כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "בדיקה להערכת Tubular reabsorption of phosphorus"
| שורה 65: | שורה 65: | ||
==היפו-פוספטמיה בילדים== | ==היפו-פוספטמיה בילדים== | ||
| − | אישור התרופה burosumab לילדים שהיו במעקב 64 שבועות, ניתן לאחר ניסוי אקראי שכלל 52 ילדים בגיל 5–12 שנה, בו נמצא ש-burosumab היה כרוך בשיפור הרככת, עליה ברמות פוספאט בנסיוב, הפחתה בפעילות alkaline phosphatase בנסיוב, והגברת הגדילה. מעקב של 40 שבועות מניסוי שכלל 13 ילדים בגיל 1–4 שנה הגיע לתוצאות דומות לאלו של הניסוי הקודם. אישור תרופה זו למבוגרים, התבסס על ניסוי אקראי, כפול-סמיות ומבוקר כנגד פלצבו שכלל 134 מבוגרים עם XLH. בהשוואה למבוגרים מטופלים עם פלצבו, יותר מבוגרים שטופלו עם burosumab נמצאו עם רמות פוספאט בנסיוב שהיו מעל הסף התחתון של הנורמה. בנוסף, קצב ההחלמה המוחלטת של שברים פעילים או של פסבדו-שברים היה מהיר יותר בקבוצת המטופלים עם burosumab. ניסוי נוסף, בו בוצעה ביופסיה של העצם ב-14 מבוגרים עם XLH, נמצא שהריפוי של osteomalacia המבוסס על הירידה ביחס בין נפח ה-osteoid לבין נפח העצם, בירידה בעובי ה-osteoid וכן ב-mineralization lag time (Zhang וחב' ב-J Clin Pharmacol משנת 2010). האצוות הרגילות של ויטמין D אינן יעילות לטיפול במפגע זה בגלל חסר משמעותי בפעילות האנזים | + | אישור התרופה [[burosumab]] לילדים שהיו במעקב 64 שבועות, ניתן לאחר ניסוי אקראי שכלל 52 ילדים בגיל 5–12 שנה, בו נמצא ש-burosumab היה כרוך בשיפור הרככת, עליה ברמות פוספאט בנסיוב, הפחתה בפעילות alkaline phosphatase בנסיוב, והגברת הגדילה. מעקב של 40 שבועות מניסוי שכלל 13 ילדים בגיל 1–4 שנה הגיע לתוצאות דומות לאלו של הניסוי הקודם. אישור תרופה זו למבוגרים, התבסס על ניסוי אקראי, כפול-סמיות ומבוקר כנגד פלצבו שכלל 134 מבוגרים עם XLH. בהשוואה למבוגרים מטופלים עם פלצבו, יותר מבוגרים שטופלו עם burosumab נמצאו עם רמות פוספאט בנסיוב שהיו מעל הסף התחתון של הנורמה. בנוסף, קצב ההחלמה המוחלטת של שברים פעילים או של פסבדו-שברים היה מהיר יותר בקבוצת המטופלים עם burosumab. ניסוי נוסף, בו בוצעה ביופסיה של העצם ב-14 מבוגרים עם XLH, נמצא שהריפוי של osteomalacia המבוסס על הירידה ביחס בין נפח ה-osteoid לבין נפח העצם, בירידה בעובי ה-osteoid וכן ב-mineralization lag time (Zhang וחב' ב-J Clin Pharmacol משנת 2010). האצוות הרגילות של ויטמין D אינן יעילות לטיפול במפגע זה בגלל חסר משמעותי בפעילות האנזים α hydrolase{{כ}}-1. פרוטוקולים של הטיפול המקורי המליצו על טיפול עם ויטמין D במינונים של 25,000-50,000 יחידות ליום, הגובלות כבר בתחום הנמוך של השפעה טוקסית של ויטמין זה, ומה שסיכן את המטופלים במינונים אלה באפיזודות של היפר-קלצמיה. טיפול ב-amiloride וב-hydrochlorothiazide ניתנים להגביר ספיגה מחדש של סידן ולהפחית בכך את הסיכון ל-nephrocalcinosis. דרישת הטיפול לרִבּוּץ (deposition) של סידן ושל וויטמין D על מנת להחיש את תהליך התפוגגות הרככת הולך ופוחת במהלך טיפול זה, והמטופל עם רככת עם היפו-פוספטמיה הופך רגיש לתרחיש של היפר-קלצמיה. לכן יש לשקול הפחתה במינון הסידן, ויש לנטר אחת לשבוע את רמות הסידן והזרחן בדם. |
| − | נעשו ניסויים קליניים לבחון את השפעת הורמון גדילה (GH) לעודד את גידול פלטות העצמות הארוכות, ולפחות ניסוי אחד דיווח על דרגה מתונה של גדילת הגֵּו (trunk), אך נושא זה | + | נעשו ניסויים קליניים לבחון את השפעת הורמון גדילה (GH) לעודד את גידול פלטות העצמות הארוכות, ולפחות ניסוי אחד דיווח על דרגה מתונה של גדילת הגֵּו (trunk), אך נושא זה לא בוסס באופן מלא (Sochett וחב' ב-Horm Res משנת 2004). ניסוי עדכני, אקראי ומבוקר הראה שתרפיה עם GH בילדים נמוכים בגיל שמתחת לבשלות המינית שאובחנו עם רככת על רקע XLH, לא הגדיל באופן יעיל את גובהם (Meyerhoff וחב' ב-Pediatr Nephrol משנת 2018). הטיפול עם [[calcitriol]] (שם מותג [[Rocaltrol]]) מגביר רמות סידן על ידי הגברת ספיגת סידן במעי ואֲצִירָתו בכליות. טיפול אחר שנוסה הוא תַּחְלִיף לפוספאט, שכן איבוד מסיבי של פוספאט בשתן הוא מאפיין אינטרינזי של XLH, והוא ניתן על ידי פוספאט-אשלגן, או על ידי פוספאט נייטרלי. הטיפול פומי על ידי תמיסה המכילה 250 מיליגרם זרחן, 280 מיליגרם אשלגן, ו-160 מיליגרם נתרן. טיפול אחר בעזרת מְשתנים (diuretics) כגון תיאזידים המונעים הפרשת סידן בשתן, ובכך מפחיתים את הנטייה לאיבוד סידן מהעצמות. מְשתן נוסף, [[hydrochlorothiazide]] (שם מותג [[Microzide]]), מעכב ספיגה מחדש של נתרן באבוביות הדיסטליות, ומגביר הפרשת נתרן, אשלגן, יוני מימן ומים בשתן. Hydrochlorothiazide אינו עובר מטבוליזם ומופרש במהירות בשתן. טיפול נוסף עם [[amiloride]] נועד למנוע מצב של היפו-קלמיה הנוצר עם שימוש במשתנים הקודמים. ל-amiloride יש השפעה מובהקת של מניעת הפרשת אשלגן בשתן, כאשר מטופלים עם XLH נחשפים למְשתנים אחרים. |
| − | הרגולציה של ההומאוסטאזיס של פוספאט | + | ==הרגולציה של ההומאוסטאזיס של פוספאט== |
| − | + | רמת פוספאט בפלזמה מווסתת על ידי הכליות. בשתן נקשר פוספאט ליוני <sup>+</sup>H והוא מופרש כפוספאט חומצי. הפרשת פוספאט מהמאגרים התוך-תאיים שלו (בעיקר מתאי עצם), מוגברת על ידי PTH ועל ידי <sub>2</sub>D<sub>3</sub>{{כ}}(OH){{כ}}1,25. האבובית הפרוקסימלית סופגת מחדש בערך 80% מהפוספאט המסונן בכליה; 10% נספגים מחדש על ידי האבובית הדיסטלית, ועוד 10% מהפוספאט מופרשים בשתן. גורמים המגבירים את הפרשת פוספאט בשתן כוללים את ההורמון PTH, גלוקוקורטיקואידים, קלציטונין וגלוקגון, מתן דופאמין, וכן מצב של חמצת. PTH הוא ההורמון הפיזיולוגי העיקרי המווסת את הפרשת הפוספאט, והוא עושה זאת בעיקר על ידי עיכוב הקו-טרנספורטר של Na{{כ}}+-Pi באבובית הפרוקסימלית. ישנם שלושה סוגים של טרנספורטרים כאלה, IIa, I ו-IIb. הקו-טרנספורטר IIa הוא בעל תפקיד מפתח בהומאוסטאזיס של פוספאט (Murer וחב' ב-J Biochem Biophys משנת 2000). תסמונת XLH נגרמת על ידי מוטציות בגן PHEX שמשפיעות באופן בלתי ישיר על הקו-טרנספורטר Na{{כ}}+-Pi. | |
| − | |||
במהלך שבועות 26–36 של ההיריון ההצטברות הממוצעת של פוספאט אינאורגני בתוך הרחם קרובה ל-75 מיליגרם/ק"ג/יום (Wharton וחב' משנת 1987). בזמן הלידה, בערך 80% מהזרחן נמצא בעצמות. בתקופה המוקדמת שלאחר הלידה, כתוצאה מספיגה יעילה במעי ואצירת פוספאט בכליות, התינוק נמצא במאזן פוספאט חיובי, ורמות אניון זה בדמו מוגברות. קצב הטרנספורט של Na-Pi גבוה משמעותית בווסיקולות brush-border הממברנליות בתינוקות מאשר קצב טרנספורט זה במבוגרים (Spitzer ו-Barac-Nieto ב-Pediatr Nephrol משנת 2001). אף על פי שעוּבּרים ותינוקות בלידתם מסנתזים PTH בתגובה להיפו-קלצמיה, הפרשת פוספאט בשתן בתגובה ל-PTH נחלשת. תופעה זו יכולה לנבוע לרגישות מופחתת של האבובית הפרוקסימלית ל-PTH. | במהלך שבועות 26–36 של ההיריון ההצטברות הממוצעת של פוספאט אינאורגני בתוך הרחם קרובה ל-75 מיליגרם/ק"ג/יום (Wharton וחב' משנת 1987). בזמן הלידה, בערך 80% מהזרחן נמצא בעצמות. בתקופה המוקדמת שלאחר הלידה, כתוצאה מספיגה יעילה במעי ואצירת פוספאט בכליות, התינוק נמצא במאזן פוספאט חיובי, ורמות אניון זה בדמו מוגברות. קצב הטרנספורט של Na-Pi גבוה משמעותית בווסיקולות brush-border הממברנליות בתינוקות מאשר קצב טרנספורט זה במבוגרים (Spitzer ו-Barac-Nieto ב-Pediatr Nephrol משנת 2001). אף על פי שעוּבּרים ותינוקות בלידתם מסנתזים PTH בתגובה להיפו-קלצמיה, הפרשת פוספאט בשתן בתגובה ל-PTH נחלשת. תופעה זו יכולה לנבוע לרגישות מופחתת של האבובית הפרוקסימלית ל-PTH. | ||
| − | טיפולים במצבי רככת היפו-פוספטמית | + | ==טיפולים במצבי רככת היפו-פוספטמית== |
| − | |||
הטיפול במצבי רככת היפו-פוספטמית חייב להסתייע בניטור תקופתי של רמת סידן (Nielsen וחב' ב-Dan Med J משנת 2014). בילדים מטופלים בדיקות אולטרה-סאונד תקופתיות של הכליות חיוניות לניטור התפתחות אפשרית של נפרוקלצינוזיס. ידוע שנפרוקלצינוזיס אינו מהווה מאפיין של המחלה, אלא נוצר כתוצאה יאטרוגנית של טיפול לא זהיר. מדידה של היחס בין סידן לקראטינין בשתן גם כן חיונית, כאשר יחס הגדול מ-0.25:1 מחייב הפחתה במינון של ויטמין D כדי למנוע נפרוקלצינוזיס. | הטיפול במצבי רככת היפו-פוספטמית חייב להסתייע בניטור תקופתי של רמת סידן (Nielsen וחב' ב-Dan Med J משנת 2014). בילדים מטופלים בדיקות אולטרה-סאונד תקופתיות של הכליות חיוניות לניטור התפתחות אפשרית של נפרוקלצינוזיס. ידוע שנפרוקלצינוזיס אינו מהווה מאפיין של המחלה, אלא נוצר כתוצאה יאטרוגנית של טיפול לא זהיר. מדידה של היחס בין סידן לקראטינין בשתן גם כן חיונית, כאשר יחס הגדול מ-0.25:1 מחייב הפחתה במינון של ויטמין D כדי למנוע נפרוקלצינוזיס. | ||
גרסה מ־14:43, 16 באוגוסט 2021
| מדריך בדיקות מעבדה | |
| בדיקה להערכת Tubular reabsorption of phosphorus | |
|---|---|
| שמות אחרים | TRP |
| מעבדה | כימיה בדם, כימיה בשתן |
| תחום | רככת עצמות, תפקודי כליה |
 | |
| טווח ערכים תקין | תחום ערכים תקין של פוספאט בדם (מבוטאים במיליגרם/דציליטר): זכרים: גיל 1–4 שנה - 4.3-5.4 ; גיל 5–13 שנה - 3.7-5.4; גיל 14–15 שנה - 3.5-5.3 ; גיל 16–17 שנה - 3.1-4.7 ; גיל 18 שנה ומעלה - 2.5-4.5. |
| יוצר הערך | פרופ' בן-עמי סלע |
מטרת הבדיקה
שימושית להערכת ספיגה מחדש בכליות של זרחן במגוון של מצבים פתולוגיים הכרוכים בהיפו-פוספטמיה, כולל רַכֶּכֶת (rickets), רככת העצמות (osteomalacia) המושרית על ידי גידול סרטני, ו-calcinosis (הופעת משקעי סידן ברקמות רכות). כמו כן בדיקה זו חיונית להתאמה של מינונים בתרפיה של מצבי חוסר חמור של פוספאט, תוך ניטור של התאוששות אבוביות הכליה מתסמונת Fanconi.
הפיזיולוגיה של מצבי היפו-פוספטמיה
רככת היפו-פוספטמית היא צורת רככת המאופיינת על ידי רמות פוספאט נמוכות בנסיוב, שעמידה לטיפול על ידי הקרנה ב-UV וטיפול בוויטמין D. המושג rickets נובע מהמילה האנגלית העתיקה wrick שפירושו פִּתּוּל, סִיבוּב, עִקּוּם. מצב של twist הכרוך במושג rickets או כיפוף של העצמות, היה ידוע כבר לרופאים קדמונים, וכמו תחלואות רבות אחרות הוא יוחס לגורמים אטיולוגיים אחדים. ההערכה הקלינית של רככת במעבדה מתחילה עם קביעת רמות סידן, פוספאט ו-alkaline phosphatase בנסיוב. לעיתים יש צורך בביצוע של אוסטאוטומיה.
אוסטאוטומיה הוא הליך כירורגי, שמטרתו לשחזר את תפקודי שרירי השלד האבודים באמצעות דיסקציית עצם מלאכותית. ברוב המקרים, הוא משמש לתיקון עיוות הגפיים, המאפשר לחולה להחזיר לעצמו את היכולת לטיפול עצמי ותנועה. אוסטאוטומיה ליישור מחדש של עַקְמוּמִיּוּת, קֶשֶׁת או קֶמֶר מאוד קיצוניים עלולה להיות הכרחית בילדים שהאבחון הראשוני שלהם התעכב או שהטיפול בהם לא היה ראוי. דפורמציה של הגולגולת עלולה להידרש לטיפול ב-synostosis (Jaszczuk וחב' ב- Childs Nerv Syst משנת 2016). מתחילת המאה הקודמת, הקרנה על ידי UV או מתן ויטמין D הוכרו לצורך טיפול וריפוי של רככת על רקע תזונתי, אף על פי שמספר צורות של רככת נותרו עמידות לטיפולים אלה. חקר צורות עמידות אלו, גילה רמות נמוכות של פוספאט בנסיוב כגורם עיקרי.
אבחון משפחתי של מפגע זה, הביא להגדרה של רככת היפופוספטמית משפחתית, בה טיפול עם ויטמין D גם במינונים גבוהים לא סייע לסטאטוס הרככתי של החולים, מצב שהוגדר כרככת עמידה לוויטמין D. עם ההתקדמות בהבנת הבסיס הגנטי של רככת היפופוספטמית משפחתית, המושג היפופוספטמיה הקשורה לכרומוזום X (להלן XLH), הפך לשגור יותר (Roth ב-Pediatr Endocrinol Inborn Errors Metab משנת 2009). אכן, XLH הוא מפגע דומיננטי המהווה למעלה מ-80%, מכל מקרי היפוספטמיה משפחתית. XLH נחשב כמפגע סיסטמי שנגרם כתוצאה ממוטציה בגן המווסת פוספאט ההומולוגי לאנדו-פפטידאזות על פני כרומוזום X (להלן PHEX) (Chesher וחב' ב-. J Inherit Metab Dis משנת 2018). PHEX מעודד את פקטור הגדילה-23 של פיברובלסטים (FGF-23) המבוטא בעצם (Burckhardt וחב' ב-Pediatr Nephrol משנת 2014, ו-Zou וחב' ב-J Pediatr Endocrinol Metab משנת 2014). הגורם FGF-23 דורש הפארין ו-klotho על מנת להיקשר לאבובית הפרוקסימלית ולעודד פוספטוריה. רמות FGF-23 בצירקולציה נמצאו פי-5 גבוהות יותר במטופלים עם XLH, מה שגורם לפוספטוריה משמעותית. לבסוף, במטופלים עם XLH מוצאים בנסיוב רמות נורמליות או נמוכות במקצת של dihydroxyvitamin-D31-25, מה שמצביע על פגיעה ביצירת מטבוליט זה של הוויטמין.
שאר ה-20% של המאובחנים עם היפופוספטמיה משפחתית הם בעלי רככת היפופוספטמית אוטוזומלית-דומיננטית. עיכוב בגדילה ורככת של הירך והשוקה הם מהמאפיינים של XLH. עיכוב בדנטציה, כיבים דנטליים, חרשות, מלפורמציה ע"ש Chiari (שינוי אנטומי מולד בו הטונסילים של המוחון מצויים בעמדה נמוכה יותר לכיוון ה-foramen magnum. בסוגים מסוימים של Chiari ההפרעה מלווה גם ב-spina bifida, מומים מולדים של עמוד השדרה או בתהליך ציסטי בעמוד השדרה הצווארי, הסתיידות חוץ-שלדית של גידים, ליגמנטים וקפסולות מפרקיות, כמו גם craniosynostosis (סגירה מוקדמת של מרפסי הגולגולת, טרם גדילתו התקינה של המוח) מוצאים גם כן לעיתים. רמה נמוכה של פוספאט בנסיוב נכונה לשני המגדרים (Migeon וחב' ב- J Am Soc Nephrol משנת 2008). בנשים, מחלת העצם פחותה יותר באופן בולט מזו שמוצאים בגברים, מה שמרמז על אינאקטיבציה אקראית של כרומוזום X הנגוע בנשים, כפי שצפוי על בסיס היפותזת Lyon (Winters וחב' ב-Medicine משנת 1958, ו- Prié ו-Friedlander ב- N Engl J Med משנת 2010). עם זאת, רמות פוספאט נמוכות יותר בנסיוב תואמות דרגה זהה של הפחתת רמה מקסימלית של פוספאט באבוביות הכליה בשני המגדרים, מה שמצביע על גורם נוסף למחלה עצם מוגברת בגברים נגועים.
במטופלים עם XLH, היפו-פוספטמיה חמורה (מתחת ל-2.5 מיליגרם/דציליטר), כרוכה עם רמה מוגברת של alkaline phosphatase בנסיוב, אם כי רמות סידן, PTH ו-hydroxyvitamin D-25, נורמליות. אפילו רמת dihydroxy vitamin D 1,25 בנסיוב תקינה או אפילו נמוכה בחולי XLH. רדיוגרפים של העצם מראים עצמות קצרות או ארוכות שפוּפות וגסות עם טרבקולציה אקסיאלית של השלד, בעיקר בבנים (Santos וחב' ב-Pediatr Nephrol משנת 2013). ממצאים אופייניים נוספים הם של רככת ברכיים חמורה, יותר מזו שמוצאים במפרק כף היד. פוספאט שאינו נספג מחדש באבוביות הפרוקסימליות, מתרכז בזרוע העבה היורדת של לולאת Henle, כתוצאה מאִחְזוּר (retrieval) של מים. כך הופכת זרוע יורדת זו של לולאת Henle להיות עשירה במוקופוליסכרידים ולהצטברות של calcium phosphate. גבישים אלה של calcium phosphate נודדים לגַּבְשׁוּשִׁית (papilla) ושוקעים כאבנים.
סיבות להיפו-פוספטמיה
תזונה לקויה: מזון דל אינו מהווה סיבה שכיחה להיפו-פוספטמיה. הגברת ספיגה מחדש של זרחן בכליות, יכולה לפצות על מצבי תזונה לקויה. כיוון שרוב הפוספאט הדיאטתי מקורו בחלבונים, ילדים באפריקה, דרום-מזרח אסיה ואף באזורים מסוימים בדרום אמריקה, בהם שכיחה התופעה של מזון דל בחלבונים, חשופים להיפו-פוספטמיה.
ספיגה לקויה: ספיגת פוספאט מתרחשת בעיקר בתריסריון וב-jejunum, ובעיות ספיגה במעי הדק עלולות לגרום להיפו-פוספטמיה. טיפול כבד בתכשירים נוגדי-חומצה (antacids) גורם אף הוא להיפו-פוספטמיה.
מפגעים קשורים לוויטמין D: חסר בוויטמין זה מוביל לירידה בספיגת פוספאט במעי. בנוסף, חסר ויטמין D קשור גם להיפו-קלצמיה, ל- hyperparathyroidism (להלן HPT) וכתוצאה מכך לעלייה ברמת ההפרשה של זרחן כלייתי.
Respiratory Alkalosis: אלקלוזיס רספירטורי שיכול להתרחש בהליך של הנשמה מלאכותית מכנית, מפחית רמות זרחן בנסיוב. ההנחה היא שדו-תחמוצת הפחמן העובר דיפוזיה מתוך התאים החוצה, מקטין את החומציות התוך-תאית, מעודד גליקוליזה, ומגביר יצירת פחמימות מזורחנות, וכתוצאה מכך מביא לצניחת הרמות של זרחן חוץ-תאי. היפו-פוספטמיה כתוצאה מ-respiratory alkalosis מפחיתה את רמות הפוספאט המופרשות בשתן לרמות בלתי ניתנות לגילוי.
תסמונת חידוש הזנה (Refeeding): במטופלים עם תזונה לקויה כרונית, כולל אלה עם anorexia nervosa, חידוש מהיר של הזנה יכול לגרום להיפו-פוספטמיה משמעותית, כתוצאה מקליטה מוגברת של פוספאט על ידי תאים לצורך פעילותם המטבולית. השכיחות של תרחישי היפו-פוספטמיה כתוצאה מ-refeeding גבוהה יחסית במאושפזים המקבלים הזנה תוך-ורידית, והם יכולים להופיע אפילו לאחר פרקי זמן מאוד קצרים של רעב. טיפול משלים מתאים עם פוספאט (13.6 mEq זרחן/ליטר של תמיסת מזון תוך-ורידית) מונעת סיבוך זה. עירוי של ריכוזי פוספאט גבוהים יותר יכול להיות רלוונטי במטופלים עם סוכרת או עם אלכוהוליזם כרוני.
מצבים מיוחדים: היפו-פוספטמיה שכיחה במיוחד ואף מהווה בעיה חמורה באלכוהוליסטים עם הזנה לקויה, בחסר ויטמין D, ובמטופלים כבדים עם נוגדי חומצה. הזנה מהירה או עירוי ורידי של גלוקוזה, באוכלוסיית המטופלים האחרונים, מסיטה את הפוספאט לתוך התאים, וגורמת להיפו-פוספטמיה חריפה, עם סיכון מיוחד של רבדומיוליזה. היפופוספטמיה מהווה סיבוך מאוד שכיח של טיפול בקטו-אצידוסיס סוכרתי, שכן טיפול באינסולין מעודד את קליטת פוספאט לתאים. עם זאת, טיפול משלים על ידי מתן פוספאט בתרחישים אלה, לפני התפתחות של היפו-פוספטמיה אמיתית, עלול לגרום להיפו-קלצמיה משמעותית.
היפו-פוספטמיה מושרית על ידי תרופות ושונות
קורטיקו-סטרואידים מפחיתים את ספיגת פוספאט במעי, וכן מגבירים את הפרשת הפוספאט בשתן. ניתן למצוא היפו-פוספטמיה מתונה-עד-חמורה בלויקמיה חריפה וכן בפאזה הלויקמית של לימפומה, זאת כתוצאה מצריכה מוגברת של פוספאט בשגשוש מהיר של התאים הסרטניים. היפו-פוספטמיה מאובחנת גם במחלת כבד, באלח-דם (ספסיס), בהיפרתרמיה ובמכת- חום.
הכליות, היפו-פוספטמיה ומצבים פתולוגיים
היפו-פוספטמיה עם הפרשה מוגזמת של פוספאט בשתן, יכולה להתרחש גם בהיעדר hyperparathyroidism, מה שמרמז על מציאות גורמים להפרשה מוגזמת זו, שאינם קשורים ל-PTH. המושג "phosphatonin" הוגדר במקור כפקטור בצירקולציה הגורם לאיבוד בשתן של פוספאט בחולים עם אוסטאומלכיה המושרית על ידי גידול סרטני (tumor-induced osteomalacia (להלן TIO), שהיא תמונת פארא-נאופלסטית על ידי הפרשת פוספאט בשתן, מטבוליזם פגום של ויטמין D, ואוסטאומלכיה. חיפוש אחר פוספטונין במטופלים עם TIO, הביא לזיהוי fibroblast growth factor-23 (או FGF-23). בנוסף ל-FGF-23 זוהו פוספטונינים נוספים: secreted frizzled-related protein-4 (להלן sFRP4), וכן fibroblast growth factor-7 (להלן FGF-7), ו-matrix extracellular phosphoglycoprotein (להלן MEPE).
הכליה היא היעד העיקרי לפעילות FGF-23. כאשר מזריקים FGF-23 רקומביננטי לחיות, הוא משרה דעיכה מהירה בספיגה מחדש של פוספאט בכליות, ליצירת היפופוספטמיה, רמות נמוכות של calcitriol בנסיוב, ודה-מינרליזציה של העצם. FGF-23 משפעל את קולטני FGF על פני הממברנה הבּזו-לטרלית של האבוביות, מה שגורם לירידה בביטוי של Npt2a ו-Npt2c בצד האפיקלי של תאי האבובית. הירידה בביטוי של Npt2a על ידי FGF-23 נראית בלתי תלויה ב-PTH. הגורם FGF-23 מדכא את פעילות 1α-hydroxylase באבובית, וזה האנזים המעודד את הפיכת hydroxyvitamin D-25 ל-(2D(OH)1,25. הפעילויות הביולוגיות של FGF מסתייעות על ידי קישור ושפעול של הקולטן של-FGF בנוכחות klotho שהוא קולטן type 1 שיש לו הומולוגיה ל-β גליקוזידאזות. הביטוי של הצורות הטרנס-ממברנלית והמופרשת של חלבוני klotho מוגבל למספר רקמות כולל האבוביות המפותלות הדיסטליות בכליה, בלוטות ה-parathyroid, ה-sinoatrial node (קבוצת תאים הממוקמים בדופן עליית הלב הימנית), ההיפופיזה וה- choroid plexus במוח. אמנם klotho מבוטא על פני התא, אך הוא מופיע גם בפלזמה כשתי צורות מופרשות המסוגלות להתקשר ל-FGF-23 כמו גם לקולטן של FGF. בעכברים טרנסגנים משוללי klotho, הריכוז של FGF-23 מוגבר, אך אינו יעיל בפיקוח על רמות פוספאט בנסיוב.
היפו-פוספטמיה נגרמת רק לעיתים נדירות כתוצאה מתזונה דלה או חסרה פוספאט בארצות מפותחות, בהן המזון עשיר בפוספאט. עם זאת, היפו-פוספטמיה אובחנה לעיתים שכיחות בפגים הניזונים מהנקה בלבד, כיוון שתכולת פוספאט בחלב-אם נמוכה באופן יחסי. עם זאת, עיקר המצבים של היפו-פוספטמיה מופיעים במצבים של מעבר פוספאט מחוץ התא אל תוכו, מצב שפוגשים בהגברת ההזנה של אלה עם חסכים במזון, ובכך מעשירים את תכולת הפוספאט התוך-תאי. דוגמה נוספת של תנועת פוספאט אל תוך התא, היא בטיפול של קטו-אצידוזיס סוכרתית.
היפו-פוספטמיה כתוצאה מהפרשת פוספאט מוגברת בשתן עלולה להתרחש בילדים כתוצאה ממספר מפגעים נדירים המובילים לתסמונת Fanconi, לחסר פוספאט ולרככת. מפגעים אלה כוללים ציסטינוזיס, תסמונת Lowe, טירוזינמיה type 1, ואך השימוש במספר תרופות כגון ifosfamide, מתכות כבדות, וטוקסינים אחרים. מפגעים אלה מאופיינים בדרך כלל על ידי הפרשה מוגברת בשתן של חומרים נוספים כגלוקוזה, חומצות אמינו וביקרבונאט. XLH היא הסיבה השכיחה ביותר לאיבוד פוספאט בשתן הגורם לרככת. הרמה הנורמלית באופן בלתי צפוי של 2D(OH)1,25, וחסר של איבוד דרך הכליות של מינרלים אחרים, מבדילה את XLH מרוב הצורות האחרות של איבוד פוספאט בשתן. על מנת לתעד היפו-פוספטמיה שניונית לאיבוד פוספאט בשתן, יש לאסוף במשך 2 שעות שתן לאחר לפחות של 4 שעות צום, וכן ליטול דגימת דם לקבלת נסיוב לאחר שעה אחת. רמות זרחן וקראטינין נמדדות בנסיוב ובשתן. הספיגה מחדש של פוספאט באבוביות (TRP), המבטא את פרקציית הפוספאט המופרש והנספג מחדש על ידי הכליה, שיכולה להיקבע בדרך הבאה:
TRP = 1 – (urine phosphorus × serum creatinine) / (serum phosphorus × urine creatinine).
התחומים הנורמליים של TRP משתנים עם הגיל, ובילדים בגיל שבין 10–12 חודשים, בתלות ברמת זרחן בנסיוב. מערך ה-TRP ניתן לחשב את סף הספיגה מחדש המקסימלי של פוספאט באבוביות ביחס ל-glomerular filtration rate או TMP/GFR, תוך שימוש בנורמוגרם שפותח על ידי Walton ו-Bijvoet. התחום הנורמלי עבור TMP/GFR במבוגרים היא 2.5-4.2 מיליגרם/דציליטר, והוא גבוה יותר בילדים.
כללית, התחום הנורמלי בילדים הוא בערך אותו ערך של הערך הנורמלי של זרחן בנסיוב. ב-XLH רמות זרחן בשתן גבוהות ורמותיו בדם נמוכות. נתונים אלה גורמים לערכים נמוכים של-TRP ו- TMP/GFR מה שמהווה אישור לכך שהיפו-פוספטמיה נגרמת מהפרשת-יתר של פוספאט בשתן.
ויטמין D והפרשת פוספאט
המושג "הפעולה הפרדוקסלית של ויטמין D", מתייחס להפחתת הפרשת פוספאט בשתן בנוכחות parathroids, אך הגדלת הפרשתו בהיעדר בלוטות הפארא-תירואיד, נחקרה באינטנסיביות. תיאוריות להסברת פרדוקס זה נסבו סביב הסוגיה האם ויטמין D מעכב את הפרשת ההורמון PTH, או האם הוויטמין חוסם השפעת PTH ברמת האבובית הכלייתית, או שמא יון סידן עצמו יכול להשפיע על הספיגה מחדש של פוספאט באבוביות, אך התשובה להתלבטות זו לא ניתנה (Jehan וחב' ב- J Clin Endocrinol Metab משנת 2008). Rasmussen הציע שהסבר להבהרת הסוגיה האמורה יכול להינתן בהנחה שההשפעה הראשונית של PTH היא על קליטת פוספאט והטרנספורט התאי שלו, המשפיעה על הטרנספורט של סידן. השפעה זו קשורה לפעילות ישירה של PTH ושל ויטמין D על הקליטה של פוספאט או של סידן במיטוכונדריה (Rasmussen וחב' ב-J Clin Invest משנת 1963).
היפו-פוספטמיה בילדים
אישור התרופה burosumab לילדים שהיו במעקב 64 שבועות, ניתן לאחר ניסוי אקראי שכלל 52 ילדים בגיל 5–12 שנה, בו נמצא ש-burosumab היה כרוך בשיפור הרככת, עליה ברמות פוספאט בנסיוב, הפחתה בפעילות alkaline phosphatase בנסיוב, והגברת הגדילה. מעקב של 40 שבועות מניסוי שכלל 13 ילדים בגיל 1–4 שנה הגיע לתוצאות דומות לאלו של הניסוי הקודם. אישור תרופה זו למבוגרים, התבסס על ניסוי אקראי, כפול-סמיות ומבוקר כנגד פלצבו שכלל 134 מבוגרים עם XLH. בהשוואה למבוגרים מטופלים עם פלצבו, יותר מבוגרים שטופלו עם burosumab נמצאו עם רמות פוספאט בנסיוב שהיו מעל הסף התחתון של הנורמה. בנוסף, קצב ההחלמה המוחלטת של שברים פעילים או של פסבדו-שברים היה מהיר יותר בקבוצת המטופלים עם burosumab. ניסוי נוסף, בו בוצעה ביופסיה של העצם ב-14 מבוגרים עם XLH, נמצא שהריפוי של osteomalacia המבוסס על הירידה ביחס בין נפח ה-osteoid לבין נפח העצם, בירידה בעובי ה-osteoid וכן ב-mineralization lag time (Zhang וחב' ב-J Clin Pharmacol משנת 2010). האצוות הרגילות של ויטמין D אינן יעילות לטיפול במפגע זה בגלל חסר משמעותי בפעילות האנזים α hydrolase-1. פרוטוקולים של הטיפול המקורי המליצו על טיפול עם ויטמין D במינונים של 25,000-50,000 יחידות ליום, הגובלות כבר בתחום הנמוך של השפעה טוקסית של ויטמין זה, ומה שסיכן את המטופלים במינונים אלה באפיזודות של היפר-קלצמיה. טיפול ב-amiloride וב-hydrochlorothiazide ניתנים להגביר ספיגה מחדש של סידן ולהפחית בכך את הסיכון ל-nephrocalcinosis. דרישת הטיפול לרִבּוּץ (deposition) של סידן ושל וויטמין D על מנת להחיש את תהליך התפוגגות הרככת הולך ופוחת במהלך טיפול זה, והמטופל עם רככת עם היפו-פוספטמיה הופך רגיש לתרחיש של היפר-קלצמיה. לכן יש לשקול הפחתה במינון הסידן, ויש לנטר אחת לשבוע את רמות הסידן והזרחן בדם.
נעשו ניסויים קליניים לבחון את השפעת הורמון גדילה (GH) לעודד את גידול פלטות העצמות הארוכות, ולפחות ניסוי אחד דיווח על דרגה מתונה של גדילת הגֵּו (trunk), אך נושא זה לא בוסס באופן מלא (Sochett וחב' ב-Horm Res משנת 2004). ניסוי עדכני, אקראי ומבוקר הראה שתרפיה עם GH בילדים נמוכים בגיל שמתחת לבשלות המינית שאובחנו עם רככת על רקע XLH, לא הגדיל באופן יעיל את גובהם (Meyerhoff וחב' ב-Pediatr Nephrol משנת 2018). הטיפול עם calcitriol (שם מותג Rocaltrol) מגביר רמות סידן על ידי הגברת ספיגת סידן במעי ואֲצִירָתו בכליות. טיפול אחר שנוסה הוא תַּחְלִיף לפוספאט, שכן איבוד מסיבי של פוספאט בשתן הוא מאפיין אינטרינזי של XLH, והוא ניתן על ידי פוספאט-אשלגן, או על ידי פוספאט נייטרלי. הטיפול פומי על ידי תמיסה המכילה 250 מיליגרם זרחן, 280 מיליגרם אשלגן, ו-160 מיליגרם נתרן. טיפול אחר בעזרת מְשתנים (diuretics) כגון תיאזידים המונעים הפרשת סידן בשתן, ובכך מפחיתים את הנטייה לאיבוד סידן מהעצמות. מְשתן נוסף, hydrochlorothiazide (שם מותג Microzide), מעכב ספיגה מחדש של נתרן באבוביות הדיסטליות, ומגביר הפרשת נתרן, אשלגן, יוני מימן ומים בשתן. Hydrochlorothiazide אינו עובר מטבוליזם ומופרש במהירות בשתן. טיפול נוסף עם amiloride נועד למנוע מצב של היפו-קלמיה הנוצר עם שימוש במשתנים הקודמים. ל-amiloride יש השפעה מובהקת של מניעת הפרשת אשלגן בשתן, כאשר מטופלים עם XLH נחשפים למְשתנים אחרים.
הרגולציה של ההומאוסטאזיס של פוספאט
רמת פוספאט בפלזמה מווסתת על ידי הכליות. בשתן נקשר פוספאט ליוני +H והוא מופרש כפוספאט חומצי. הפרשת פוספאט מהמאגרים התוך-תאיים שלו (בעיקר מתאי עצם), מוגברת על ידי PTH ועל ידי 2D3(OH)1,25. האבובית הפרוקסימלית סופגת מחדש בערך 80% מהפוספאט המסונן בכליה; 10% נספגים מחדש על ידי האבובית הדיסטלית, ועוד 10% מהפוספאט מופרשים בשתן. גורמים המגבירים את הפרשת פוספאט בשתן כוללים את ההורמון PTH, גלוקוקורטיקואידים, קלציטונין וגלוקגון, מתן דופאמין, וכן מצב של חמצת. PTH הוא ההורמון הפיזיולוגי העיקרי המווסת את הפרשת הפוספאט, והוא עושה זאת בעיקר על ידי עיכוב הקו-טרנספורטר של Na+-Pi באבובית הפרוקסימלית. ישנם שלושה סוגים של טרנספורטרים כאלה, IIa, I ו-IIb. הקו-טרנספורטר IIa הוא בעל תפקיד מפתח בהומאוסטאזיס של פוספאט (Murer וחב' ב-J Biochem Biophys משנת 2000). תסמונת XLH נגרמת על ידי מוטציות בגן PHEX שמשפיעות באופן בלתי ישיר על הקו-טרנספורטר Na+-Pi.
במהלך שבועות 26–36 של ההיריון ההצטברות הממוצעת של פוספאט אינאורגני בתוך הרחם קרובה ל-75 מיליגרם/ק"ג/יום (Wharton וחב' משנת 1987). בזמן הלידה, בערך 80% מהזרחן נמצא בעצמות. בתקופה המוקדמת שלאחר הלידה, כתוצאה מספיגה יעילה במעי ואצירת פוספאט בכליות, התינוק נמצא במאזן פוספאט חיובי, ורמות אניון זה בדמו מוגברות. קצב הטרנספורט של Na-Pi גבוה משמעותית בווסיקולות brush-border הממברנליות בתינוקות מאשר קצב טרנספורט זה במבוגרים (Spitzer ו-Barac-Nieto ב-Pediatr Nephrol משנת 2001). אף על פי שעוּבּרים ותינוקות בלידתם מסנתזים PTH בתגובה להיפו-קלצמיה, הפרשת פוספאט בשתן בתגובה ל-PTH נחלשת. תופעה זו יכולה לנבוע לרגישות מופחתת של האבובית הפרוקסימלית ל-PTH.
טיפולים במצבי רככת היפו-פוספטמית
הטיפול במצבי רככת היפו-פוספטמית חייב להסתייע בניטור תקופתי של רמת סידן (Nielsen וחב' ב-Dan Med J משנת 2014). בילדים מטופלים בדיקות אולטרה-סאונד תקופתיות של הכליות חיוניות לניטור התפתחות אפשרית של נפרוקלצינוזיס. ידוע שנפרוקלצינוזיס אינו מהווה מאפיין של המחלה, אלא נוצר כתוצאה יאטרוגנית של טיפול לא זהיר. מדידה של היחס בין סידן לקראטינין בשתן גם כן חיונית, כאשר יחס הגדול מ-0.25:1 מחייב הפחתה במינון של ויטמין D כדי למנוע נפרוקלצינוזיס.
טיפול תרופתי: Burosumab (שם מותג Crysvita) היא התרופה הראשונה שאושרה בארצות הברית באפריל 2018 לטיפול ב-XLH בילדים מגיל שנה ומעלה ובמבוגרים. מדובר בנוגדן חד-שבטי רקומביננטי מסוג IgG1 ממוצא אנושי הקושר FGF-23ומנטרל את פעילותו, ועל ידי כך מנרמל את רמות הזרחן, משחזר את הספיגה מחדש של פוספאט בכליות, מעלה בנסיוב את רמת 1,25 dihydroxy vitamin D משפר את המינרליזציה של העצם, משפר רככת בילדים, ומסייע לריפוי שברים במבוגרים (Brooks ב- Medscape Medical News משנת 2018). חלופות טיפוליות אחרות כוללות calcitriol, הורמון גדילה (GH), הוספת זרחן או מזון עשיר בזרחן, וכן תכשירים אנטי-קלציאוריים על מנת לסייע לגדילה בריאה של העצם ולהפחית איבוד מינרלים המתרחש ברככת היפו-פוספטמית. יש להיזהר בטיפולים אלה ממצבים של היפר-קלצמיה, או גם של נפרו-קלצינוזיס (Keskin וחב' ב- J Pediatr Endocrinol Metab משנת 2015).
טיפול כירורגי: מחקר רטרוספקטיבי של Gizard וחב ב-Endocr Connect משנת 2017, הגיע למסקנה שניתוחים מתקנים ברגליים קשתיות שבוצעו לפני גיל הבשלות המינית עלולים להגביר את הסיכון לכך שעיוות הרגל עלול להישנות. במחקר זה המטופלים עברו osteotomy ויישור העצם. 14 מתוך 49 מנותחים (29%) חוו הישנות של הבעיה, כאשר הצורך בניתוחים חוזרים היה הגבוה ביותר בילדים שעברו את הניתוח הראשון מתחת גיל 11 שנה, ואליו המספר הנמוך ביותר של ניתוחים חוזרים נמצא באלה שעברו את הניתוח הראשון מעל גיל 15 שנה.
גישה מעבדתית לבחינת רככת היפו-פוספטמית:
במקרי רככת יש להתחיל בירור מעבדתי בקביעת רמות סידן, פוספאט ו-alkaline phosphatase בנסיוב. ברככת היפו-פוספטמית רמות סידן יכולות להיות נורמליות או מעט נמוכות מתחום התקן, בעוד שרמות alkaline phosphatase מוגברות משמעותית מעל תחום התקן. יש למדוד רמות פוספאט בנסיוב בשנת החיים הראשונה, כיוון שתחום התקן של ריכוז פוספאט של ילדים בגיל הרך (5.0-7.5 מיליגרם/דציליטר) גבוה מזה של מבוגרים (2.5-4.5 מיליגרם/דציליטר), וניתן להחמיץ בקלות מצב של היפו-פוספטמיה בתינוקות. רמות ההורמון PTH הן בתחום הנורמה או אף מעט גבוהות מתחום זה, בעוד שרמות calcitriol נמוכות או בתחום הנמוך של הנורמה.
כיצד מתייחסים ומחשבים TRP בתרחיש של XLH?
בדיקות הדמיה: בכל מקרי רככת, המחקר לבחירה הוא בביצוע רדיוגרפיה של פרקי כפות הידיים, הברכיים, הקרסול, והעצמות הארוכות. עם זאת, שום סימן אופייני למפגע ספציפית (pathognomonic) ברדיוגרפים עשוי להבדיל בין רככת מסיבה של היפו-פוספטמיה לבין רככת מכל אטיולוגיה אחרת. מחקר של Lempicki וחב' ב-Horm Res Pediatr משנת 2017, הצביע על כך שברככת היפו-פוספטמית, ניתן לזהות ב-MRI מאפיינים של הברכיים כגון הרחבה פיזית מקסימלית, כמו גם הרחבה רָחְבִּית-אֲלַכְסוֹנִית (transverse) הנמצאת במתאם עם רמות alkaline phosphatase.
הביטוי של tubular phosphate reabsorption: הספיגה מחדש של פוספאט (TRP) באבובית ניתנת לחישוב בנוסחה הבאה:
phosphate clearance )(CPi)/creatinine clearance (Ccr)] X100]]-1 .
הנוסחה הבאה מחשבת CPi:
[urine phosphate (mg/dL) X volium (ml/min)]/plasma phosphate (mg/dL)
על ידי שיבוץ של ערכי קראטינין במקום ערכי פוספאט באותה נוסחה, ניתן גם לחשב את Ccr. לצורך זה, ניתן להשתמש בדגימת שתן נקודתי השכם בבוקר, כיוון ש-Cpi מחולק על ידי Ccr גורם ליחידות של נפח השתן לבטל זו את זו. ה-TRP בהיפו-פוספטמיה הכרוכה בכרומוזום X (XLH) היא של 60%, כאשר TRP נורמלי עולה על 90% באותם ריכוזים של פוספאט בפלזמה.
אם כן, הנוסחה המלאה לקביעת TRP היא:
TRP = Tubular Reabsorption of Phosphate (%);PO4 = Phosphate (S, mEq/L) ;
PO4 = Phosphate (U, mEq/L); Cr = Creatinine (S, mg/dL); Cr = Creatinine (U, mg/dL) ;
TRP = (1 - (FEPi/100) x 100
היחס בין הקצב המרבי של TRP לבין ה-GFR (או TmP/GFR) נחשב לצורה הנוחה ביותר של הערכת טרנספורט כלייתי של פוספאט. יחס זה מתאים לסף התחתון התאורטי של פוספאט בפלזמה, שמתחתיו כל הפוספאט המסונן בכליה אמור להיספג מחדש. אף על פי שמדידות ישירות של PTH המגביר את ההפרשה הכלייתית של פוספאט באו במקום חלק ניכר של מדידות TmP/GFR, מדידת היחס האחרון עשויה להיות שימושית בהערכת הספיגה מחדש של פוספאט בכליה במגוון של מצבים פתולוגיים הכרוכים בהיפו-פוספטמיה. רמה אקראית של פוספאט בשתן יכולה לעבור אינטרפרטציה תוך התייחסות לרמתו בנסיוב, תוך שמשתמשים בשתי הרמות לחישוב של ההפרשה החלקית של פוספאט. החישוב של ההפרשה החלקית (fractional excretion, להלן FE) של פוספאט (P) הוא כדלקמן:
FE(P)= ([P(urine) X Creatinine(urine)] / [P(serum) X creatinine(urine)]) X100
אינטרפרטציה: פירוש ה-TRP והקצב המרבי שלו ביחס ל-GRP (או TmP/GFR) תלוי במצב הקליני ואמור להיות מפורש בעיקר ביחס לרמות פוספאט בנסיוב. TmP/GFR אינו תלוי בספיגה הדיאטטית של פוספאט, בשחרור פוספאט מהרקמות וב-GFR. היחס בין הקצב המרבי של ספיגה מחדש של פוספאט באבוביות לבין GFR או TmP/GFR, הוא 2.6-4.4 מיליגרם/דציליטר.
הוראות לביצוע הבדיקה: הנבדק צריך להיות בצום של 8–12 שעות. דם צריך להילקח במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב) או במבחנת ג'ל. לאחר הסרכוז יש להעביר את הנסיוב למבחנת פלסטיק לצורך העברתה למעבדה. כאשר מדובר בדגימת שתן, מדובר בשתן נקודתי-אקראי ללא הוספת חומרים משמרים. יש לפסול דגימות נסיוב או שתן מאוד המוליטיות. דגימת נסיוב קפואה (מועדפת) יציבה למשך 7 ימים כמו גם דגימת נסיוב מקוררת. דגימת שתן מקוררת (מועדפת) יציבה למשך 30 יום, דגימת שתן קפואה יציבה למשך 14 יום, ודגימת שתן בטמפרטורת החדר יציבה למשך 7 ימים. שיטת הקביעה של פוספאט בנסיוב או בשתן היא פוטומטרית עם ריאגנט ammonium molybdate.