|
|
| שורה 1: |
שורה 1: |
| | + | {{בעבודה}} |
| | {{ערך בבדיקה}} | | {{ערך בבדיקה}} |
| | {{מחלה | | {{מחלה |
| שורה 12: |
שורה 13: |
| | |אחראי הערך= | | |אחראי הערך= |
| | }} | | }} |
| − | טכנולוגיית CAR-T cel{{כ}} (chimeric antigen receptor T-cell therapy) היא טיפול גנטי המבוסס על הנדסת לימפוציטים מסוג T כך שיביאו לפעילות חיסונית נגד מחלות ממאירות. טכנולוגיה זו היא חידוש בתחום ההמטולוגית כפרט וייתכן שגם בתחום האונקולוגי ככלל.
| + | ==הקדמה- מהם תאי CAR T== |
| | + | תאי CAR-T הם תאי T, אשר עברו שינוי שמאפשר להם לזהות גידולים ולהתקיף אותם. תאי T הם תאים של מערכת החיסון (מקבוצת הלימפוציטים), אשר תפקידם הוא מלחמה בוירוסים, וכן בתאים עם [[סרטן|שינויים סרטניים]]. עם זאת, אצל חולי סרטן, תאי ה T אינם מזהים את תאי הסרטן, או שאינם מסוגלים לחסלם, ומחלת הסרטן ממשיכה להתפתח בגוף. |
| | | | |
| − | השיטה פותחה בעשור הראשון של המאה ה-21 במכון ויצמן. החלבון הראשון שנגדו סונתז CAR-T cells היה 19CD הנמצא על פני תאי B נריאים וממאירים. שני המטופלים הראשונים שטופלו חלו בלוקמיה לימפוציטית כרוגית (CLL{{כ}} - chronic lymphocytic leukemia) וטופלו על ידי פרופ׳ דייוויד ל. פורטר מאוניברסיטת פנסילבניה, 19CD נמצא גם על תאי לוקמיה לימפוציטית חריפה (ALL{{כ}} - (acute lymphocytic leukemia), טופלו מעל 100 מטופלים בהצלחה. בעוד שהפרוגנוזה של ALL טובה בדרך כלל, כ־15% מהמטופלים לא מניבים לטיפול.
| + | במהלך ייצור תאי CAR T, נאספים לימפוציטים, מהמטופל, ואלו עוברים הנדסה גנטית במעבדה. לתאי ה T מוכנס מקטע DNA אשר גורם להם לבטא קולטן המזהה את הגידול, וגם כאשר הם מתרבים, תאי הבת מבטאים את הקולטן. כאשר הם מושתלים בחזרה לחולה- הם מתקיפים את הגידול ומחסלים אותו (איור 1). |
| | | | |
| − | ALL נפוצה בעיקר בקרב ילדים ובמחקר בהשתתפות ילדים שלא הגיבו לטיפולים - כמחציתם היו לאחד השחלת מח עצם - הושגו תוצאות מצוינות עם טיפול ב- CAR-T cell, אשר כללו תגובה מלאה בקרב 90 אחוז מהמטופלים ונוכחות תאי T מהונדסים בקרב 68 אחוז מהמטופלים לאחר שישה חודשים, בבדיקה ציטוגנית נמצאו תאי T מהונדסים בדמם של מטופלים שהשיגו תגובה ממושכת אף שנתיים לאחר הטיפול.
| + | בתהליך משתמשים בתאי ה T של החולים, ולכן זהו טיפול מותאם אישית, הדורש ייצור ספציפי של התאים לכל מטופל. עם זאת, הקולטן הוא קולטן כללי, המתאים למטרה שמשותפת בדרל כלל לכל הגידולים מאותו סוג. לדוגמה: קיימים טיפולי CAR T כנגד [[לימפומה]] ו[[לוקמיה]] של תאי B – המציגים כולם חלבון בשם CD19. תאי ה CAR T מציגים קולטן שמזהה את ה-CD19 על הגידול, וכך הם מצליחים לזהות ולהתקיף את תאי הגידול. מאושרים בעולם טיפולי CAR T כנגד מטרה נוספת: BCMA, שנמצא על תאי [[מיאלומה נפוצה|מיילומה נפוצה]], ובתהליכי פיתוח סוגים רבים נוספים של קולטנים המכוונים כנגד מטרות שונות על מגוון גידולים. |
| − | | |
| − | במחקרים מאוחרים יותר, טופלו חולים מבוגרים עם לימפומה מפושטת של תאי B גדולים (diffuse large B cell lymphoma) ולימפומה פוליקולרית (transformed follicular lymphoma) אשר מיצו את כל קווי הטיפול האחרים. לטיפול זה הגיבו 70% מהמטופלים ו־40% הגיעה לנסיגה מלאה.
| |
| − | | |
| − | ==הטיפולים הסטנדרטיים==
| |
| − | קו הטיפול הראשון עבור מחלות הממולוגיות ממאירות הוא כימותרפיה. חלה התקדמות באפשרויות הסיפול ב-ALL כאשר אושרו שתי אימונותרפיות עבור מטופלים שלא הגיבו לכימותרפיה: [[בלינאטומומאב]] (Blinatumomab - Blincyto), נוגדן כימרי עם שחי זרועות, האחת של 3CD והשנייה של 19CD, אשר מקרב את תאי T לתאים הממאירים: ו[[אינוטוזומאב]] (Inotuzumab - Besponza), נוגדן חד-שבט׳ נגד 22CD המצומר לתרופה ציטוטוקסית.
| |
| − | | |
| − | לחולי לוקמיה שאינם מגיבים לטיפולים תרופתיים מומלץ לעבור השתלת מה עצם אלוגנית, שניתן להשלימה עם טיפול ביולוגי או אימונותרפיה. ההשתלה מביאה לתגובה החזקה ביותר של מערכת החיסון נגד הלוקמיה, הקרויה graft-versus-leukcmia effect והיא למעשה נותנת למטופלים מערכת חיסון. עם זאת, על מנת לעבור את ההשתלה, על המטופל להיות בדרגת פעילות נמוכה ככל האפשר של המחלה.
| |
| − | | |
| − | ניתן להמשיך ולטפל במטופל עם מחלה עמידה לטיפול או תגובה לא מספקת להשתלה על ידי אימונותרפיה עם בלינאטומומאב או אינוטוזומאב, או באמצעות טיפול ב-cell CAR-T. קווי הטיפול בלימפומה דומים, בנוסף קיים ה[[ריטוקסימאב]] (Rituximah - Mabthers), הנוגדן החד שבטי הראשון שעשה מהפכה בטיפול ההמטולוגי, אשר פועל נגד 20CD המבוטא על ידי תאי B.
| |
| − | | |
| − | ==מנגנון פעולת CAR-T cells==
| |
| − | טכנולוגיית CAR-T cell היא אימונותרפיה תאית אשר משפיעה רק על התאים המבטאים על פני שטח התא אנטיגן ספציפי. בטיפול זה נעשית השתלת תאי T אוטולוגית. המטופלים עובדים לימפופרזיס. הלימפוציטים מופרדים ומועברים למעבדה, שם תאי ה־ T עוברים במכונה ומודגרים עם וקטור מולקולרי במשך כשלושה שבועות, על מנת להנדס את התאים כך שיבטאו קולטן לאנטיגן כימרי (CAR). לקולטנים אלה אתרים המכוונים לחלבונים ספציפיים, כגון 19CD, 28CD או 4-1BB, אשר מבוטאים על פני שטח תאי B, בריאים וממאירים כאחד. המטופלים עוברים טיפול כימותרפי נגד תאי ה־T הטבעיים שנותרו בנוף ולאחר מכן ניתן עירוי של התאים המהונדסים.
| |
| − | | |
| − | הטיפול תלוי בקו-סטימולציה (co-stimulation), מאחר שתאי T זקוקים לשני סיגנלים על מנת שיתרחש שפעול מלא. הקו-סטימולציה של תאי ה-T המהונדסים מאפשרת ספציפיות גבוהה של תאי המטרה ושגשוג של תאי T, יתרון שנוגדנים (כגון תרופות ביולוגיות ואימונותרפיות) לא יכולים לייצר לבדם. הספציפיות הגבוהה היא שמביאה לנסיגה מלאה של מחלות ממאירות הקשורות לתאי B, ללא פגיעה בתאים שאינם מבטאים את האנטיגן הספציפי נגדו הונדסו תאי ה־T.
| |
| − | | |
| − | ==תופעות לוואי==
| |
| − | טיפול ה־CAR-T cell נקשר למספר תופעות לוואי, בהן ירידה בספיקת הלימפוציטים ובאימונוגלובולינים, מאחר שהטיפול משפיע גם על תאי B בריאים, כמו גם הפרעה נוירולוגית ממקור לא ברור המשפיעה בדרגות 3–4 על כ־15% מהמטופלים.
| |
| − | | |
| − | תופעת הלוואי העיקרית של טיפול ה־CAR-T cell היא תסמונת שחרור ציטוקינים (cytokine release syndrome), תגובה דלקתית מערכתית המתרחשת עקב שפעול ושגשוג תאי T אשר גורמים לעלייה ברמות הציטוקינים, כאשר בתחילה מופרשים הציטוקינים 6-IL ו־TNF. תסמונת זו יכולה להופיע בחומרה קלה עד בינונית ולהתבטא בחום גבוה ובכאבי שרירים, אך בדרגה חמורה התסמונת עשויה לכלול, בין השאר, תת-לחץ דם ואי ספיקה נשימתית וכלייתית. בדרגות 3–4 של תסמונת שחרור הציטוקינים, ניחן טיפול בנוגדן ל־6-IL. תסמונת שחרור הציטוקינים הופיעה ברוב המטופלים שקיבלו טיפול ב־CAR-T cell וכרבע מהם פיתחו תגובה חמורה. ככל שהממאירות ההמטולוגית חמורה יותר, כך הסיכוי לתסמונת שחרור הציטוקינים גבוה יותר.
| |
| − | | |
| − | ==אישורים ומחקרים==
| |
| − | מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) אישר באוקטובר 2017 את השימוש ביסקרטה (Yescarta - axicabtagene ciloleucel), טיפול CAR-T cell של Kite Pharma, לטיפול בלימפומה של תאי B גדולים. האישור התבסס על מחקר קליני שבו השתתפו למעלה מ-100 מבוגרים עם לימפומה עמידה או חוזרת של תאי B גדולים שלא הגיבו לשני קווי טיפול קודמים. נמצא כי שיעור הנסיגה המלאה לאחר הטיפול עמד על 51%. היה זה האישור השני שניתן אי פעם לטיפול גנטי והראשון הניתן עבור CAR-T cells.
| |
| − | | |
| − | במאי 2018, ה-PDA אישר את השימוש ב[[קימריה]] (Kymriah - tisagenlecleucel) של חברת נוברטיס, טיפול CAR-T cell הפועל על המולקולה 19CD שמבטאים תאי B, עבור מבוגרים עם לימפומה עמידה או חוזרת של תאי B גדולים שלא הגיבו לשני קווי טיפול קודמים. התוויות האישור כוללות לימפומה מפושטת של תאי B גדולים, עמידה, חוזרת או כזו הנובעת מלימפומה פוליקולרית ובנוסף, לימפומה של תאי B בדרגת ממאירות גבוהה. אישור זה התבסס על מחקר קליני שבמהלכו קיבלו המטופלים עירוי אחד של קימריה, אשר הביא לתגובה מלאה וממושכת בקרב כשליש (32%) מהמטופלים. מאחר שזהו טיפול חדשני ומרבית המחקרים שבוצעו כללו מדגם קטן יחסית, האישורים מוגבלים למטופלים שמיצו קווי טיפול קודמים. יש לצפות שעם הזמן והניסיון, CAR-T cell יאושר כקו טיפול מוקדם יותר.
| |
| − | | |
| − | טיפול CAR-T cell הוא נסיוני בישראל וניתן רק במרכז הרפואי שיבא למטופלים שמיצו קווי טיפול קודמים. הטיפול עדיין מוגדר כגסיוני באירופה ופחות מ־10% מהמחקרים העוסקים בטכנולוגיה זו נערכים באירופה.
| |
| − | | |
| − | ;תמונה 1. תגובת מח עצם לטיפול עם CAR-T celLs נגד 19CD במטופל עם לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL):
| |
| − | | |
| − | [[קובץ:CAR-T-1.jpg|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|נאספו שלוש דגימות בביופסיית מח עצם: בקו הבסיס, 23 ימים לאחר הטיפול ושישה חודשים לאחר הטיפול. {{ש}}בתחילה היו מצבורי תאים לימפואידים, אשר היו כ-40% מתאי מח העצם ההיפר-תאי. לאחר 23 ימים חל צמצום ניכר במצבורי התאים הממאירים ולא הייתה עדות ל־CLL. {{ש}}לאחר שישה חודשים הושג מח עצם בעל מבנה תקין עם ייצור שלושה קווי תאים וללא עדות ל-CLL.{{ש}}}Chimeric antigen receptor-modified T cells In chronic lymphoid leukomia. N Engl J Med 2011.365(8) 725 733]] | |
| − | | |
| − | | |
| − | ;תמונה 2. חהליך הטיפול:
| |
| − | | |
| − | [[קובץ:CAR-T-2.jpg|ממוזער|מרכז|600 פיקסלים|נאסף דם היקפי מהמטופל. הדגימה נלקחת למעבדה, שם מתבצע בידוד תאי T ושפעולם, לאחר מכן מתרחשת הדגרה עם וקטור להחדרת גן לביטוי CAR ספציפי לאנטיגן הרצוי. לאחר תקופת ההדגרה, התאים המהונדסים משוכפלים ועוברים לתמיסה בריכוז תאי מסוים, על מנת שלבסוף יינתן למטופל, לאחר טיפול כימותרפי מקדים, עירוי של תאי ה-T המהונדסים.{{ש}}Clinical dovelopment of CAR T cells-challenges and opportunities in transiating innovalive troeatment concapts. EMBO Mol Med 2017 5ep,9(9) 1183-1197]]
| |
| − | | |
| − | ==סיכום==
| |
| − | טכנולוגיה CAR-T cell מהווה פריצת דרך משמעותית בטיפול ההמוטואונקולוגי. טיפולים סטנדרטיים כגון כימותרפיות ואימונותרפיות לא הצליחו להביא לשיעורים גבוהים להפתיע של תגובות מלאות וממושכות כמו טיפול זה, אשר משפיע באופן ניכר על אוכלוסיית מטופלים קשה במיוחד שלא מגיבה לטיפולים הסטנדרטיים. נכון למועד כתיבת מאמר זה, T cell-CAR נבדק כטיפול נסיוני במיאלומה נפוצה (multiple myeloma) ו[[לוקמיה מיאלואידית חריפה]] (acute myeloid leukemia - AML) ונערכים מחקרים לבדיקת הטיפול בגידולים ממאירים מוצקים, אך עדיין מוקדם לומר האם הטיפול יעיל עבור מחלות אלו.
| |
| − | | |
| − | ==ביבליוגרפיה==
| |
| − | <div class="mw-content-ltr">
| |
| − | * FDA News Release, October 18.2017 FDA approves CAR-T cell therapy to heal adults with certain types of large B-cell lymphoma
| |
| − | * FDA News Release, 05103/2018 FDA approves lisagenlecteuce! lor adults wilh !elapsed or refractory large B־cell lymphoma
| |
| − | * GuedanS. Posey AD Jr&rawC el al, 2011 Enhancing CAR T cell per5־steoce through ICOS and 4- IBB costimulation JCI lns.ght 206ו Jan it 3(1)
| |
| − | * HartmannJ, SchUller-leiur M Bondansa A etal., 2017 Clinical development 01 CAR T cells-challenges and opportunities m translating innovative treatment concepts EMBOMolMed 2017 Sep *91 1133-1197
| |
| − | *Maude SL el al Osmetic antigen receptor T cells lor sustained remissions in leukemia. N Engl J Med 2014.371(18) 1507-1517.
| |
| − | *Porter DC, Levine BL Kalos M, Bagg A June CH. Chimeric anhgon receptor-modilied T certs m chronic tymphtxl leukemia N Engl J Med 2011.365(8) 725-733
| |
| − | </div>
| |
| | | | |
| | + | התאים פותחו לראשונה על יד צוותו של פרופ' זליג אשחר במכון וייצמן, ובהמשך עבר הפיתוח לארה"ב, שם התבצעו רוב המחקרים שהובילו לאישור ורישום התכשירים השונים. |
| | | | |
| | {{ייחוס|פרופסור ארנון נגלר, מומחה ברפואה פנימית והמטולוגיה, מנהל המערך ההמטולוגי, השתלת מח עצם ובנק דם חבל הטבור, המרכז הרפואי שיבא}} | | {{ייחוס|פרופסור ארנון נגלר, מומחה ברפואה פנימית והמטולוגיה, מנהל המערך ההמטולוגי, השתלת מח עצם ובנק דם חבל הטבור, המרכז הרפואי שיבא}} |
|
|
|
הערך נמצא בשלבי עבודה: כדי למנוע התנגשויות עריכה ועבודה כפולה אתם מתבקשים שלא לערוך ערך זה בטרם תוסר הודעה זו, אלא אם כן תיאמתם זאת עם מניחי התבנית. בקשה זו מופנית גם לעורכים רפואיים.
|
| העורכים מבקשים להמתין עם עריכת הערך עד להוספתו לרשימת הערכים ב"ניהול עבודה ויקי".
|
|
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| מחלות המטואונקולוגיות - טיפול אימונותרפי ב-CAR-T Cell
|
| '
|
|
|
|
|
| שמות נוספים
|
CAR-T Cell Therapy - אימונותרפיה תאית פורצת דרך לטיפול במחלות המטואונקולוגיות
|
|
| יוצר הערך
|
פרופסור ארנון נגלר
|
|
|
|
הקדמה- מהם תאי CAR T
תאי CAR-T הם תאי T, אשר עברו שינוי שמאפשר להם לזהות גידולים ולהתקיף אותם. תאי T הם תאים של מערכת החיסון (מקבוצת הלימפוציטים), אשר תפקידם הוא מלחמה בוירוסים, וכן בתאים עם שינויים סרטניים. עם זאת, אצל חולי סרטן, תאי ה T אינם מזהים את תאי הסרטן, או שאינם מסוגלים לחסלם, ומחלת הסרטן ממשיכה להתפתח בגוף.
במהלך ייצור תאי CAR T, נאספים לימפוציטים, מהמטופל, ואלו עוברים הנדסה גנטית במעבדה. לתאי ה T מוכנס מקטע DNA אשר גורם להם לבטא קולטן המזהה את הגידול, וגם כאשר הם מתרבים, תאי הבת מבטאים את הקולטן. כאשר הם מושתלים בחזרה לחולה- הם מתקיפים את הגידול ומחסלים אותו (איור 1).
בתהליך משתמשים בתאי ה T של החולים, ולכן זהו טיפול מותאם אישית, הדורש ייצור ספציפי של התאים לכל מטופל. עם זאת, הקולטן הוא קולטן כללי, המתאים למטרה שמשותפת בדרל כלל לכל הגידולים מאותו סוג. לדוגמה: קיימים טיפולי CAR T כנגד לימפומה ולוקמיה של תאי B – המציגים כולם חלבון בשם CD19. תאי ה CAR T מציגים קולטן שמזהה את ה-CD19 על הגידול, וכך הם מצליחים לזהות ולהתקיף את תאי הגידול. מאושרים בעולם טיפולי CAR T כנגד מטרה נוספת: BCMA, שנמצא על תאי מיילומה נפוצה, ובתהליכי פיתוח סוגים רבים נוספים של קולטנים המכוונים כנגד מטרות שונות על מגוון גידולים.
התאים פותחו לראשונה על יד צוותו של פרופ' זליג אשחר במכון וייצמן, ובהמשך עבר הפיתוח לארה"ב, שם התבצעו רוב המחקרים שהובילו לאישור ורישום התכשירים השונים.
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופסור ארנון נגלר, מומחה ברפואה פנימית והמטולוגיה, מנהל המערך ההמטולוגי, השתלת מח עצם ובנק דם חבל הטבור, המרכז הרפואי שיבא
פורסם במגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2019, נובמבר 2018
כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק 