סוקציניל אדנוזין - Succinyladenosine

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
סוקציניל אדנוזין
Succinyladenosine
שמות אחרים	SUAD, S-Ado
מעבדה	כימיה בדם, ב-CSF ובשתן
תחום	אבחון של חסר האנזים adenosylosuccinate lyase.
טווח ערכים תקין	ב-CSF‏ – 0.74-4.92 מיקרומול/ליטר, ובממוצע 1.1±0.4 מיקרומול/ליטר; בשתן- 0-34.6 מיקרומול/ליטר.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מדידת succinyladenosine (להלן SUAD) משמשת לאבחון של חסר האנזים adenosylosuccinate lyase (להלן ADSL) מה שגורם לאוטיזם אדנוזילו-פורינימלי, לחסר אינטלקטואלי, ובמקרים אחדים לפיגור בגדילה הכרוך בדלדול שרירים ובאפילפסיה. האנזים adenosylosuccinate lyase כרוך עם הסינתזה de novo של purines וביצירה של adenosine monophosphate מ-inosine monophosphate על ידי קטליזה של 2 ריאקציות בביוסינתזה של AMP: ההסרה של fumarate מ-succinylaminoimidazole ribptide ליצירה של aminoimidazole carboxamide ribotide (להלן AICA) והסרה של fumarate מ-adenylosuccinate ליצירה של AMP. בחסר של ADSL, לא ניתן לגלות כלל את succinyladenosine או שניתן לגלותו בריכוזים מאוד נמוכים ב-CSF. עליות קטנות של succinyladenosine ב-CSF דווחו ב-AICA-ribosiduria (להלן AICAR) בגלל חסר ב-AICAR ,transformylase וזהו תרחיש קשה ביותר עם פיגור שכלי עמוק, אפילפסיה, תווי פנים דיסמורפיים, ועיוורון מולד. עליות קטנות ברמת succinyladenosine ב-CSF הן גם שניוניות לחסר fumarase. הגורם הגנטי לתסמונות אלו כרוך במוטציות בגן ADSL הממוקם בעמדה 22q13.1 (Zikanova וחב' ב- Human Mutat משנת 2010). לא ברור האם המנגנון הפתולוגי של חסר ב-adenylsuccinate lyase נגרם מהחסר בפורינים, מהטוקסיות של תוצרי הביניים, או מפגיעה במסלול מטבולי אחר.

תיאור קליני

ADSL מכסה ספקטרום קליני הכולל 3 צורות עיקריות: לידת תינוקות מתים, צורה חמורה (type I) וצורה קלה עד מתונה (type II) (Jurecka וחב' Mol Genet Metab משנת 2008). חסר ADSL הוא מפגע אוטוזומלי-רצסיבי.

שונוּת קלינית יכולה להופיע אפילו בחולים מאותה משפחה. המחלה מופיעה בדרך כלל בין הלידה עד לשנות הילדות המוקדמות, כאשר המקרים עלולים להיות קטלניים עם אנצפלופתיה חריפה, המתבטאים בהיפוקינזיה, בפרכוסים עיקשים, ובכשל נשימתי, אך יכולים גם להופיע בצורת חסך אינטלקטואלי קל. כשל אינטלקטואלי מופיע שכל הלוקים ב-ADSL, אפילפסיה מופיעה ברובם, ומאפיינים אוטיסטיים מופיעים בשליש מהמקרים (קושי ליצור קשר עין, רגישות-יתר לרעש ולאור, התנהגות רפטיטיבית, אוטו-אגרסיה ופגיעה-פציעה עצמית, סַעֲרַת נֶפֶשׁ והתקפי-זעם (tentrums)). מאפיינים פחות שכיחים כוללים פיגור פסיכו-מוטורי, היפר-אקטיביות, דיבור פגום, היפוטוניה או דלדול של השרירים וספסטיוּת. במקרים חמורים מבחינים במיקרוצפליה. התבטאות בעוברים יכולה לכלול גדילה איטית, היפוקינזיה, מיקרוצפליה, ושיבושים בקצב הלב.

מטבוליזם של פורינים

אפידמיולוגיה

השכיחות של ADSL אינה ברורה, אך היא מוערכת כפחות ממקרה אחד למיליון לידות-חי. למעלה מ-110 מקרים דווחו עד שנת 2020, בעיקר מאירופה ומהמזרח התיכון. ייתכן שהאבחון לוקה בחסר בגלל התמותה בתקופת הינקות עוד לפני שעלה בידי הקלינאים להגיע לאבחון נכון.

שיטות אבחוניות: אבחון סופי דורש הדגמה של succinylpurines בנוזלים חוץ-וסקולריים כגון פלזמה, CSF ושתן, תוך שימוש ב-HPLC או ב HPLC-MS- או בריצוף גנומי של ADSL-cDNA, ובאיפיון של החלבונים המוטנטיים. גישה מהירה ואיכותית יכולה להתבצע על ידי כרומטוגרפיה על פלטות TLC. ממצאים על ידי MRI של המוח בגיל 6 שנים כוללים אנומליות של החומר הלבן, אטרופיה של קורטקס המוח ושל המוחון, corpus callosum דק, של ה-vermis של המוחון, חסר של מיאלינציה, אזורים תת-עכבישיים מוגדלים ו-lissencephaly (או תסמונת המתארת תינוקות הנולדים עם משטח מוח חלק, כלומר ללא הקיפולים והשקעים שמאפיינים מוח אנושי נורמלי) (Jurecka וחב' ב-Eur J Pediatr משנת 2011). מעגל הנוקלאוטידים של purine: מעגל זה הוא מסלול מטבולי בו אמוניה ו-fumarate נוצרים מאספרטאט ו- inosine monophosphate (להלן IMP) על מנת לווסת את רמות של adenine nucleotides, ולאפשר את השחרור של אמוניה מחומצות אמינו (Lowenstein ב-Physiol Rev משנת 1972). חוקר זה תאר לראשונה מסלול זה ואת חשיבותו בתהליכים קטבוליים של חומצות אמינו, והרלוונטיות שלהם לגליקוליזה ולמעגל Krebs. מעגל הנוקלאוטידים הפוריניים מורכב מ-3 ריאקציות אנזימיות: השלב הראשון הוא שלב הדה-אמינציה של adenosine monophosphate (או AMP) ליצירה של inosine monophosphate (או IMP) ריאקציה המקוטלזת על ידי AMP deaminase:: AMP + H2O → IMP + NH4+.

השלב השני היא יצירת adenosylsuccinate מ-IMP ואספרטאט, המצומדים להידרוליזה של המועדפת מבחינה אנרגטית, והמקוטלזת על ידי האנזים Adenylosuccinate synthetase: Aspartate + IMP + GTP → Adenylosuccinate + GDP + Pi לבסוף, adenylosuccinate מבוקע על ידי האנזיםadenylosuccinate lyase לשחרור של fumarate ולרגנרציה של AMP. Adenylosuccinate → AMP + Fumarate לאחרונה נמצא שהשפעול של HIF-1α מאפשר לקרדיו-מיוציטים לשמור על הפוטנציאל של ממברנת המיטוכונדריה במהלך של תרחיש של עקה אנוקסית, על ידי ניצול של ה-fumarate הנוצר על ידי adenylosuccinate lyase כקולט טרמינלי חלופי של אלקטרונים במקום של חמצן. מנגנון זה אמור לסייע לספק הגנה ללב האיסכמי. המעגל הזה מתרחש בציטוזול של תאי שריר, ומסייע להיפטר מה-AMP הנוצר לאחר הריאקציות הבאות: ATP → ADP + Pi המנצל ATP להתכווצות השריר; 2 ADP → ATP + AMP ריאקציה המקוטלזת על ידי adenylate kinase/myokinase. מעגל הנוקלאוטידים הפוריני בא לביטוי במהלך פעילות גופנית בעצימות גבוהה, ובמהלך צום או רעב, כאשר מאגרי ATP נמוכים. הסינתזה של fumarate: Fumarate הוא תוצר ביניים של מעגל TCA, והוא נכנס למיטוכונדריה על ידי הפיכתו ל-malate ושימוש ב-malate shuttle בו הוא הופך לחומצה אוקסלו-אצטית שיכולה להיכנס למעגל ה-TCA, או להפוך לאספרטאט במיטוכונדריה. אספרטאט יכול להיכנס מחדש למעגל הנוקלאוטידים הפוריני. Oxaloacetic acid + Glutamate ↔ α-Ketoglutarate + Aspartate ריאקציה המקוטלזת על ידי האנזים aspartate aminotransferase.

סינתזה של אמוניה: הגלוטמאט הנוצר על ידי חומצה אוקסלו-אצטית "מרוויח" NH3 על מנת להפוך ל-.glutamine, נכנס לצירקולציה ומגיע לכליות. בכליות glutamine עובר דה-אמינציה ליצירת גלוטמאט ובהמשך ליצירת ketoglutarate. מולקולות NH3 אלו מנטרלות את החומצות האורגניות כגון חומצת חלב, ואת גופי הקטון נוצרים בשריר. התנהלות וטיפול: נכון למועד כתיבת דף זה אין כל טיפול יעיל בחסר של ADSL. הטיפול בעיקר מסייע, לשלוט בפרכוסים, תוך שימוש בתכשירים כגון valproate, phenobarbital, carbamazepine, topiramate, levetiracetam, phenytoin ו-clobazam. זיהוי וכימות של succinyladenosine ב-CSF באדם: יש לאסוף 1 מ"ל של נוזל שדרה במבחנת פלסטיק סטרילית, תוך המינעות מזיהום ה-CSF עם דם. יש להפיא את הדגימה באופן מיידי, ולשלוח אותה למעבדה בהקפאה. יציבות הדגימה: אינה היציבה בטמפרטורת החדר לכן יש לפסול דגימה המגיעה למעבדה לא קפואה. דגימה מקוררת יציבה למשך 24 שעות, ואילו דגימה קפואה במינוס 20 מעלות יציבה למשך 72 שעות, וכאר ההקפה מתבצעת במינוס 80 מעלות היא יציבה לזמן בלתי מוגבל. אין להקפיא ולהפשיר את הדגימה יותר מפעם אחת. שיטת המדידה: HPLC עם גלאי UV, או HPLC-electrochemistry.