטסדה, יבוצע הברור המעבדתי בתנאים הבאים:
- נוכחות מאפיינים היסטולוגיים של סרטן הכרכשת האופייניים לתסמונת לינץ', והכוללים: חדירת לימפוציטים (Lymphocytes) לשאת, קרצינומה מדולרית, קרצינומה עם תאי מוצין, תגובה דלקתית דמוית קרוהן (Crohn) סביב השאת, הטרוגניות היסטולוגית (Histologically heterogeneous), היעדר נמק 'מלוכלך' וגבולות מתרחבים של השאת. מאפיינים אלו נמצאו גם בשאתות סכ״ח אקראיות עם אי יציבות גנומית, (MicroSatellite Instability (MSI[23]. דירוג עובדה B
- מטופלים שפיתחו אדנומה מתקדמת לפני גיל 45 שנים. דירוג עובדה C
- קרובים מדרגה ראשונה של מטופלים העונים על אחד מהסעיפים א-1–2
- אבחון מעבדתי לתסמונת לינץ':
מומלץ כי יתבצע לאחר ייעוץ גנטי מקיף, הכולל הסבר לנבדק על משמעות התהליך והחתמתו על טופס הסכמה לבדיקה גנטית, שעשויה להיערך בעקבות תוצאות הבירור הראשוני. לפי הפרופיל הקליני במשפחה יחליט היועץ הגנטי על הצורך בבדיקות גנטיות נוספות הרלוונטיות למשפחה, כגון BRCA (Breast cancer type 1 susceptibility protein) וסדר ביצוע הבדיקות. האבחון יכול להתבצע באחד משני מסלולים, בתלות במידע אודות המוצא האתני (Ethnic) המדויק של משפחת המטופל, בסיפור הקליני וביכולות המרכז הרפואי:- בדיקת רקמת השאת:
יכולה להתבצע על ידי בדיקת רקמת השאת לגילוי אי יציבות גנומית (רגישות של 95 אחוזים), המבוצעת כבדיקת PCR פלואורסצנטית מדנ״א הממוצה מבלוק פרפין. בבדיקה זו, מושווה הפרופיל האללי של מרקרים מיקרוסטליטים (Microsatellites) שהתקבלו על ידי אמפליפיקציה (Amplification) של דנ״א מרקמת השאת ומרקמה תקינה של אותו חולה. אללים המצויים ברקמת השאת וחסרים ברקמה התקינה מכוונים ל-MSI. מערכת הבדיקה המומלצת על ידי Nationals Cancer institute Worshop[19] כוללת פריימרים פלואורסצנטיים (Fluorescent) לחמישה מרקרים מונונוקלאוטידיים להעלאת רגישותה וסגוליותה של הבדיקה, או צביעות אימונוהיסטוכימיות לחלבוני תיקון הדנ״א MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 (רגישות של 90 אחוזים). היעדר צביעה אימונוהסטוכימית מכוונת בדרך כלל אל החלבון הפגום בתסמונת, ובאופן זה מאפשרת זיהוי הגן (Gene) לריצוף בסיסים. מומלץ לבצע את שתי הבדיקות, אך ניתן לבצע סקר על ידי ביצוע אחת מהן בהתאם למיומנות המרכז הבודק. דירוג עובדה C.
בסיום הבירור הראשוני של רקמת השאת, מומלץ כי מטופלים שפיתחו שאתות המדגימות אי יציבות גנומית ו/או היעדר צביעה אימונוהסטוכימית בחלבוני תיקון הדנ״א, יעברו ריצוף של הגן המתאים לשם איתור מוטציה שתאפשר זיהוי של בני המשפחה הנשאים. יש להסביר לנבדקים כי שיעור זיהוי המוטציות נע סביב 50 אחוזים. במקרים שבהם ריצוף הגן אינו מזהה מוטציה, מומלץ על ביצוע בדיקת MLPA לזיהוי חסרים ותוספות כרומוזומאליות (Chromosomal). יש להוציא מכלל זה שאתות שנמצאה בהן אי יציבות גנומית על רקע היפרמתילציה (Hypermethylation) של הפרומוטור (Promotor) של MLH1 (ראה להלן).
שאתות הנמצאות כבעלות אי יציבות גנומית (Microsatellite instability High) עשויות להיווצר על רקע אקראי משנית למתילציה של הפרומוטור לגן MLH1, ולפיכך יראו היעדר צביעה ל-MLH1 במקרים כאלה יש להבחין בין תסמונת לינץ' המורשת, ובין שינוי נרכש הנוצר כתוצאה מאינאקטיבציה (Inactivation) של הגן MLH1 על ידי היפרמתילציה. הבחירה בין ביצוע בדיקה למתילציה של הפרומטור של הגן MLH1 תחילה או ריצוף הגן MLH1, ייעשו לפי שיקול היועץ הגנטי והצוות המטפל, בהתאם לקריטריונים קליניים של החולה ומשפחתו. דירוג עובדה C. - בדיקת מוטציות אב מייסד שכיחות:
תבוצע לפי שיקול היועץ הגנטי במטופלים ממוצא אשכנזי או גרוזיני עם אנמנזה משפחתית של שאתות בענף זה של המשפחה. כמו כן, יבוצע בירור זה במטופלים ללא רקמת שאת זמינה. על הבירור לכלול בדיקת PCR מדם היקפי של החולה או מבן משפחה. ניתן לבדוק מספר מוטציות אב מייסד שכיחות: באוכלוסייה האשכנזית MSH2 1906G>C וכן MSH6.c.3984_3987dup ובאוכלוסייה ממוצא גרוזיני MSH2 Q324delCA[24]. דירוג עובדה C.
אם לא נמצאת מוטציה שכיחה, הבירור איננו שלם ותסמונת לינץ' לא נשללה. לפיכך, יש להציע לנבדק בדיקה מרקמת השאת שלו או של בן משפחה כנזכר למעלה, אם רקמת השאת זמינה. אם רקמת השאת איננה זמינה יש לבצע ריצוף של הגנים לתיקון הדנ״א, אשר יחל בריצוף שני הגנים השכיחים ביותר לגרימת מוטציות MSH2H MLH1. דירוג עובדה C.- הערות לאבחון המעבדתי: כאשר הבירור לתסמונת לינץ' 'שלילי', יחליט היועץ הגנטי על בירור נוסף כגון BRCA או תסמונות פוליפוזיס, בהתאם לממצאים הקליניים והאנדוסקופיים בנבדק ובני משפחתו, ומוצאם האתני.
- בסיום הבירור המולקולארי (Molecular) ללא תלות בתוצאותיו, מומלץ מתן התוצאות לנבדק על ידי יועץ גנטי, כולל הסברת המשמעות לנבדק ובני משפחתו והמלצה על המשך המעקב הקליני והאנדוסקופי.
- בדיקת רקמת השאת:
משמעות האבחון עבור הנבדק
מומלץ להפנות את הנבדקים או המשפחות העונות לקריטריונים קליניים לתסמונת לינץ' למרכזים המתמחים בנושא, לנוכח השלכות קליניות לנבדק ולבני משפחתו[15][16][17][18][19][20][21]. אבחון של תסמונת לינץ' במשפחה ישפיע על הנבדק בהיבטים הבאים:
- תדירות וסוג פרוטוקול המעקב האנדוסקופי הגורמים לירידה משמעותית בסיכון לסכ״ח. ראה להלן. דירוג עובדה B
- הצורך בבדיקות רפואיות של מערכות איברים מחוץ למעי, לנוכח הסיכון לסרטן באיברים אלה בחולים עם תסמונת לינץ' (ראה פרוטוקול המעקב להלן). דירוג עובדה B
- הצורך בניתוח כריתת כרכשת נרחבת מונעת במטופלים שלקו בפוליפים נשנים או בפוליפ עם דיספלזיה בדרגה גבוהה או שלקו בסכ״ח, לשם הקטנת הסיכון לשאתות מטכרוניות (Metachronous)
- אם מזוהים שאת במעי או פוליפ מתקדם במטופל העונה לקריטריונים קליניים של תסמונת לינץ', יש לשאוף לבצע את האבחון המולקולארי טרם הניתוח, לשם התאמה אופטימאלית של הניתוח. במטופלים צעירים יחסית עם עדות לתסמונת לינץ' ושאת ממאירה במעי, יש מקום להציע כריתה תת-שלמה של הכרכשת ולא כריתת קטע בלבד, לנוכח הסיכון הגבוה לפתח בעתיד שאתות נוספות בכרכשת, ולדון בחלופה ניתוחית זו ומשמעותה עם המטופל. טרם הניתוח יש לבדוק היטב את כל המעי לשלילת גדול סינכרוני (Synchronous). דירוג עובדה C
- הצורך בכריתה מונעת של רחם ושחלות יוצע לנשאיות מוטציה MSH2M ו־MSH6 או לנבדקות עם אנמנזה משפחתית של תסמונת לינץ' וממאירות גינקולוגית. דירוג עובדה C
- אבחון מוטציה מוגדרת במשפחה עשוי לאפשר אבחון טרום השרשתי, מאחר שמדובר במחלה העונה על הגדרות של 'מחלה קשה', שעבורה מתבצע אבחון שכזה. דירוג עובדה C
- בחולים עם סכ״ח, בעיקר בשלב 2, קיימות עדויות כי מתן מונע של 5FU (Fluorouracil) הוא בעל תוצאה פחות מיטבית כנגד שאתות עם אי יציבות גנומית[25], הן על רקע תסמונת לינץ' והן על רקע אקראי. לפיכך, ניתן לשקול בהתאם מתן טיפול כימי מונע בשלב 2 לפי תוצאות הבדיקה לאי יציבות גנומית, אם כי זו איננה המלצה מקצועית גורפת. מאידך, קיימות עדויות לתגובה טובה יותר של שאתות על רקע תסמונת לינץ' לטיפול באירינוטקאן (Irinotecan)[26]. דירוג עובדה C
פרוטוקול המעקב - קליני ואנדוסקופי
מטופל או נשא של תסמונת לינץ' צריך לעבור מעקב במסגרת מרפאה ייעודית, בדרך כלל במסגרת בית חולים. המעקב כולל:
- קולונוסוקפיה (Colonoscopy) וגסטרוסקופיה (Gastroscopy) כל 1–2 שנים, בהתאם לפנוטיפ (Phenotype) המטופל והמשפחה, גיל המטופל ומצבו. דירוג עובדה C
- גיל תחילת המעקב האנדוסקופי בנשאים הוא לרוב 20–25 שנים, ומקובל כי גיל הפסקת המעקב נקבע אינדיבידואלית לפי מצב המטופל והרקע המשפחתי. דירוג עובדה C
- פרוטוקול מעקב מחוץ למעי כולל מעקב גינקולוגי שנתי לגילוי מוקדם של סרטן האנדומטריום והשחלות, בעזרת בדיקת על שמע טרנס וגינלית (Trans-vaginal) וביופסיות (Biopsies) החל מגיל 30. מעקב נוסף כולל סקירת על שמע של דרכי השתן ובדיקת שתן כלליות מדי שנה. בדיקות דימות של אברי הבטן, כולל הלבלב, דרכי המרה, הכבד והמעי דק תבוצענה לפי שיקול הרופא המטפל, בהתאם לפרופיל בני המשפחה שחלו בסרטן[27]. דירוג עובדה C
המשמעות עבור בני המשפחה מדרגה ראשונה ושנייה
- אם נמצאה מוטציה הקשורה לתסמונת לינץ', יומלץ לבני המשפחה לפנות לייעוץ גנטי ולהחליט אם הם מעוניינים בבדיקת נשאות לתסמונת לבני המשפחה. מכאן ייגזר המשך המעקב; אם קיימת נשאות בבן משפחה, יוצע מעקב כמפורט לעיל בסעיף 3 במלואו, ואם לא - יוכתב המעקב בהתאם לגורמי סיכון נוספים ויחל בדרך כלל בגיל 40 שנה
- אם לאחר הבירור המעבדתי לא זוהתה מוטציה הקשורה לתסמונת לינץ', או שהמשפחה לא עברה כלל אבחון מעבדתי לתסמונת, הרי שבן המשפחה יקבל המלצה לחומרה שמשמעה לעבור מעקב כאילו הוא נשא של התסמונת (הסעיף הבא)
- יש להנחות נבדק הממלא אחר קריטריונים קליניים לתסמונת לינץ', להזהיר את בני המשפחה לסיכון הגבוה לפתח ממאירות בכרכשת ואולי אף במערכות איברים נוספות, ולעבור בירור מעבדתי לתסמונת
ההתייחסות לנבדקים העונים לקריטריונים קליניים לתסמונת לינץ', שהם בעלי אבחון מעבדתי שלילי לתסמונת זו
משפחות אלו נחשבות על סמך מספר מועט של עבודות בנושא[28][29] כבעלות סיכון נמוך בהרבה לפתח שאתות הכרכשת או שאתות מחוץ למעי בהשוואה לנשאי תסמונת לינץ'. מומלץ על מרווחי מעקב אנדוסקופי של 3–5 שנים לפי פנוטיפ המשפחה וגיל המטופל, כאשר גיל תחילת המעקב הוא לרוב כ־10 שנים לפני גיל אבחנת השאת בבן המשפחה הצעיר ביותר. מומלץ כי במשפחות אלו תינתנה המלצות להמשך מעקב על ידי מומחה בגנטיקה (Genetics). דירוג עובדה C.
טבלה 1: קריטריונים של אמסטרדם מספר 3
- שלושה קרובי משפחה מדרגה ראשונה עם סרטן הכרכשת והחלחולת או עם סרטן באחד מהאברים המוגדרים בתסמונת לינץ' (אנדומטריום, מעי דק, דרכי השתן או אגן הכליה)
- אחד הקרובים צריך להיות מהדרגה הראשונה עם השניים האחרים
- לפחות שני דורות מעורבים במחלה
- לפחות אחד החולים אובחן לפני גיל 50 שנה
- אבחנה היסטולוגית מאמתת את השאתות
טבלה 2: קריטריונים מעודכנים של בטסדא
- סרטן החלחולת והכרכשת מאובחן בחולה בגיל 50 שנה או צעיר יותר
- סרטן סינכרוני או מטכרוני של הכרכשת והחלחולת או אבר אחר המוגדר בתסמונת לינץ' בכל גיל
- פנוטיפ של אי יציבות גנומית (MSI-H) בחולה עד גיל 60 שנה
- חולה עם סרטן הכרכשת והחלחולת שלו לפחות קרוב משפחה מדרגה ראשונה עם סרטן הכרכשת והחלחולת או אבר אחר המוגדר בתסמונת לינץ', שאובחן עד גיל 50 שנה
- חולה עם סרטן הכרכשת והחלחולת שלו שני קרובים או יותר מדרגה ראשונה או שנייה עם סרטן הכרכשת והחלחולת או אבר אחר המוגדר בתסמונת לינץ', ללא חשיבות לגיל בו אובחנה המחלה
- סרטן המוגדר בתסמונת לינץ' - כרכשת וחלחולת, רחם, שחלות, קיבה, לבלב, נצור השתן, אגן הכליה, המערכת הביליארית (Billiary), מוח, אדנומות של בלוטות החלב בעור, קרטואקנטומות (Keratoacanthomas) בעור, מעי דק
סיכום ההמלצות
- אבחון קליני לזיהוי משפחות עם תסמונת לינץ' מתבסס על קריטריונים מסוג Modified Amsterdam או Revised Bethesda; על נוכחות מאפיינים היסטולוגיים של סרטן הכרכשת המתאימים לתסמונת לינץ'; על אנמנזה משפחתית - קרובי משפחה של חולי סכ״ח העונים לקריטריונים אלו - דירוג עובדה B; ועל אנמנזה של אדנומה מתקדמת לפני גיל 45 שנים -דירוג עובדה C
- אבחון מעבדתי לתסמונת לינץ' מתבצע על ידי אחד משני מסלולים:
- בדיקה מעבדתית לרקמת שאת — על ידי בדיקה לאי יציבות גנומית לפי מיקרוסטליטים מוסכמים וצביעות אימונהיסטוכימיות לחלבוני תיקון הדנ״א. כאשר הבדיקות מצביעות על התסמונת, יש להמשיך לשלב של בדיקות דם לריצוף MLPAH, לפי שיקול היועץ הגנטי
- בדיקת מוטציות אב מייסד נפוצות בעדות האשכנזיות והגרוזיניות. דירוג עובדה C
- לאבחנה של תסמונת לינץ' משמעות לגבי פרוטוקול המעקב אחר הנבדק ובני משפחתו ותדירות הבדיקות. דירוג עובדה B. כמו כן, אבחנה של התסמונת משפיעה על החלטה לביצוע ניתוחים מונעים לכריתת הכרכשת, הרחם והשחלות, ואף לגבי בדיקות טרום השרשתיות ומתן טיפול 5FUM בסכ״ח בשלב 2. דירוג עובדה C
- פרוטוקול המעקב אחר משפחות עם תסמונת לינץ' מוכחת רצוי שייעשה במרפאה ייעודית, בדרך כלל במסגרת בית חולים. פרוטוקול זה מורכב מביצוע קולונוסקופיה כל 1–2 שנים; גסטרוסקופיה כל שנתיים; וכן מעקב רירית הרחם ושחלות, דרכי השתן ואברי הבטן, כולל הלבלב, לנוכח סיכון מוגבר לממאירויות באיברים אלו. המעקב יחל בדרך כלל בגילים 20–25 שנה. דירוג עובדה C
- ההתייחסות לנבדקים הממלאים אחר קריטריונים קליניים לתסמונת לינץ', שהם בעלי אבחון מעבדתי שלילי לתסמונת, תוכתב על פי ייעוץ גנטי מפורט והמלצות הצוות המקצועי המטפל. המעקב יכלול בדיקות אנדוסקופיות של הכרכשת כל 3–5 שנים. דירוג עובדה C
נספח
דירוג עובדה: :Evidence rating [30]
- A - נתון מבוסס מחקר עובדתי על חולים, באיכות טובה, תוצאות עקביות
- B - נתון המבוסס על מחקר עובדתי על חולים, מאיכות מוגבלת עם תוצאות לא עקביות
- C - נתון מבוסס על קונצנזוס, מבוסס על מחקר עובדתי על מחלה, עשייה קלינית, דעת מומחים או תיאורי פרשות חולים
- A - Consistent, good-quality patient-oriented evidence
- B - Inconsistent or limited-quality patient-oriented evidence
- C - Consensus, disease-oriented evidence, usual practice, expert opinion, case series
ביבליוגרפיה
- ↑ Burt R & Peterson GM, Familial colorectal cancer: diagnosis and management. In: Young G, Rozen P, Levin B, editors. Prevention and early detection of colorectal cancer. Philadelphia: B. B. Saunders; 1996. p. 171-194.
- ↑ Cannon-Albright L, Skolnick M, Bishop T & al, Common inheritance of susceptibility to colonic adenomatous polyps and associated colorectal cancers. N Engl J Med, 1988; 319: 533-537.
- ↑ Markowitz SD & Bertagnolli MM, Molecular origins of cancer: Molecular basis of colorectal cancer. N Engl J Med, 2009; 361: 2449-2460.
- ↑ Tomlinson IP, Dunlop M, Campbell H & al, COGENT (Colorectal cancer GENeTics): an international consortium to study the role of polymorphic variation on the risk of colorectal cancer. Br J Cancer, 2009.
- ↑ Wood LD, Parsons DW, Jones S & al, The genomic landscapes of human breast and colorectal cancers. Science, 2007; 318: 1108-1113.
- ↑ 6.0 6.1 Groden J, Thliveris A, Samowitz W & al, Identification and characterization of the familial adenomatous polyposis coli gene. Cell, 1991; 66: 589-600.
- ↑ 7.0 7.1 Kinzler K, Nilbert M, Su L-K& al, Identification of FAP locus genes from chromosome 5q21. Science, 1991; 253: 661-665.
- ↑ 8.0 8.1 Papadopoulos N, Nicolaides N, Liu B & al, Mutations of GTBP in genetically unstable tumors. Science, 1995; 268: 1915-1917.
- ↑ 9.0 9.1 Papadopoulos N, Nicolaides N, Wei YF& al, Mutations of a mutL homolog in hereditary colon cancer. Science, 1994; 263: 1625-1629.
- ↑ 10.0 10.1 Bronner C, Baker S, Morrison P& al, Mutation in the DNA mismatch repair gene homologue hMLH1 is associated with hereditary non-polyposis colon cancer. Nature, 1994; 368: 258¬261.
- ↑ 11.0 11.1 Fishel R, Lescoe M, Rao M& al, The human mutator gene homolog MSH2 and its association with hereditary nonpolyposis colon cancer. Cell, 1993; 75: 1027-1038.
- ↑ 12.0 12.1 Nicolaides N, Papadopoulos N, Liu B & al, Mutations in two PMS homologues in hereditary nonpolyposis colon cancer. Nature, 1994; 371: 75-80.
- ↑ 13.0 13.1 Peltomaki P, Aaltonen L, Sistonen P& al, Genetic mapping of a locus predisposing to human colorectal cancer. Science, 1993; 260: 810-812.
- ↑ 14.0 14.1 Kolodner R,Bochemistry and genetics of eukaryotic mismatch repair. Genes Dev, 1996; 10: 1433-1442.
- ↑ 15.0 15.1 15.2 Lynch HT & de la Chapelle A,Hereditary colorectal cancer. N Engl J Med, 2003; 348: 919¬932.
- ↑ 16.0 16.1 16.2 Vasen HF, Moslein G, Alonso A & al, Guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (hereditarynon-polyposis cancer). J Med Genet, 2007; 44: 353-362.
- ↑ 17.0 17.1 Vasen HF, Watson P, Mecklin JP & Lynch HT, New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology, 1999; 1 16: 1453-1456.
- ↑ 18.0 18.1 18.2 Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR & al, A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res, 1998; 58: 5248-5257.
- ↑ 19.0 19.1 19.2 19.3 Umar A, Boland CR, Terdiman JP & al, Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst, 2004; 96: 261-268
- ↑ 20.0 20.1 20.2 Rex DK, Johnson DA, Anderson JC& al, American College of Gastroenterology guidelines for colorectal cancer screening 2009. American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol, 2009; 104: 739-750.
- ↑ 21.0 21.1 21.2 Umar A, Lynch syndrome (HNPCC) and microsatellite instability analysis guidelines; International Workshop on Diagnostic Guidelines for Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer and Microsatellite Instability. Cancer Biomark, 2006; 2: 1-4.
- ↑ 22.0 22.1 Hampel H, Frankel WL, Martin E & al,Feasibility of screening for Lynch syndrome among patients with colorectal cancer. J Clin Oncol, 2008; 26: 5783-5788.
- ↑ Greenson JK, Huang SC, Herron C & al, Pathologic predictors of microsatellite instability in colorectal cancer. Am J Surg Pathol, 2009; 33: 126-133.
- ↑ Goldberg Y, Porat RM, Kedar I& al, Mutation spectrum in HNPCC in the Israeli population. Fam Cancer, 2008; 7: 309-317.
- ↑ Bertagnolli MM, Niedzwiecki D, Compton CC & al, Microsatellite instability predicts improved response to adjuvant therapy with irinotecan, fluorouracil, and leucovorin in stage III colon cancer: Cancer and Leukemia Group B Protocol 89803. J Clin Oncol, 2009; 27: 1814-1821.
- ↑ Fallik D, Borrini F, Boige V & al, Microsatellite instability is a predictive factor of the tumor response to irinotecan in patients with advanced colorectal cancer. Cancer Res, 2003; 63: 5738-5744.
- ↑ Koornstra JJ, Mounts MJ, Sijmons RH & al, Management of extracolonic tumours in patients with Lynch syndrome. Lancet Oncol, 2009; 10: 400-408.
- ↑ Lindor NM, Rabe K, Petersen GM & al, Lower cancer incidence in Amsterdam-I criteria families without mismatch repair deficiency: familial colorectal cancer type X. JAMA, 2005; 293: 1979-1985.
- ↑ Dove-Edwin I, de Jong AE, Adams J & al, Prospective results of surveillance colonoscopy in dominant familial colorectal cancer with and without Lynch syndrome Gastroenterology, 2006; 130: 1995-2000.
- ↑ SORT evidence rating system