הורדת חום בילדים - הנחיה קלינית

		הערך נמצא בשלבי עבודה: כדי למנוע התנגשויות עריכה ועבודה כפולה אתם מתבקשים שלא לערוך ערך זה בטרם תוסר הודעה זו, אלא אם כן תיאמתם זאת עם מניחי התבנית. בקשה זו מופנית גם לעורכים רפואיים.
		העורכים מבקשים להמתין עם עריכת הערך עד להוספתו לרשימת הערכים ב"ניהול עבודה ויקי".	שיחה

ערך זה הוא הנחיה קלינית סגורה לעריכה
הורדת חום בילדים
הוועדה המקצועית	חברי הוועדה
עריכה	האיגוד הישראלי לרפואת ילדים החברה הישראלית לרפואת ילדים בקהילה (חיפ"א) החברה הישראלית לפדיאטריה קלינית (חיפ"ק) החוג למחלות זיהומיות בילדים החוג לרפואה דחופה בילדים האיגוד הישראלי לפרמקולוגיה קלינית
תחום	ילדים
תאריך פרסום	יולי 2022
הנחיות קליניות מתפרסמות ככלי עזר לרופא/ה ואינן באות במקום שיקול דעתו/ה בכל מצב נתון

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – חום

תקציר

חום מוגדר כעליית טמפרטורת הגוף מעל הטמפרטורה הנורמלית של האדם. בילדים, מקובלת ההגדרה שחום הוא טמפרטורה רקטלית של 38 מעלות צלזיוס ומעלה. חום גוף מעל 41 מעלות צלזיוס (היפרתרמיה) הוא מצב נדיר, שבו עלולות להתרחש תופעות פיזיולוגיות בלתי רצויות כולל נזק לרקמות. הורים רבים מאמינים כי חום הוא מחלה בפני עצמה שיכולה לגרום לנזק קבוע, כולל נזק מוחי. אולם, רוב העובדות מצביעות על כך שחום, ככלל, הוא תגובה הסתגלותית של הגוף ועל כן, אין הכרח לטפל בו בכל מצב.

במצבים הבאים מקובל להמליץ על טיפול בחום: קיום תסמינים וסימנים כגון כאבי ראש, צמרמורות, כאבי שרירים, חוסר מנוחה, עצבנות, היפרתרמיה, (חום גוף מעל 41 מעלות צלזיוס בו יש סיכון לנזק ברקמות), נטייה לפרכוסי חום, אפילפסיה בה חום עלול להשרות פרכוסים. עם זאת, עדיין קיימות מחלוקות רבות ביחס לגישה לחום בילדים.

לאור חוסר האחידות הקיימת בישראל בגישה לטיפול בחום בילדים, הוקמה ועדה מטעם ההסתדרות הרפואית, אשר כללה נציגים מתחומים שונים של רפואת הילדים: חיפ"ק, חיפ"א, החוג למחלות זיהומיות בילדים ורוקחים.

הנחיות קודמות בנושא זה פורסמו בשנת 2014. בשל הזמן שחלף מאז פרסום ההנחיות, החלטנו לערוך סקירה מחודשת.

ד"ר רינת קומרגודסקי, רוקחת קלינית משרותי הרוקחות במרכז הרפואי “שמיר" ("אסף הרופא"), ומרצה באוניברסיטה “העברית" בירושלים, ביצעה את סקירת הספרות אשר בעקבותיה עודכנו ההנחיות לשנת 2021. המטרה בעדכון זה היא לנסח הנחיות כלליות בנושא האבחנה והטיפול בחום בילדים.

ההנחיות עוסקות בנושאים הבאים

• הגדרת "חום" בילדים ומתי יש צורך לטפל
• אופן מדידת חום בילדים
• אמצעים פיזיקליים להורדת חום
• היעילות והבטיחות של 4 התרופות העיקריות להורדת חום: פראצטמול, איבופרופן, אספירין ודיפירון
• היעילות והבטיחות של מתן פומי לעומת מתן רקטלי של פראצטמול
• השוואת היעילות והבטיחות של פראצטמול לעומת איבופרופן
• היעילות והבטיחות של מתן לסירוגין ומתן משולב של פראצטמול ואיבופרופן
• השימוש בדיפירון ואספירין בילדים

המלצות הועדה

1. בילד ללא מחלות רקע, במצב כללי טוב שחום גופו עד 38.5 מעלות צלזיוס, טיפול אנטיפירטי אינו נדרש. יש לשקול טיפול אנטיפירטי, כשהחום גבוה מ-38.5 מעלות צלזיוס, כאשר הילד אינו חש בטוב בעת קיום תסמינים וסימנים כגון: כאבי ראש, צמרמורות, כאבי שרירים, חוסר מנוחה, עצבנות, היפרתרמיה (חום גוף מעל 41 מעלות צלזיוס), נטייה לפרכוסי חום, אפילפסיה, בה חום עלול להשרות פרכוסים. אין הוכחות לכך שטיפול להורדת חום מונע פרכוסי חום או מוריד את היארעות תופעות הלוואי לאחר מתן חיסונים. מומלץ להתייעץ עם רופא במקרה בו לתינוק מתחת לגיל 3 חודשים יש חום
2. אופן מדידת החום: בישראל אסור להשתמש במדי חום המכילים כספית. השיטה המומלצת למדידת חום היא בעזרת מד חום דיגיטלי. מומלץ, כי המדידה תהיה רקטלית, אקסילרית או פומית בהתאם לגיל הילד, מחלתו ומידת שיתוף הפעולה. במדידת החום בבית השחי, יש להוסיף כ- 0.5 מעלות צלזסיוס לקריאת חום הגוף. ביילודים, לעומת זאת, מדידה אקסילרית היא מדויקת כמו מדידה רקטלית. מד חום אינפרא אדום למצח אפשרי כחלופה למד חום דיגיטלי
3. אמצעים פיזיקליים להורדת חום: (אמבטיות במים פושרים או רטיות מים לחות) הם בעלי יעילות מסוימת בהורדת חום, אך הם עלולים להגביר את תחושת אי הנוחות של הילד. ככלל, אין המלצה לשימוש באמצעים אלה להורדת חום. השימוש בהם ייעשה על פי רצון ההורה או כשהחום הוא מעל 41 מעלות צלזסיוס. בכל מקרה - אין להשתמש בהרטבות עם אלכוהול. בנוסף, אין להפשיט את הילד מבגדיו על מנת לנסות להוריד את החום
4. פראצטמול ואיבופרופן יעילים ובטוחים באותה המידה להורדת חום. אם אחת משתי התרופות הנזכרות לעיל לא הועילה, יש לשקול טיפול בתרופה האחרת
5. מתן פומי לעומת מתן רקטלי של פראצטמול: שתי צורות המתן אפשריות במינון המומלץ. אין לחצות את נרות הפראצטמול
6. מתן משולב/לסירוגין של פארצטמול ואיבופרופן: מספר עבודות הראו, שמתן פראצטמול ואיבופרופן לסירוגין או בשילוב יעיל מעט יותר מאשר פראצטמול בלבד. מאידך, אין הסכמה על מרווח הזמן הנחוץ בין שתי התרופות וקיים חשש מכך שהשילוב יהיה מורכב יותר להורים, ויגרום לטעויות במינון. על כן, משיקולי בטיחות, הועדה ממליצה לא לשלב פארצטמול ואיבופרופן כטיפול להורדת חום
7. דיפירון: עדיין אין מספיק עבודות על מתן דיפירון לילדים ולכן, אין להמליץ בשלב זה על טיפול שגרתי בתרופה זו להורדת חום ובכלל. ניתן להשתמש בתרופה על פי שיקול הרופא וההורים אולם, יש מקום לביצוע עבודות נוספות לקביעת היעילות והבטיחות של התרופה לשם הורדת חום בילדים
8. אספירין: בשלב זה יש התווית נגד למתן התרופה לילדים הצעירים מגיל 16 שנים, לצורך הורדת חום עקב החשש להתפתחות תסמונת ריי (Reye’s Syndrome)‏

אופן מדידת חום בילדים

ניתן למדוד חום במספר אזורים אנטומיים, בהם: פה, רקטום, אוזן, מצח ובית השחי. כמו כן, ישנם סוגים שונים של מדי-חום. בהתאם לעבודות שפורסמו לאחרונה בספרות גובשו ההמלצות הבאות:

1. מד חום מזכוכית המכיל כספית: בעבר נחשב ל-Gold standard במדידת חום. עם זאת, ישנה סכנה בחשיפה כרונית לאדי כספית בשאיפה ועל כן, בשנת 2007 ה- WHO המליץ לאסור שימוש בציוד רפואי המכיל כספית. בחוזר של משרד הבריאות מיולי 2013 ישנה הנחיה להפסיק שימוש במכשור רפואי המכיל כספית (כולל מדי חום ומדי לחץ דם)
2. מד חום דיגיטלי: זול יחסית ונחשב מדויק. זמן מדידת והצגת הטמפרטורה נע בין 10-50 שניות (תלוי בדגם) מומלץ, כי המדידה תהיה רקטלית, אקסילרית או פומית בהתאם לגיל הילד, מחלתו ומידת שיתוף הפעולה. במדידת החום בבית השחי, יש להוסיף כחצי מעלה (0.5) לקריאת חום הגוף. ביילודים, לעומת זאת, מדידה אקסילרית היא מדויקת כמו מדידה רקטלית
3. מד-חום מוצץ לתינוק: סוג של מד חום דיגיטלי למדידה בפה תוך כדי מציצת המוצץ והוא נחשב זול יחסית. משך המדידה הוא בסביבות 30 שניות (אם יש שיתוף פעולה של התינוק). עם זאת, ישנה בעייתיות בחוסר שליטה על פעולת המציצה של התינוק ורמת הדיוק שלו נחשבת גרועה. אין די ספרות בנושא. ולכן, נכון למועד כתיבת הנחיה זו, מד חום מוצץ אינו מומלץ לשימוש בתינוקות ופעוטים
4. מדבקות למדידת חום במצח: יתרונן הוא במחירן הזול. הן מכילות חומרים כימיים המשנים את צבעם בתגובה לשינוי בטמפרטורה. משך המדידה כ-60 שניות. רמת הדיוק של המדבקות נחשבת גרועה ולכן, הן אינן מומלצות לשימוש
5. מד חום על בסיס קרינת אינפרא-אדומה: מזהה קרינת חום מכלי דם, ובכך מעריך את חום הגוף המרכזי. ישנם 2 סוגים:
   • מד חום אינפרא אדום למצח - קולט קרינת אינפרא אדומה מכלי דם בפיזור של ה- temporal artery ועל פי הקליטה קובע את טמפרטורת הגוף המרכזית. הצגת הטמפרטורה אורכת כשנייה בודדת. חסרונו הוא בכך שהוא יקר. ישנן מספר עבודות סותרות בספרות על מידת הדיוק של מד החום הזה. עבודה אחת טובה הראתה רגישות יחסית גבוהה (מעל 80%) לקביעת מצב של חום יחסית למדידה רקטלית. לכן, ניתן לומר כי מד חום מסוג זה אפשרי כחלופה למד חום דיגיטלי
   • מד חום אינפרא אדום לאוזן - קולט קרינה אינפרא אדומה מכלי דם בתופית ועל פי הקליטה קובע את טמפרטורת הגוף המרכזית. יש להניח את מד החום בדיוק בתעלת האוזן על מנת לקבל תוצאה אמינה. בתינוקות רכים, פעולה זו עלולה להיות קשה ולכן, לא מומלץ למדוד באוזן בגיל זה (יש האומרים אפילו עד גיל 3 חודשים). כמו כן, נמצא כי טווח הסטייה במדידה באוזן לעומת טמפרטורת הגוף עומד על ±0.7 °C הצגת החום אורכת 1-2 שניות. ישנן עבודות סותרות בספרות לגבי מידת הדיוק של מד-חום מסוג זה לכן, ניתן לומר שמד חום מסוג זה אפשרי כחלופה למד חום דיגטלי, אך האמינות מותנית בהחזקה נכונה של מד החום על ידי ההורים
6. מדידה בפה: בילדים גדולים ובמבוגרים, מדידה בפה נחשבת מדויקת מאוד. כאשר מודדים בפה, יש להניח את מד החום תחת הלשון על מנת לקבל תוצאה מדויקת. בילדים קטנים (עד גיל 5 שנים) ישנו חשש לחוסר שיתוף פעולה באופן כזה של מדידה וכן, חשש לשבירת מד החום בפיו של הילד תוך כדי המדידה. בנוסף, מדידה כזו מלווה בחוסר נוחות מצד הילד. על כן, מקובל כי בילדים עד גיל 5 שנים אין למדוד חום בפה

סקירת ספרות

תרופות להורדת חום בילדים

פראצטמול

התוויות בישראל: הורדת חום, שיכוך כאבים.

מנגנון פעולה: עיכוב מרכזי של פרוסטגלנדין סינטטאז. מעכב פוטנטי של האנזים ציקלו-אוקסי-גנאז במערכת העצבים המרכזית.

פורמולציות קיימות בישראל:

• פתילות במינון 80 מ"ג, 150 מ"ג, 250 מ"ג ו-500 מ"ג
• סירופ בטעם פטל, מסטיק, פירות במינון 125 מ"ג ל-5 מ"ל
• סירופ במינון 250 מ"ג ל-5 מ"ל
• טבליות במינון 250 מ"ג ו-500 מ"ג, טבליות לעיסה בטעמים - 250 מ"ג
• קפליות במינון 500 מ"ג
• סוספנסיה בטעם מסטיק, ענבים ודובדבן במינון 160 מ"ג ל-5 מ"ל
• ג’ל במינון 160 מ"ג ל-5 מ"ל
• טיפות לבליעה במינון 100 מ"ג למ"ל = 20 טיפות
• גרנולות לבליעה במינון 250 מ"ג ו-500 מ"ג
• טבליות תוססות במינון 500 מ"ג
• תמיסה להזרקה בריכוזים 500 מ"ג ל-50 מ"ל וכן 1000 מ"ג ל-100 מ"ל

מינונים:

• יילודים - 10-15 מ"ג/ק"ג למנה במתן פומי או רקטלי כל 6-8 שעות
• ילדים - 10-15 מ"ג/ק"ג למנה במתן פומי או רקטלי כל 4-6 שעות
• מינון מקסימלי יומי - עד 5 מנות ב-24 שעות (75 מ"ג/ק"ג ליממה)

מינונים לפי משקל:

• 2-5.4 ק"ג - 40 מ"ג למנה
• 5.5-7.9 ק"ג - 80 מ"ג למנה
• 8-10.9 ק"ג - 120 מ"ג למנה
• 11-15.9 ק"ג - 160 מ"ג למנה
• 18-21.9 ק"ג - 240 מ"ג למנה
• 22-26.9 ק"ג - 320 מ"ג למנה
• 27-31.9 ק"ג - 400 מ"ג למנה
• 32-43.9 ק"ג - 480 מ"ג למנה

מינון מקסימלי יומי - עד 5 מנות ל-24 שעות (75 מ"ג/ק"ג ליום), במתן פומי או רקטלי. לא יותר מ-4 גרם ליום.

מינון בכשל כלייתי:

• מומלץ, לשמור על מרווחים של 4 שעות בין מנה למנה בחולים עם כשל כלייתי קל (GFR - מעל 50 מ"ל לדקה), כל 6 שעות בחולים עם כשל כלייתי בינוני (10-50 - GFR מ"ל לדקה), כל 8 שעות בכשל כלייתי חמור (GFR - מתחת ל-10 מ"ל לדקה.)

מינון בכשל כבד:

• לא נמצאו עדויות לכך שצריך להוריד מינון במחלות כבד כרוניות

קונטרה-אינדיקציות:

• רגישות לפראצטמול

איבופרופן

התוויות בישראל:

• להורדת חום ולהקלה בכאב קל עד בינוני, לתינוקות וילדים מעל גיל 3 חודשים
• השימוש בתינוקות בגילאים 3-6 חודשים הוא על פי מרשם רופא בלבד

מנגנון פעולה: שייך למשפחת נוגדי הדלקת הלא סטרואידליים בעל תכונות אנלגטיות ואנטיפירטיות ע"י עיכוב סינטזה של פרוסטגלנדינים.

פורמולציות הקיימות בישראל:

• קפליות במינונים 200 מ"ג, 400 מ"ג ו-600 מ"ג
• טבליות במינונים 200 מ"ג ו-400 מ"ג
• קפסולות נוזליות במינונים 200 מ"ג ו-400 מ"ג
• טבליות של נורופן בצורת מלח סודיום במינונים 256 מ"ג ו-512 מ"ג (להשפעה מהירה)
• תרחיף בריכוז 100מ"ג/ 5 מ"ל
• תרחיף בריכוז 200 מ"ג/5 מ"ל
• פתילות במינונים של 60 מ"ג ו-125 מ"ג
• נורופן לילדים קפסולות ללעיסה 100 מ"ג בטעם תות
• נורופן פורטה לילדים תפוז - 200 מ"ג/5 מ"ל
• נורופן פורטה לילדים תות - 200 מ"ג/5 מ"ל
• נורופן ג’ל 5%
• נורופן צינון שפעת

מינונים:

• לילדים בגילאים 3 חודשים עד 12 שנים המינון המומלץ הוא5-10 מ"ג/ק"ג כל 6-8 שעות
• מינון מקסימלי: 40 מ"ג/ק"ג ליממה. לא יותר מ-1200 מ"ג ליום (עבור הוריה של חום)

מינון בכשל של הכבד:

• אין המלצה על התאמת מינון בכשל כבדי.

התוויות נגד:

• רגישות לאיבופרופן או לכל אחד ממרכיבי ההכנה
• דימום/כיב פעיל בקיבה
• היסטוריה של כיב קיבה
• כשל כבדי/לבבי/כלייתי חמור
• טיפול בכאב קדם ניתוחי על רקע ניתוח לב פתוח
• חולים אשר סבלו מאסטמה, אורטיקריה, או תגובה דמוית אלרגיה לאחר נטילת אספירין או NSAID’s אחרים: דווחו תגובות דמוית תגובה אנפילקטית שיכולות להיות חמורות ואף קטלניות

אזהרות:

• ילדים במצב של דה-הידרציה

דיפירון

שייך למשפחת נוגדי דלקת לא סטרואידליים, בעל פעולה של שיכוך כאבים, הורדת חום ונוגדת דלקות.

מנגנון פעולה: עיכוב של פרוסטגלנדין סינטטאז, עיכוב של האנזים ציקלו-אוקסי-גנאז.

פורמולציות קיימות בישראל:

• סירופ במינון 1.25 גרם ל-5 מ"ל
• טבליות במינון 500 מ"ג
• טיפות במינון 500 מ"ג למ"ל (באחד התכשירים 1 מ"ל = 20 טיפות, ובאחר 1 מ"ל= 25 טיפות)
• תמיסה להזרקה במינון 1 גרם ל-2 מ"ל
• קפליות במינון 500 מ"ג

מינונים:

• 10-20 מ"ג/ק"ג עד 4 פעמים ביום. לא מומלץ, לילדים מתחת לגיל 3 חודשים או מתחת ל-5 קילו

התוויות נגד:

• דיכוי מח עצם
• רגישות לאופטלגין
• רגישות לאספירין או לנוגדי דלקת לא סטרואידליים אחרים

אספירין

התוויות בישראל:

• הקלה על כאב, הורדת חום, טיפול אנטי ריאומאטי ועיכוב צימות טסיות דם

מנגנון פעולה:

• אספירין שייך למשפחת נוגדי הדלקת הלא סטרואידליים והוא מעכב חזק יותר של סינתזת פרוסטגלנדינים ושל אגרגציית טסיות מאשר שאר הנגזרות הסליציליות, זאת כיוון שמכיל קבוצת אצטיל אשר גורמת לאינאקטיבציה של הציקלוגנאז דרך אצטילציה

פורמולציות קיימות בישראל:

• טבליות עם ציפוי אנטרי במינון 75 מ"ג, 100 מ"ג ו-325 מ"ג
• טבליות במינון 100 מ"ג, 300 מ"ג ו-500 מ"ג

מינונים:

• יש להימנע משימוש באספירין בילדים או מתבגרים מתחת לגיל 16 כטיפול אנטיפירטי עקב הסיכון להתפתחות REYE'S SYNDROME

אמצעים פיזיקליים (לא פרמקולוגיים) להורדת חום

בין שנות ה-70 של המאה ה-20 ועד לתחילת שנות ה-2000, פורסמו מספר מחקרים עבודות בנושא אמצעים פיזיקליים להורדת חום. רוב המחקרים השוו בין רחצה בעזרת ספוג עם מים, תרופות אנטיפירטיות (בעיקר פראצטמול במינון 10-15 מ"ג/ק"ג) והשילוב בין השניים.

1. מחקר שערכו Steele וחבריו (1970) בו השוו החוקרים את היעילות היחסית של 3 תמיסות רחצה להורדת חום - מי ברז (29.4-32.2 מעלות צלזיוס), מי קרח (4.4-10 מעלות צלזיוס), ותמיסה של מי ברז ותמיסת אלכוהול בריכוז של 70% ביחס של 1:1. בנוסף, הוערך האפקט המשותף של כל אחד מהטיפולים עם תרופה להורדת חום (פראצטמול במינון מותאם לפי גיל). נכללו במחקר 130 ילדים בגילאים 6 חודשים עד 5 שנים עם חום רקטלי של 39.4 מעלות צלזיוס או יותר.
   תוצאות: נמצא, שרחצה עם מי קרח או עם אלכוהול + מי ברז יחד עם פראצטמול הם בעלי אותה יעילות להורדת חום ועדיפות משמעותית סטטיסטית על רחצה במי ברז יחד עם פראצטמול. מאידך, נצפו בילדים שטופלו בהם השיעורים גדולים ביותר של רעד, אי נוחות ו-וזוקונסטריקציה.
   מסקנות: על הרופא להחליט מהו הטיפול המועדף להורדת חום עבור כל מקרה בנפרד
2. מחקר שערך Hunter ‏(1973) בו נבדקה היעילות היחסית של טיפולים שונים להורדת חום: פלצבו, אספירין במינון 5-12 מ"ג/ק"ג, פראצטמול 5-10 מ"ג/ק"ג, פראצטמול יחד עם רחצה במים פושרים בעזרת ספוג, רחצה במים פושרים בעזרת ספוג בלבד. במחקר נכללו 67 ילדים בגילאים 6 חודשים עד 5 שנים עם חום רקטלי גבוה מ-39.5 מעלות צלזיוס.
   תוצאות: נמצא, כי רחצה בלבד טובה פחות מתרופות להורדת חום. בשילוב יחד לא נמצא יתרון משמעותי על פני התרופות בלבד.
   מסקנות: פראצטמול עדיף על אספירין בגילאים של עד שנתיים בגלל פחות תופעות לוואי או טוקסיות, במיוחד במינון יתר
3. מחקר שערכו Ghosh וחב’ (1948) ובו הושוותה היעילות של מספר שיטות להורדת חום. רחצה במים פושרים בעזרת ספוג, רחצה במים פושרים בעזרת ספוג יחד עם פראצטמול (15 מ"ג/ק"ג) רחצה במי ברז זורמים, רחצה במי ברז זורמים יחד עם פראצטמול באותו מינון. נכללו במחקר סה"כ 60 ילדים בגילאים 5 חודשים עד 7 שנים עם חום רקטלי של יותר מ-39.5 מעלות צלזיוס.
   תוצאות: ממוצע הזמן שנדרש להורדת הטמפרטורה אל מתחת ל-37.8 מעלות צלזיוס היה הקצר ביותר עם רחצה במי ברז זורמים, משמעותית קצר יותר מאשר רחצה בעזרת ספוג. במהלך 10 הדקות הראשונות ממוצע הורדת הטמפרטורה היה דומה בקבוצת מי הברז הזורמים ובאלה של התרופות להורדת חום והמצב נשאר כך גם לאורך 60 דקות.
   מסקנות: למרות היתרונות בשימוש ברחצה במי ברז, יש לה גם חסרונות בהן אי נוחות גדולה למטופל ושימוש עצום במים. במחקר זה נראה כי פראצטמול יחד עם רחצה בעזרת ספוג, גרם לירידה הטובה ביותר בטמפרטורה ויש לראות בטיפול זה את טיפול הבחירה
4. מחקר שערך Newman‏ (1985) ובו הוא העריך את היעילות של רחצה באמצעות ספוג עם מים כאמצעי להורדת חום. נכללו במחקר 130 ילדים בגילאים 4 חודשים עד שנתיים עם חום רקטלי של 39 מעלות צלזיוס או יותר. קבוצה אחת קיבלה תרופה אנטיפירטית אספירין או פראצטמול במינון 5-10 מ"ג/ק"ג יחד עם הרחצה וקבוצה שניה קיבלה רחצה בלבד.
   מסקנות: לא נמצא הבדל בין שתי הקבוצות מבחינת הורדת חום ולכן, ההמלצה היא לוותר על רחצה בספוג כאמצעי להורדת חום
5. מחקר שערכו Friedman וחבריו במיסורי ארה"ב (1990) שבו הושוותה היעילות של רחצה עם ספוג, רחצה עם ספוג יחד עם מתן פראצטמול ומתן פראצטמול לבד להורדת חום. פראצטמול ניתן במינונים של 10-15 מ"ג/ק"ג. במחקר נכללו 73 ילדים בגילאים 4 חודשים עד 4 שנים עם חום רקטלי של 101 מעלות פרנהייט או יותר.
   תוצאות: נמצא שהטיפול המשותף הראה הורדה גדולה יותר של טמפרטורה משאר הטיפולים אך בהבדל של פחות ממעלה אחת, כאשר הורדת החום הקטנה ביותר נצפתה בטיפול של רחצה בלבד.
   מסקנות: לאור העובדות שרחצה גורמת לאי נוחות רבה ואורכת זמן רב יש לשקול מחדש את השימוש הרוטיני בה
6. מחקר שערכו Kinmonth וחבריו בסאופהאמפטון (1992) שהשווה את הסבילות והאפקט על הטמפרטורה של הורדת בגדים ומתן פראצטמול לעומת רחצה עם מים פושרים בטיפול בילדים עם חום. נכללו במחקר 52 ילדים בגילאים 3 חודשים עד 5 שנים עם חום שנמדד בבית השחי בין 37.8-39.9 מעלות צלזיוס.
   תוצאות: נמצא, כי הורדת בגדים בלבד כמעט ולא עזרה בהורדת חום לעומת פראצטמול או רחצה, כאשר רחצה גרמה לירידה הכי מהירה בטמפרטורה ופראצטמול הניב את משך הזמן הארוך ביותר עם טמפרטורה מתחת ל-37.2 מעלות צלזיוס.
   מסקנות: פראצטמול יעיל יותר מרחצה או הורדת בגדים וגם בעל שיעור היענות גדול יותר, כאשר רחצה נתנה אפקט אדטיבי לפראצטמול להורדת חום ביתר מהירות.
7. מחקר שערכו Mahar וחבריו בבנגקוק (1994) ובו נבדקה היעילות של רחצה בספוג עם מי ברז (29-30 מעלות צלזיוס) בנוסף למתן של תרופות להורדת חום (פראצטמול במינון של 10-15 מ"ג/ק"ג מ"ג/ק"ג) כדרך להורדת חום בילדים הגרים באזורים טרופיים. נכללו במחקר 75 ילדים בגילאים 6-53 חודשים עם חום רקטלי של 38.5 מעלות צלזיוס או יותר.
   מסקנות: הטיפול המשולב יעיל יותר בהורדת חום מאשר פראצטמול לבד בילדים הגרים באזורים טרופיים. 95% מהילדים בקבוצת הפראצטמול בלבד היו עם חום מעל 38.5 מעלות צלזיוס לאחר שעה לעומת 42.9% בקבוצה המשולבת
8. מחקר שערכה Sharber באריזונה ארה"ב (1997) שבו הושוותה הורדת חום ע"י פראצטמול לבד (15 מ"ג/ק"ג) לעומת פראצטמול באותו מינון יחד עם רחצה במים פושרים עם ספוג למשך 15 דקות. נכללו במחקר 20 ילדים בגילאים 5-68 חודשים עם חום טימפאני של 38.9 מעלות צלזיוס או יותר.
   מסקנות: נמצא, כי בטיפול המשולב נצפתה ירידה מהירה יותר של הטמפרטורה בשעה הראשונה אך בסך כל 2 שעות המחקר לא היה הבדל משמעותי בין שתי הקבוצות. בקבוצה המשולבת נצפו הרבה יותר ילדים עם אי נוחות
9. מטה-אנליזה שערכו Meremikwu וחבריו (2003), בחנה את היתרונות והסכנות של שיטות פיזיקליות לקירור הגוף לטיפול בהורדת חום בילדים. בסה"כ נכללו 7 מאמרים עם מספר כולל של 467 ילדים בגילאים חודש עד 15 שנה. חום נחשב לטמפרטורה אקסילרית של 37.5 מעלות צלזיוס או יותר או חום רקטלי של 38 מעלות צלזיוס או יותר.
   מסקנות: קיים מידע מוגבל משלושה מחקרים קטנים בלבד לכך, שלרחצה עם ספוג יש אפקט אנטיפירטי, אפקט זה נצפה בילדים שקיבלו קודם לכן פראצטמול להורדת חום. הרחצה בנוסף גרמה לאי נוחות

ההיקף המצומצם של המחקרים הנ"ל גורם לכך, שיש קושי לקבוע את היתרונות והסכנות של אותן שיטות פיזיקליות להורדת חום ויש לבצע מחקר נוסף על מנת לקבוע את היעילות והבטיחות של אותן שיטות.

לסיכום: מרבית העבודות מראות כי אין הבדל משמעותי בין מתן תרופות אנטיפירטיות לבין רחצה בעזרת ספוג עם מים והשילוב ביניהם נותן יתרון לא משמעותי. מעבר לכך, רחצה בעזרת ספוג עם מים גרמה לאי נוחות גדולה יותר ובצורה משמעותית מאשר תרופות אנטיפירטיות. לאור כל העבודות, נראה כי יש להעדיף מתן תרופות להורדת חום בילדים על פני טיפול באמצעים פיזיקליים.

היעילות והבטיחות של פראצטמול

אנו בחרנו להתמקד במאמר אחד ובמטה-אנליזה בנושא, להלן המחקרים:

1. מחקר שערכו Kramer וחבריו בקנדה (1991) ובו נבחנה השאלה האם מתן תרופות אנטיפירטיות בילדים קשור בסיכונים (התערבות בהגנה נגד מחולל המחלה ע"י העלאת החום) או ביתרונות (הגברת הנוחות). נכללו במחקר כלל 225 ילדים בגילאים 6 חודשים עד 6 שנים עם חום רקטלי של 38 מעלות צלזיוס.
   מסקנות: נמצא שפראצטמול לא מקצר את תקופת החום או סימפטומים אחרים לעומת פלצבו. לא נמצאו שינויים משמעותיים במצב הרוח, נוחות, תיאבון או צריכת נוזלי לעומת פלצבו
2. מטה-אנליזה שערכו Meremikwu וחבריו (2002), בדקה את האפקט של פראצטמול בטיפול בחום בילדים ביחס למשך הזמן הדרוש להורדת חום, פרכוסי חום והפחתה בסימפטומים הקשורים לחום.
   12 מחקרים נכללו באנליזה עם סך של 1509 ילדים בגילאים חודש עד 15 שנים. חום נחשב לטמפרטורה אקסילרית של 37.5 מעלות צלזיוס או יותר או טמפרטורה רקטלית של 38 מעלות צלזיוס או יותר.
   מסקנות: מטה-אנליזה זו הראתה עובדות חלשות ולא עקביות לתמיכה בפראצטמול להורדת חום בילדים. אין זה אומר שפראצטמול לא יעיל, אלא שאין מספיק מחקרים אמינים המשווים בין פראצטמול לפלצבו או אמצעים פיזיקליים להורדת חום. לכן, אי אפשר לקבוע בוודאות את האפקט של פראצטמול בהורדת חום בילדים.

סיכום

העבודות הקיימות מראות את יעילות פראצטמול בהורדת חום בילדים. אולם, רק חלק מעבודות אלו היו עבודות מבוקרות כפולות סמויות. לגבי הבטיחות של פראצטמול, לא נצפו תופעות לוואי משמעותיות ב-2 המאמרים הנ"ל.

במאמר סקירה שהתפרסם בנובמבר 2010 ב-PEDIATRICS, בוצעה סקירה רחבה של הספרות העדכנית בנושא שיעור הפגיעה בעקבות טיפול בפראצטמול להורדת חום בילדים במינונים מקובלים (עד 75 מ"ג/ק"ג ליממה דרך הפה).

נסקרו העבודות בהן ניתן לאוכלוסיות ילדים פראצטמול למשך זמן של יותר מ-24 שעות וכן כל דיווחי המקרה על נזק לכבד שארע לאחר מתן מינון טיפולי של התרופה. בסה"כ נסקרו 62 מאמרים שכללו 32,414 תינוקות וילדים (פגים ועד מתבגרים). אף ילד לא דווח כסובל מסימנים/ סימפטומים של מחלת כבד, לא קיבל אנטידוט או נזקק להשתלת כבד, ולא דווח על תמותה.

תופעות לוואי כבדיות (עליית טרנסאמינזות) דווחו ב-10 ילדים (0.031%) כשהרמות המקסימליות היו 600IU/L. לאף אחד מהילדים לא הייתה עדות לפגיעה תפקודית בכבד. דווח על הפסקת מתן התרופה ל-2 ילדים שבהמשך התבררו כחולים בהפטיטיס וירלית.

מסקנות: רעילות לכבד לאחר מתן פראצטמול במינון נכון ומקובל היא נדירה. יש דיווחי מקרה, אך מעטים מכילים די מידע לתמוך בקשר נסיבתי לטיפול.

מנת-יתר של פראצטמול עלולה לגרום לפגיעה בכבד ומתוארת בצורה נרחבת בספרות.

פורסמו מספר דיווחים על עלייה אסימפטומטית ברמות אנזימי כבד גם במינונים תרפויטיים, בעיקר בחשיפה ממושכת. בסקירה שערך HEARD בארה"ב (2011) כלולים 12 מחקרים המתארים עלייה אסימפטומטית ברמות ALT (אלאנין-אמינוטראספראז) תוך צריכת פראצטמול במינונים תרפויטיים (במבוגרים). בשנת 2011 פורסם דיווח-מקרה ב- PEDIATRICS על הפטיטיס חריפה בתינוק בן 11 חודשים לאחר 10 ימי טיפול בפראצטמול במינון תרפויטי (72 מ"ג/ק"ג/יום). בשנת 2013 פורסם דיווח מקרה על אי-ספיקת כבד אקוטית בילד בן שמונה חודשים שטופל בפראצטמול במינון תרפויטי לשיכוך כאב לאחר ניתוח לתיקון חיך-שסוע.

מספר מחקרים הצליחו לזהות גורמי סיכון להפטוטוקסיות של פראצטמול, בהם: צום או תת תזונה (ע"י דלדול מאגרי הגלוטטיון), שימוש בתרופות הגורמות לאינדוקציה של ציטוכרום CYP450 (כמו ריפמפין, פנוברביטול) או מתחרות על גלוקורונידציה בכבד (כמו רספרים, זידובודין( וכן, מחלה כבדית כרונית.

סיכום

מתוך הנאמר לעיל, הועדה ממליצה להיזהר ממתן של מספר ימים ברציפות של פראצטמול במצבי דה-הידרציה.

פראצטמול ואסטמה

פורסמו מספר מחקרים המרמזים על קשר בין נטילת פראצטמול לאסטמה או אלרגיה. ישנם מספר מנגנונים אפשריים העשויים להסביר את הקשר בין נטילת פראצטמול לאסטמה. (למשל, אחד המנגנונים מתאר הצטברות רדיקלים חופשיים בדרכי הנשימה כתוצאה מירידה בריכוז הגלוטטיון התוך-תאי, הנגזרת מהמטבוליזם של פראצטמול). המחקר הגדול ביותר שניסה להוכיח את הקשר בין פראצטמול ואסטמה היה ה-ISAAC ‏(International Study of Asthma and Allergy in Childhood) ב-2008 שכלל מעל 200,000 ילדים בגילאי 6-7 ב-72 מדינות. שנתיים מאוחר יותר, נאסף מידע גם מ-320,000 מתבגרים בגילאי 13-14.

בשתי הקבוצות הנ"ל, הייתה עלייה תלויית-מינון-פראצטמול בשכיחות ובחומרת אסטמה. עם זאת, פירוש תוצאות המחקר עלול להיות מוגבל בשל הקושי לשלול ערפלנים הקשורים לזיהומים נשימתיים בגיל מוקדם. יש כאן למעשה חולשה מתודולוגית גדולה, כי פראצטמול משמש לטיפול בחום במהלך אפיזודות של זיהומים נשימתיים, וזיהומים מסוג זה בגיל צעיר כבר הוכחו כמגבירים את הסיכון לפתח אסטמה. בנוסף, ישנה העדפה להשתמש בפראצטמול בחולים אסטמתיים מחשש שתרופות NSAIDs יחמירו את האסטמה. המחקר היה רטרוספקטיבי ולכן תיתכן הטייה של הנתונים.

סקירה סיסטמתית שנערכה ב-2009 אשר כללה 19 מחקרים אישרה את הקשר בין שימוש בפראצטמול וסיכון מוגבר לאסטמה וצפצופים בילדים ומבוגרים.

עם זאת, במחקר פרוספקטיבי שנערך באוסטרליה (2010) על 620 ילדים עם רקע משפחתי של מחלות אלרגיות, תועד שימוש בפראצטמול עד גיל שנתיים ונעשה מעקב עד גיל 7.

נעשה תיקון של התוצאות לשימוש בפראצטמול בזמן ושלא בזמן זיהומים רספירטוריים. לא נמצא קשר בין שימוש בפראצטמול לאסטמה.

כחלק מעדכון קווי המנחה לשנת 2021 בוצעה סקירת ספרות עדכנית בין השנים 2014-2021 במאגרי החיפוש: PubMed ו-Google Scholar, מילות החיפוש כללו: Acetaminophen, Paracetamol, Asthma, Pediatric, children, Exacerbation. לא נכללו מטה-אנליזות ומאמרי סקירה.

סך הכול נמצאו 5 מאמרים רלוונטים:

1. מחקר קוהורט פרוספקטיבי של Magnus ושוות, (פברואר 2016) עסק בבחינת הקשר בין השימוש בפראצטמול במהלך ההיריון והינקות המוקדמת (עד גיל חצי שנה) והסיכון להתפתחות אסטמה. נתוני המחקר מבוססים על מאגר הנתונים הנורבגי (Norwegian and Child Cohort Study) הכולל 53,169 ילדים הסובלים מאסטמה בגיל 3 שנים, 25,394 ילדים עם אסטמה פעילה בגיל 7 שנים ו-45,607 ילדים המטופלים תרופתית באסטמה בגיל 7. תוצאות המחקר הראו קשר משמעותי סטטיסטי בין השימוש בפראצטמול במהלך ההיריון ואסטמה פעילה בגיל 3 שנים (1.02-1.25 :RR 1.13, CI) וכן, בין התפתחות אסטמה והשימוש בפראצטמול במהלך הילדות המוקדמת (1.16-1.45 :RR 1.29, CI). תוצאות דומות התקבלו גם עבור ילדים עם אסטמה פעילה בגיל 7 שנים. במקרה של שימוש באיבופרופן במהלך ההיריון, נמצא קשר חיובי להתפתחות אסטמה רק בגילאי הילדות המוקדמים - בגיל 3 שנים - (1.00-1.72 :RR 1.31, CI).
   מסקנות: שימוש בפראצטמול בהיריון ובינקות נמצאו קשורים להתפתחות אסטמה ללא קשר לאינדיקציה הטיפולית
2. מחקרו של Sheehan וחבריו (אוגוסט 2016) העוסק בקשר שבין השימוש באיבופרופן ופראצטמול והסיכון להתלקחות אסטמה בילדים. המחקר שבוצע היה רב מרכזי, פרוספקטיבי, כפול-סמיות הנערך בין מרץ 2013 - אפריל 2015 וכלל 300 ילדים בגילאי 12-59 חודשים עם אסטמה קלה שהוקצו לשתי קבוצות מחקר: טיפול באיבופרופן (9.4 מ"ג/ק"ג) או פראצטמול (15 מ"ג/ק"ג) להקלה על חום וכאבים. משך המעקב שבוצע היה 48 שבועות. התוצא העיקרי שניבחן היה מספר ההתלקחויות של אסטמה בהן נדרש מתן טיפול בגלוקוקורטיקואידים סיסטמיים. תוצאות המחקר לא הראו שונות סטטיסטית במספר מנות הטיפול (איבופרופן מול פראצטמול) שכל קבוצה קיבלה (0.47=P). לא נצפתה שונות סטטיסטית במספר ההתלקחויות של אסטמה בין שתי הקבוצות שנבדקו (0.67=P), מספר הימים בתקופת המעקב בהם הייתה שליטה טובה במחלה היה דומה בין הקבוצות (0.5=P), תדירות השימוש באלבוטרול כטיפול הצלה הייתה דומה (0.69=P), שיעור דומה של תופעות לוואי מהטיפול ותדירות הפניות לקבלת טיפול רפואי בגין התלקחות אסטמה לא נמצא עם משמעות סטטיסטית בין פראצטמול לאיבופרופן (0.94=P).
   מסקנות: פראצטמול לא ניקשר עם סיכון מוגבר להחמרת אסטמה בילדים בהשוואה לטיפול באיבופרופן
3. מחקר חתך של Matok ושות' (מרץ 2017) בחן את הקשר בין פראצטמול מול איבופרופן והסיכון לצפצופים נשימתיים בילדים עם חום שפנו לחדר המיון. המחקר כלל 347 ילדים בגילאי 6 חודשים עד 6 שנים, שהופנו לחדר המיון בביה"ח "שמיר" - "אסף הרופא", עם חום (מעל 38 מעלות צלזיוס) בין השנים 2009-2013. נתוני המחקר נאספו מרישומים רפואיים ושאלונים. מטופלים שסבלו מצפצופים נשימתיים הושוו לקבוצת הביקורת. אחוז השימוש בפראצטמול נמצא דומה בין קבוצות המחקר: 81.3% לעומת 82.7%, עם וללא הפרעות נשימתיות, בהתאמה. בעוד שאחוז השימוש באיבופרופן נמצא משמעותית נמוך יותר בילדים שאובחנו עם צפצופים נשימתיים בהשוואה לביקורת: 52.4% לעומת 69.4%. באנליזת הנתונים, פראצטמול לא ניקשר עם צפצופים נשימתיים במהלך מחלת החום (,0.76=OR 0.24-2.39 95% CI), בעוד שאיבופרופן ניקשר עם אפקט מגן לכך (0.13-0.96 OR=0.36, 95% CI). בנוסף, לא נמצא קשר משמעותי סטטיסטי בין השימוש בפראצטמול ואיבופרופן לצפצופים נשימתיים מעל ומתחת לגיל שנה וחצי.
   מסקנות: השימוש בפראצטמול ואיבופרופן לטיפול במחלת החום בילדים לא נקשר עם סיכון מוגבר לצפצופים נשימתיים
4. מחקר קוהורט פרוספקטיבי הנערך על ידי Piler ושות' (ינואר 2018) בחן את הקשר בין השימוש בפראצטמול במהלך ולאחר הלידה (עד 18 חודשים) והסיכון להתפתחות אסטמה לפני גיל 11 שנים. המחקר כולל 3,329 ילדים (שנת לידה 1990), שהם חלק מה-ELSPAC ‏(Czech European Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood), השימוש בפראצטמול נבדק על ידי שאלונים בעוד שאבחנת אסטמה נבחנה מתוך רישומים רפואיים.
   תוצאות: חשיפה לפראצטמול במהלך ההיריון ובינקות המוקדמת (במשולב) נמצאו קשורים להתפתחות אסטמה (1.02-3.87 OR 1.98, 95% CI). בנוסף, נמצא קשר חיובי בין התפתחות אסטמה והשימוש בפראצטמול בילדות המוקדמת לכשעצמו (1.06-2.23 OR 1.54, 95% CI). נמצא סיכון מוגבר אך לא משמעותי סטטיסטי בין השימוש בפראצטמול במהלך ההיריון והסיכון להתפתחות אסטמה, בהשוואה לטיפול באספירין.
   מסקנות: נמצא קשר חיובי בין התפתחות אסטמה והשימוש באסטמה בילדות. עם זאת, הסיכון הוא נמוך על כן, מומלץ כי פראצטמול יישאר כטיפול בחירה לשיכוך כאבים והורדת חום בהיריון ובילדות המוקדמת
5. מחקרו של Shein Fu וחבריו (אפריל 2019) נועד לבחון את השפעת השימוש בפראצטמול ואיבופרופן והסיכון להתלקחות אסטמה בילדים. המחקר כלל שימוש במאגר הנתונים של NHIRD ‏(Taiwan National Insurance Research Database) משנת 2010. סך הכול נכללו במחקר 983 ילדים עם אסטמה, בגילאי 1-5 שנים: 591 נטלו פראצטמול ו-392 נטלו איבופרופן. הסיכון להתלקחות אסטמה נבחן במשך 52 שבועות. קבוצת הילדים שטופלה באיבופרופן נמצאה בסיכון מוגבר יותר להתלקחות אסטמה ופנייה לחדר המיון (,1.17-3.76 OR=2.10, 95% CI 0.01=P). באנליזת המשך נמצא כי ילדים בקבוצת הסיכון להתלקחות המחלה (צורך באשפוז או פנייה לחדר המיון בשנה שקדמה למחקר), נמצאו בסיכון מוגבר יותר לאחר נטילת איבופרופן בהשוואה לטיפול בפראצטמול (0.01=OR=3.28, 95% CI 1.3-8.29, P). בקרב הילדים שלא הזדקקו לטיפול חירום בעקבות החמרת המחלה טרם המחקר, הסיכון להתלקחות המחלה בקרב שתי קבוצות הטיפול (פראצטמול ואיבופרופן) היה דומה (0.28=P).
   מסקנות: בקרב ילדים אסתמטיים, השימוש באיבופרופן נקשר עם סיכון גבוה יותר להתלקחות אסטמה ופנייה לחדר המיון בילדים עם גורמי סיכון כמו שימוש בסטרואידים או פניות קודמות לחדר המיון על רקע התלקחות המחלה

סיכום

לאור העבודות הנ"ל, ניתן להניח שהקשר בין נטילת פראצטמול לאסטמה מקורו במשתנים מתערבים (confounders) לפיכך, נכון למועד כתיבת הנחיה זו, אין כל מקום לשינוי בהגדרות הבטיחות של פראצטמול ויש צורך בעבודות נוספות בנושא.

השוואת היעילות והבטיחות של פראצטמול במתן פומי לעומת רקטלי

קיימת מחלוקת בנושא מתן פראצטמול רקטלי לעומת פומי וקיימות מספר מועט של עבודות בנושא זה. להלן המחקרים:

1. מחקר שערכו Vernon וחבריו (1979), השווה את האפקט האנטיפירטי ואת הפרקטיות של מתן פומי לעומת רקטלי של פראצטמול במינונים גבוהים (15-20 מ"ג/ק"ג). נכללו במחקר 40 ילדים עם חום רקטלי של 38.5 מעלות צלזיוס או יותר.
   מסקנות: נמצא שלמתן רקטלי אותה יעילות כמו למתן הפומי. המתן הרקטלי נותן אלטרנטיבה טובה למתן הפומי בילדים בהם דרך פומית אינה אפשרית
2. מחקר שערכו Leary וחבריו (1979) השווה את היעילות האנטיפירטית של טבלייה לעומת נרות פראצטמול. נכללו במחקר 38 ילדים בגילאי 2-54 חודשים, עם חום אקסילרי קבוע או משתנה של יותר מ-37 מעלות. ילדים מתחת לגיל שנה קבלו מינון של 60 מ"ג ואלו מעל גיל שנה קבלו מינון של 120 מ"ג.
   מסקנות: נמצא כי התגובה לירידה בטמפרטורה הייתה טובה יותר במתן פומי מאשר במתן רקטלי ולכן, יש לתת פראצטמול במתן פומי ולא רקטלי אם מתאפשר
3. מחקר שערכו Keinanen וחבריו (1997) השווה את היעילות האנטיפירטית של פראצטמול בילדים לאחר מתן פומי ורקטלי. נכללו במחקר 30 ילדים בגילאי 4 חודשים עד 12 שנים עם חום רקטלי של יותר מ-38.5 מעלות צלזיוס. המינון של 2 צורות המתן היה זהה, 10 מ"ג/ק"ג.
   מסקנות: נמצא כי הספיגה של התרופה מנרות הייתה נמוכה ומאוחרת יותר מאשר זו שבמתן פומי. במתן מינון של 10 מ"ג/ק"ג לא יותר מ 3 פעמים ביום נראה כי התרופה היא אפקטיבית ויעילה ב-2 צורות המתן, הן פומית והן רקטלית
4. מחקר שערכו Scolnik וחבריו בקנדה (2002) השווה את האפקט של מינון גבוה של נרות פראצטמול (15, 30 מ"ג/ק"ג) עם מתן פומי של פראצטמול (15 מ"ג/ק"ג) נכללו במחקר 70 ילדים בגילאים 6 חודשים עד 6 שנים עם חום רקטלי של 39 מעלות צלזיוס ומעלה.
   מסקנה: לא היה הבדל בין קבוצת ה-15 מ"ג/ק"ג לבין 30 מ"ג/ק"ג במתן רקטלי ולכן אין הצדקה לתת מינון כפול במתן רקטלי. דרך המתן הרקטלית נמצאה יעילה באותה מידה כמו הדרך הפומית, ובסקר שביעות רצון בין ההורים לא נמצאו הבדלים בשביעות הרצון בין המתנים
5. מחקר שערכו Nablusi וחבריו (2005) השווה את התועלת של 2 מינוני פראצטמול במתן רקטלי (15 ו-35 מ"ג/ק"ג) לעומת מתן פומי של 10 מ"ג/ק"ג. נכללו במחקר 51 ילדים בגילאי 6 חודשים עד 13 שנים עם טמפרטורה רקטלית של 38.5 מעלות צלזיוס או יותר.
   מסקנה: נמצא, כי לכל צורות המתן בכל המינונים תועלת דומה בהורדת חום. אין עדויות התומכות בטענה כי נרות במינון סטנדרטי או גבוה יעילים יותר מאשר מתן פומי. למרות, שיש נטייה להעדיף את הדרך הפומית בגלל הספיגה המהירה הניתנת לצפייה מראש, מתן רקטלי מהווה אלטרנטיבה טובה עם תועלת שווה במצבים מסויימים כגון: הקאות שבהן לא ניתן לתת תרופה במתן פומי. יש להשתמש בזהירות במינון רקטלי גבוה של פראצטמול כיוון שעלול להסתיים בהיפותרמיה
6. במטה-אנליזה שבוצעה ע"י גולדשטין וחבריה (ישראל, 2008) נבדקה יעילות הפראצטמול בהורדת חום במתן פומי לעומת מתן רקטלי. נסקרו 4 עבודות (סמויות וסמויות-מבוקרות). לא נמצא כל הבדל בירידת החום שעה ושלוש שעות לאחר מתן התרופה בשתי הדרכים. ירידת חום מקסימלית והזמן הממוצע להורדת 1 מעלה צלזיוס היו דומים בשתי דרכי המתן

סיכום

המחקרים בנושא מצאו כי אין הבדל ביעילות ובהיענות של מתן פומי לעומת רקטלי וכי מתן רקטלי מהווה אלטרנטיבה טובה למתן הפומי. יצויין כי מספר מחקרים הזהירו מפני הספיגה שאינה ניתנת לצפייה במתן רקטלי היכולה להסתיים בספיגה נמוכה או מאוחרת מדי של התרופה. עוד יצויין, כי מחקרים שהשוו מתן רקטלי במינון סטנדרטי לעומת מינון כפול מצאו כי 2 המינונים בעלי יעילות זהה בהורדת חום.

לאור העובדות הנ"ל, לדעתנו, מתן רקטלי משמש כאלטרנטיבה טובה ויעילה למתן הפומי, כאשר אין אפשרות להשתמש בדרך זו (הקאות, חוסר היענות) אך במינונים המומלצים בלבד.

היעילות והבטיחות של איבופרופן

קיימות מספר עבודות בנושא היעילות והבטיחות של איבופרופן. אנו בחרנו להתמקד ב-3 מחקרים:

1. מחקר שנערך ע"י Marriott וחבריו (1990), שמטרתו הייתה לענות על 2 שאלות: האם איבופרופן היא תרופה אנטיפירטית אפקטיבית ובטוחה ואם כן מהו המינון האפקטיבי הנמוך ביותר.
   נכללו במחקר 93 ילדים בגיל ממוצע של 2.6 שנים שאצלם נמדד חום אקסילרי של 37.5 מעלות צלזיוס או יותר. במחקר נבדקו 4 מינונים: 0.625, 1.25, 2.5 ו - 5 מ"ג/ק"ג.
   מסקנות: נמצא, כי הייתה ירידה קבועה בחום במשך 3 שעות ממתן התרופה בכל הקבוצות, אך רק המינון של 5 מ"ג/ק"ג ענה על הדרישה להורדת מעלה אחת במשך זמן זה במקדם ביטחון של 95%. לתרופה הייתה קבילות טובה בכל המינונים ולא נמצאו תופעות לוואי משמעותיות
2. מחקר שערכו Marriott וחבריו (1991), שמטרתו הייתה לקבוע את המנה הפומית המינימלית האפקטיבית להורדת חום בילדים, וכן להשוות את שכיחות וחומרת תופעות הלוואי ואת קבילות התרופה בטווח מינונים שונים של איבופרופן. נכללו במחקר 93 ילדים בגיל ממוצע של 2.6 שנים, שאצלם נמדדה טמפרטורה אקסילרית ממוצעת של 38.8 מעלות צלזיוס ונבדקו 4 מינונים של איבופרופן: 0.625, 1.25, 2.5 ו- 5 מ"ג/ק"ג.
   מסקנות: נמצא, כי פרט למינון הנמוך כל המינונים הביאו להורדת חום משמעותית. השפעת גודל המנה על עוצמת הורדת החום הייתה משמעותית כאשר, למינון של 5 מ"ג/ק"ג הייתה ההשפעה הגבוהה ביותר על עוצמת הורדת החום. כל המינונים היו מאד קבילים מבחינת טעם ותופעות לוואי
3. מחקר שערכו Lesko וחבריו (1995), שמטרתו הייתה לבדוק את הטענה שאיבופרופן מעלה את הסיכון לאשפוזים בעקבות תופעות של דימומים גסטרואינאסאינליים, כשל כלייתי, או אנפילקסיס בילדים שטופלו בתרופה להורדת חום. נכללו במחקר 84,192 ילדים בגילאי 6-12 חודשים שקיבלו מינון של 12 מ"ג/ק"ג של פארצטמול בהשוואה ל-5 או 10 מ"ג /ק"ג של איבופרופן.
   מסקנות: לא נמצא סיכון מוגבר לאשפוז כתוצאה מתופעות אלו בעקבות שימוש קצר טווח של איבופרופן בילדים הסובלים מחום. עם זאת, המחקר מציין כי אינו מספק מידע לגבי תופעות לוואי חמורות פחות או תופעות היכולות להתרחש בעת שימוש ממושך

לסיכום: כל המחקרים מוכיחים כי איבופרופן היא תרופה אנטיפירטית יעילה ונמצא כי המינון היעיל ביותר מבין המינונים שנבדקו היה 5-10 מ"ג/ק"ג.

התרופה בטוחה ואינה בעלת תופעות לוואי חמורות בשימוש בטווח קצר. בטיחות השימוש לטווח ארוך וקיומן של תופעות לוואי חמורות פחות דורשות מחקר נוסף.

עומדת עדיין השאלה לגבי הרעילות לכליות של איבופרופן, כתרופה השייכת למשפחת ה- NSAIDs. ישנם מספר דיווחי מקרה על ילדים שפיתחו אי ספיקת כליות לאחר טיפול באיבופרופן; במאמר של CHERI-MATHEWS ‏(2009) מבריטניה ישנו תיאור של 4 ילדים שסבלו מדה-הידרציה שטופלו באיבופרופן או NSAIDS אחרים לחום/לכאב ופיתחו אי ספיקת כליות חדה. האקדמיה האמריקאית לרפואת ילדים פרסמה ב-2011 מאמר המתייחס לשימוש באנטיפירטיקה בילדים. שם מוזכר, כי יש להיזהר כאשר משתמשים באיבופרופן בילדים הסובלים מדה-הידרציה או במצבי חולי מסובך, בשל החשש לפגיעה בכליות.

בילדים עם דה-הידרציה, סינטזת פרוסטגלנדינים הופכת למנגנון חשוב בשמירה על זרימת דם תקינה לכליה. בעת הורדת חום בילדים שימוש באיבופרופן או תרופות אחרות ממשפחת ה- NSAIDs, סינטזת הפרוסטגלנדינים פוחתת מה שמביא להפחתה בזרימת דם לכליה ועלול להחמיר או לגרום לאי ספיקת כליות. עם זאת, לא ניתן לקבוע את השכיחות האמיתית של אי ספיקת כליות כתוצאה משימוש קצר-טווח באיבופרופן כיוון שלא נעשו די מחקרים בנושא.

סיכום: ילדים בסיכון גבוה לפתח אי ספיקת כליות בעת טיפול איבופרופן הם אלו הסובלים מדה-הידרציה, מחלה קרדיוווסקולרית, מחלת כליות קודמת, או בעת שימוש בו-זמנית בתרופות נפרוטוקסיות אחרות. קבוצה נוספת בסיכון היא תינוקות מתחת לגיל חצי שנה, בשל האפשרות להבדלים בפרמקוקינטיקה ובהתפתחות התפקוד הכלייתי. עם זאת, בספרות אין די מידע על שימוש באיבופרופן בגיל זה וגם לא המלצות על מינונים עבור הורדת חום.

לאור זאת, הועדה ממליצה להיזהר במתן איבופרופן בילדים במצבי דה-הידרציה.

היעילות והבטיחות של איבופרופן במתן רקטלי לעומת מתן פומי

פתילות איבופרופן קיימות במינונים של 60 מ"ג ו-125 מ"ג. בישראל נערך סקר טרום-שיווקי (2011), שמטרתו הייתה לבדוק את שביעות-רצון ההורים ותופעות הלוואי האפשריות של טיפול בפתילות איבופרופן להורדת חום במינון של 5-10 מ"ג/ק"ג למנה במשך 1-8 ימים. בסקר זה השתתפו 456 ילדים שאושפזו ב-6 מחלקות ילדים או טופלו ב-5 מרפאות ילדים ברחבי ישראל. נמצא, כי שביעות רצון ההורים הייתה גבוהה (0.47 ± 4.5 בסקאלה של 1-5) ו-92.2% דיווחו שהם ישתמשו בתרופה בעתיד. אחוז תופעות הלוואי היה נמוך (1.63%) כאשר תופעת הלוואי הנפוצה ביותר הייתה שלשול. מסקנת הסקר הייתה שמתן רקטלי של איבופרופן נסבל היטב ושתופעות הלוואי שנצפו היו נדירות, קלות וחולפות מאליהן.

השוואות היעילות והבטיחות של איבופרופן לעומת פראצטמול

קיים מספר רב של מחקרים המשווים את היעילות של פראצטמול לעומת איבופרופן מתוכם בחרנו להציג 12 מחקרים רלוונטיים ושתי מטה-אנליזות.

כחלק מעדכון ההנחיות הקליניות לשנת 2021, בוצעה סקירת ספרות במאגרי המידע Google Scholar ו-PubMed בין השנים 2014-2021. מילות החיפוש שנבחרו כללו Ibuprofen, Paracetamol, Acetaminophen, comparison, efficacy, safety, fever, febrile antipyretic, pediatric, children, kids. בעדכון ההנחיות לשנת 2021, לא נכללו בחיפוש מאמרי סקירה ומטה-אנליזות. כמו כן, נבחרו מחקרים שעסקו רק במתן טיפול פומי. תוצאות החיפוש העלו שלושה מאמרים רלוונטיים (ראו 13,14,15).

1. מחקר שערכו Amdekar וחבריו במומביי (1985) בו השוו החוקרים את היעילות בהורדת חום של איבופרופן לעומת פראצטמול. נבדקו מינונים של 7 מ"ג/ק"ג של איבופרופן לעומת 8 מ"ג/ק"ג של פראצטמול. נכללו במחקר 39 ילדים בגילאים 2-12 שנים שאצלם נמדד חום רקטלי של 38.5 מעלות צלזיוס או יותר.
   מסקנות: שתי התרופות הביאו להורדת חום משמעותית ללא הבדלים סטטיסטיים בקצב הורדת החום ובמשך זמן הורדת החום. עם זאת, כיוון שלאיבופרופן תכונות אנטי-אינפלמטוריות ייתכן, כי תרופה זו מקנה יתרון תרפויטי בטיפול במחלות זיהומיות לעומת פראצטמול
2. מחקר שערכו Walson וחבריו באוהיו (1989) בו העריכו החוקרים את היעילות, הבטיחות, הסבילות והתגובה תלויית מנה של איבופרופן לעומת פאראצטמול בטיפול בחום בילדים. נכללו במחקר 127 ילדים בגילאי 2-11 שנים שאצלם נמדד חום של 101-104 מעלות פרנהייט (38.3-40 מעלות צלזיוס).
   מסקנות: נמצא, כי כל הטיפולים הורידו חום בצורה משמעותית יותר בהשוואה לפלצבו. איבופרופן במינון של 10 מ"ג/ק"ג (אך לא המינון הנמוך יותר של 5 מ"ג/ק"ג) הוריד את הטמפרטורה בצורה משמעותית יותר מאשר 10 מ"ג/ק"ג של פראצטמול. לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין קבוצות המחקר בנוגע לתופעות לוואי
3. מחקר שערכו Walson וחבריו באוהיו (1990) בו בדקו החוקרים את היעילות היחסית והרעילות של איבופרופן לעומת פראצטמול בילדים. נכללו במחקר 61 ילדים בגילאי 6 חודשים עד 11.6 שנים עם חום של 39-40.5 מעלות צלזיוס.
   מסקנות: נמצא, כי איבופרופן במינון 10 מ"ג/ק"ג הביא לירידה מהירה ומשמעותית יותר של הטמפרטורה לעומת 15 מ"ג/ק"ג של פראצטמול במהלך 6 שעות לאחר מתן המנה הראשונה. לא נמצאו הבדלים לאחר מתן המנה השנייה. שני המינונים הנ"ל היו טובים יותר בהורדת חום מאשר מינונים נמוכים יותר של איבופרופן
4. מחקר שערכו Sidler וחבריו בשוויץ (1990) בו השוו החוקרים את היעילות של איבופרופן בשני מינונים שונים לעומת פראצטמול ואת שכיחות וחומרת תופעות הלוואי. נכללו במחקר 89 ילדים בגילאי 5 חודשים עד 13 שנים עם טמפרטורה רקטלית של 38.5 מעלות צלזיוס ומעלה.
   מסקנות: נמצא, כי הורדת טמפרטורה במהלך 3 השעות הראשונות הייתה משמעותית בכל קבוצות המחקר. קבוצות האיבופרפן (7 או 10 מ"ג/ק"ג) היו בעלות ממוצע טמפרטורות נמוך משמעותית משל קבוצת הפראצטמול (10 מ"ג/ק"ג) במהלך שלוש השעות הראשונות וגם לאורך זמן. שתי התרופות נסבלו בצורה טובה ועם מעט מאוד תופעות לוואי לא משמעותיות
5. מחקר שערכו Joshi וחבריו בהודו (1990) בו השוו החוקרים את היעילות האנטיפירטית של איבופרופן מול פראצטמול. נכללו במחקר 175 ילדים בגילאי 4 חודשים עד 12 שנים עם חום אקסילרי של 38.5 מעלות ומעלה. נבדקו מינונים של 7 מ"ג/ק"ג של איבופרופן לעומת 8 מ"ג/ק"ג של פראצטמול, במתן מנה יחידה.
   מסקנות: נמצא, כי הירידה בטמפרטורה במהלך השעתיים של הניסוי הייתה דומה בשתי הקבוצות ללא הבדלים משמעותיים ולא דווחו תופעות לוואי. ניתן לומר, כי לשתי התרופות יעילות אנטיפירטית דומה
6. מחקר שערכו Wilson וחבריו בלואיזיאנה (1991) בו העריכו החוקרים את היעילות האנטיפירטית המוחלטת והיחסית של מתן מנה בודדת של איבופרופן בילדים עם חום בהשוואה לטיפול הפלצבו והאחת לשנייה. איבופרופן ניתן במינונים של 5 או 10 מ"ג /ק"ג ופראצטמול במינון של 12 מ"ג /ק"ג. נכללו במחקר 178 ילדים בגילאי 3 חודשים עד 12 שנים עם חום רקטלי של 38.3-40.5 מעלות צלזיוס.
   מסקנות: נמצא כי הטמפרטורה בקבוצות שקיבלו תרופה הייתה נמוכה יותר בהשוואה לקבוצה שקיבלה פלצבו. ואיבופרופן במינון 10 מ"ג /ק"ג הביא לירידה משמעותית יותר ולאורך זמן רב יותר בהשוואה לקבוצות האחרות ב-4 השעות הראשונות ממתן המנה הראשונה. איבופרופן במינון של 10 מ"ג /ק"ג נמצא בעל היעילות הגבוהה יותר בהורדת חום בילדים בייחוד אלו עם חום גבוה
7. מחקר שערכו Walson וחבריו באוהיו (1992) בא לקבוע האם ילדים עם חום המקבלים מינונים שונים של איבופרופן (2.5, 5, 10 מ"ג/ק"ג) מראים ירידה שווה בחום לעומת אלו המקבלים פראצטמול במינון של 15 מ"ג/ק"ג והאם הם סובלים מתופעות לוואי כלשהן. נכללו במחקר 64 ילדים בגילאי 6 חודשים עד 11.7 שנים עם חום רקטלי/פומי של 39-40.5 מעלות צלזיוס.
   מסקנות: נמצא כי כל התרופות היו אפקטיביות ונסבלות. קצב הורדת החום ועוצמתו היו שווים בקבוצה שקיבלה 10 מ"ג /ק"ג של איבופרופן ובקבוצה שקיבלה 15 מ"ג /ק"ג של פראצטמול. שני המינונים הנ"ל היו אפקטיביים יותר ממינונים נמוכים של איבופרופן. לאחר מתן מנה שנייה לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין קבוצות המחקר. לא דווחו תופעות לוואי משמעותיות
8. מחקר שערכו Kauffman וחבריו במישיגן (1992) בו הם השוו את היעילות האנטיפירטית של איבופרופן לעומת פראצטמול ופלצבו. נכללו במחקר 37 ילדים בגילאי 2-12 שנים עם טמפרטורה פומית של 38.3 מעלות צלזיוס או יותר. נעשתה השוואה בין המינונים של 10 מ"ג /ק"ג של פראצטמול, איבופרופן 5.7 ו-10 מ"ג /ק"ג או פלצבו.
   מסקנות: נמצא, כי כל הקבוצות גרמו להורדת חום משמעותית לעומת פלצבו. איבופרופן גרם לירידה המשמעותית ביותר ולאורך זמן הארוך ביותר באופן מובהק לעומת פראצטמול כאשר הן נתנו באותו המינון. לא נצפו תופעות לוואי באף אחת מהקבוצות
9. מחקר שערכו Autret וחבריו בצרפת (1994) שבא להעריך את הפעילות האנטי פירטית של איבופרופן בילדים הצעירים מ-5 שנים. נכללו במחקר 154 ילדים בגילאי 6 חודשים עד 5 שנים עם חום רקטלי של 38 מעלות צלזיוס או יותר. נבדקו מינונים של 5 7 מ"ג /ק"ג של איבופרופן ו-10 מ"ג /ק"ג של פראצטמול.
   מסקנות: נמצא, כי לאיבופרופן פעילות אנטי פירטית שהיא לפחות שווה לזו של פראצטמול במינונים הנ"ל
10. מחקר שערכו Mcintyre וחבריו, נוטינגהם (1996) בו השוו החוקרים את היעילות האנטיפירטית והסבילות של איבופרופן ופראצטמול בילדים עם חום. נכללו במחקר 150 ילדים בגילאי חודשיים עד 12 שנים עם חום אקסילארי של 37.5 מעלות צלזיוס או יותר. איבופרופן ניתן במינון של 20 מ"ג /ק"ג ליום ופראצטמול ניתן במינון של 50 מ"ג /ק"ג ליום, במנות מחולקות.
    מסקנות: איבופרופן נמצא בעל יעילות וסבילות שווה לפראצטמול ולא היה הבדל מבחינת דיווחים על תופעות לוואי
11. מחקר שערכו Vauzella וחבריו בצרפת (1997) בו השוו החוקרים את הפעילות האנטיפירטית של איבופרופן ופראצטמול. נכללו במחקר 116 וילדים בגילאי 7 חודשים עד 12 שנים עם טמפרטורה רקטלית של 38.5-39.5 מעלות צלזיוס. המינונים נקבעו על פי משקל גוף (אותו מינון לשתי התרופות).
    מסקנות: נמצא כי לא היו הבדלים משמעותיים בין 2 קבוצות המחקר
12. מטה-אנליזה שערכו Perrott וחבריו (2004) שבאה לסכם מחקרים שבחנו את האפקטיביות והבטיחות של מתן מנה יחידה של איבופרופן לעומת פראצטמול לטיפול בכאב או הורדת חום בילדים. החוקרים בדקו מאמרים שונים במאגרי מידע נרחבים כגון Medline Cochrane, ועוד. נבדקו 10 מאמרים בנושא אפקטיביות התרופות בהורדת חום ו-17 מאמרים בנושא בטיחות התרופות. נבדקו בעיקר מחקרים במינונים של 10 מ"ג /ק"ג של כל תרופה אשר פורסמו בין השנים 1985-2002 וכללו כ-40 משתתפים בכל מחקר.
    מסקנות: נמצא כי איבופרופן היא תרופה אנטיפירטית יעילה יותר, הן במינון 5 והן במינון 10 מ"ג /ק"ג בהשוואה לפראצטמול במינון של 10-15 מ"ג/ק"ג. עדיפות זו באה יותר לידי ביטוי במהלך 6 השעות הראשונות ממתן המנה הראשונה. אין עדויות להבדלים בשכיחות תופעות לוואי רציניות אך דרוש מחקר רב יותר על מנת להגיע לאותה מסקנה לגבי תופעות לוואי לא משמעותיות
13. Jayawardena וחבריו (אוקטובר 2017) סקרו שני מחקרים כפולי סמיות בילדים בני 6 חודשים עד 11 שנים. המחקרים בדקו את היעילות בהורדת החום של תרחיף איבופרופן במינון של 7.5 מ"ג/ק"ג בהשוואה לפארצטמול במינון של 10-15 מ"ג/ק"ג. חום הוגדר כטמפרטורה רקטלית של 38.6-40.5 מעלות צלזיוס בילדים בני 6 חודשים עד 3 שנים או מדידה פומית של 38.3-39.9 מעלות צלזיוס בילדים בני 4-11 שנים. במחקר הראשון שכלל 160 ילדים נראה כי לאיבופרופן נצפה יתרון משמעותי בכל אחד מהתוצאים הנמדדים על פני פארצטמול (הפרש מירבי בין מעלות החום לפני ולאחר הטיפול ירידה של 2.9 לעומת 2.2 מעלות צלזיוס, 0.001>p), משך הזמן בו הילדים שהו ללא חום בין הטיפולים (מעל 8 לעומת 7.7 שעות, 0.05> p), הזמן עד לתחילת ההשפעה האנטי-פירטית (110 לעומת 154 דקות, 0.01>p) ומשך השליטה על החום (151 לעומת 20 דקות, 0.001>p). המחקר השני כלל 159 ילדים והראה גם הוא יתרון משמעותי סטטיסטי לאיבופרופן בזמן עד לתחילת ההשפעה האנטיפירטית.
    מסקנות: מתן פומי של איבופרופן להורדת חום נמצא יעיל יותר בהשוואה לטיפול מקביל בפארצטמול
14. מחקרו של Alaje ושות' (אוגוסט 2020), שמטרתו הייתה להעריך את היעילות והבטיחות של איבופרופן בהשוואה לפראצטמול בהורדת חום בילדים בניגריה. המחקר הוא open label RCT שנערך במחלקת ילדים של UCTH ‏(University of Calabar Teaching Hospital) בין דצמבר 2014 - מאי 2015. במחקר השתתפו 140 ילדים בגילאי 6 חודשים עד 4.9 שנים עם טמפרטורה טימפנית שנמדדה בין 38-40 מעלות צלזיוס. הקצאת המטופלים בין קבוצות הטיפול הייתה שווה. המינון שניתן (למנה): איבופרופן 10 מ"ג/ק"ג, פראצטמול 15 מ"ג/ק"ג.
    משך המעקב: 6 שעות. מדידות חוזרות של הטמפי נעשו כל 30 דקות.
    תוצאות: נצפתה ירידה גבוהה יותר בטמפרטורה בקבוצת האיבופרופן בהשוואה לפראצטמול לאורך כל נקודות הזמן שנבדקו במחקר עם משמעות סטטיסטית שניצפתה לאחר 2-4.5 שעות מהמתן. השונות הגבוהה ביותר בהורדת החום בין שתי הקבוצות נראתה לאחר 3.5 שעות מהמתן (בהפרש של 0.29 מעלות צלזיוס). בנוסף, אחוז הילדים שניצפה ללא חום (37.6>) בעקבות הטיפול נראה בקבוצת הטיפול באיבופרופן בכל נקודות הזמן שנבדקו, עם משמעות סטטיסטית בשעות הבאות:1.5 (p=0.04), ‏p=0.03) 2), ‏p=0.01) 2.5).
    יחס הילדים ללא החום היה הגבוה ביותר בין שתי הקבוצות לאחר 2.5 שעות (22%) בעוד שהיחס הנמוך ביותר נצפה לאחר חצי שעה מממתן הטיפול בין שתי הקבוצות. תופעות הלוואי שנצפו בין קבוצות הטיפול היו דומות וקלות וכללו לרוב בחילה, ללא שונות סטטיסטית (0.19=P).
    מסקנות: טיפול באיבופרופן נמצא יעיל יותר והוביל להורדת חום מהירה יותר וממושכת יותר בהשוואה לטיפול בפראצטמול
15. מחקר שנערך על ידי Choi ושות' (דצמבר 2020) השווה את יעילות הורדת החום של פארצטמול, איבופרופן ו-דקסאיבופרופן (איזומר S של איבופרופן) בילדים באמצעות איסוף נתונים מאפליקציית FeverCoach מהטלפון הנייד. התרופות ניתנו במתן פומי במינונים הבאים: פארצטמול 10-15 מ"ג/ק"ג, איבופרופן: 8-10 מ"ג/ק"ג, דקסאיבופרופן: 5-7 מ"ג/ק"ג. קבוצת הגילאים שנבחנה הייתה בין 6 חודשים ל-12 שנים. בסה"כ התקבלו 4.4 מיליון דיווחים על מדידת טמפרטורה ו-1.6 מיליון דיווחים של מתן טיפול. בממוצע כולל בין החום במדידות לאחר 1-2, 2-3 ו- 3-4 שעות, נראה הפרש של 0.2 מעלות צלזיוס בחום הגוף לטובת הטיפול באיבופרופן ו-דקסאיבופרופן בהשוואה לפארצטמול (0.001>P).
    מסקנות: איבופרופן ודקסאיבופרופן נמצאו יעילים יותר בהורדת חום בילדים בהשוואה לטיפול בפראצטמול

סיכום

מחצית מתוך המחקרים הנ"ל הראו כי אין הבדל מבחינת יעילות התרופות במינונים מקובלים, ואילו המחצית השנייה הראו כי לאיבופרופן יעילות גבוהה יותר מפראצטמול (הן מבחינת משך, עוצמה וקצב הורדת החום). אף מחקר לא הראה כי לפראצטמול עדיפות על פני איבופרופן.

לגבי בטיחות התרופות, לא נמצאו הבדלים בשכיחות תופעות הלוואי בין שתי התרופות ולא נמצאו תופעות לוואי משמעותיות באף אחת מהקבוצות.

לכן לדעתנו, שתי התרופות יעילות ובטוחות וצריכות לשמש כקו ראשון לטיפול בהורדת חום בילדים.

היעילות והבטיחות של מתן איבופרופן ופראצטמול לסירוגין (alternating) או בשילוב (combined)

האקדמיה האמריקאית לרפואת ילדים (American academy of pediatrics) התייחסה לנושא באוקטובר 2001 והוצעה האפשרות של שימוש לסירוגין במרווחי זמן של 3 שעות. עם זאת, אף צויין כי יש להתייחס לשימוש זה בזהירות. הארגון לא התייחס ולא הסביר מה המהות המעשית של המונח "זהירות".

כחלק מעדכון ההנחיות הקליניות לשנת 2021, בוצעה סקירת ספרות במאגרי המידע Google Scholar ו-PubMed השנים 2014-2021. מילות החיפוש שנבחרו כללו: Ibuprofen, Paracetamol, Acetaminophen, efficacy, safety, fever, ,febrile antipyretic, pediatric, children, kids, alternating, combined החיפוש הוגבל לשפה האנגלית בלבד. לא נכללו בחיפוש מאמרי סקירה ומטה-אנליזות. נבחרו מחקרים שעסקו במתן טיפול פומי. תוצאות החיפוש העלו שלושה מאמרים רלוונטים (ראו 10-12).

1. בסקירה שערכה Alastair ‏(2006), ניסתה המחברת לענות על השאלה האם איבופרופן ופראצטמול צריכים להיות בשימוש יחד או לסירוגין ולאילו ילדים, באיזה מינון ובאיזו תדירות. נעשה חיפוש במד-ליין בין השנים 1966 ועד 2006 ומאגר ה- Cochrane נמצאו רק 3 מאמרים ששילבו את פראצטמול ואיבופרופן במתן לסירוגין: מאמר מהודו אומר כי אין יתרון לשימוש משולב, מאמר מאנגליה שעוזר להבין את האפקט הטיפולי המוקדם, אך לא את האפקט הטיפולי המאוחר יותר, מאמר מישראל שהוא קשה לאינטרפרטציה מכיוון, שמחצית הילדים קיבלו את 2 התרופות במהלך 24 שעות ומדידות החום נעשו ע"י ההורים וכך גם בדיקות מצב הסטרס של הילדים.

מסקנות: כשל כלייתי קשור בשימוש באיבופרופן בילדים הסובלים מדה-הידרציה. השילוב של התרופה עם פראצטמול בתיאוריה יכול לגרום לנמק של הטובולי בכלייה מאחר ואיבופרופן מעכב יצירה של גלוטטיון בכלייה אשר מונע את ההצטברות של המטבוליט הטוקסי של פראצטמול. שני מאמרים אלו לא הראו הבדל בתפקודי הכלייה לעומת מתן התרופות בנפרד ואין דיווחים עם תופעות לוואי באתר הועדה לבטיחות בתרופות. 2. במחקר שערכו Nabulsi וחבריו בלבנון )2006( השוו החוקרים את היעילות האנטיפירטית והבטיחות של מתן מנה יחידה של איבופרופן ופראצטמול לסירוגין לעומת מתן איבופרופן לבד בטיפול בילדים עם חום. נכללו במחקר 70 ילדים בגילאים 6 חודשים עד 14 שנים עם טמפרטורה רקטלית של 38.8 מעלות צלזיוס או יותר. מסקנות: נמצא כי 83% מהילדים בקבוצה המשולבת היה ללא חום לאחר 6 שעות לעומת 57% בקבוצה שטופלה רק באיבופרופן. הבדל זה היה משמעותי יותר 7 ו-8 שעות לאחר המתן. מתן מנה יחידה של איבופרופן )10מ"ג/ק"ג( ולאחר 4 שעות מנה יחידה של פראצטמול )15מ"ג/ק"ג( נמצא יעיל יותר מאשר מתן איבופרופן )10 מ"ג/ק"ג( לבד. 3. במחקר שערכו Erlewyn-lajeunesse וחבריו באנגליה )2006(, נבדקו היעילות קצרת הטווח של שילוב פראצטמול )15 מ"ג/ק"ג( ואיבופרופן )5 מ"ג/ק"ג( לעומת כל אחת מהתרופות בעצמה להורדת חום בילדים. נכללו במחקר 108 ילדים בגילאים 6 חודשים עד 10 שנים עם חום טימפאני של 38 מעלות צלזיוס או יותר. מסקנות: נמצא, כי יש יתרון משמעותי לטיפול משולב על טיפול בפראצטמול לבד, אך האפקט היה של פחות מחצי מעלה ולא נראה בעל משמעות קלינית. לא היה לטיפול המשולב יתרון על פני טיפול באיבופרופן לבד. גם ההבדל בין טיפול פראצטמול לטיפול באיבופרופן לא היה בעל משמעות סטטיסטית. על פי מחקר זה, לא ניתן להמליץ על הטיפול המשולב לשימוש שגרתי. 4. מחקר שערכו Sarell וחבריו בישראל )2006( השווה את היתרון האנטי פירטי של איבופרופן )5 מ"ג/ק״ג( לבד ופראצטמול )15 מ"ג/ק"ג( לבד לעומת מתן 2 התרופות לסירוגין כל 4 שעות. נכללו במחקר 464 ילדים בגילאים 6-36 חודשים. מסקנות: נמצא, שמתן 2 התרופות לסירוגין כל 4 שעות למשך 3 ימים ללא קשר למנת ההעמסה ההתחלתית הוא יותר אפקטיבי בהורדת חום מאשר כל תרופה בנפרד. 5. בשנת 2009 פורסם ב-ACTA PEDIATRICA תיאור מקרה של ילדה בת 5 שנים שסבלה מהקאות, דהידרציה וחום. היא טופלה מספר ימים בפראצטמול ואיבופרופן במינונים תרפויטיים לסירוגין ופיתחה פגיעה בכבד ובכליות. 6. מחקר שבוצע בפנסילבניה ע״י PAUL וחבריו )2010( בדק את האפקט האנטי פירטי של 3 סוגי טיפול: איבופרופן לבד, איבופרופן משולב עם פראצטמול או איבופרופן ולאחריו פראצטמול. נכללו במחקר 46 ילדים, בגילאים 6-84 חודשים להם בוצעה בדיקת חום אחת לשעה משך 6 שעות מעקב. מסקנות: בקבוצות בהן ניתן טיפול משולב או לסירוגין הורדת החום הייתה סטטיסטית משמעותית יותר מטיפול רק באיבופרופן. 7. מחקר cohort גדול שנערך ע״י FRANC DE VRIES וחבריו בבריטניה )2010( על קבוצה של 12 מיליון מבוגרים העריך את הסיכון לרעילות )risk of safety outcomes( בחולים שקיבלו מרשם לאיבופרופן ופראצטמול ביחד, לעומת חולים שקיבלו מרשם לאיבופרופן בלבד או פראצטמול בלבד. הנתונים נאספו ממאגר מידע בבריטניה בשם 1)GPRD )Database General Practice Research תוצאי השימוש כללו אירועים במערכת הגסטרואינטסטינלית העליונה, אוטם שריר הלב, שבץ, אי ספיקת כליות, אי ספיקת לב, מנת יתר מכוונת או מקרית, התנהגות אובדנית ותמותה. מסקנות: הסיכון היחסי )RR( וכן, ה- Rate Hazard לכל התוצאים שהוזכרו היו דומים מאוד בשלוש הקבוצות. כלומר, שימוש באיבופרופן בשילוב עם פראצטמול ככל הנראה, אינו מגביר את הסיכון לרעילות לעומת מונותרפיה. )עם זאת, יש לציין כי חשיפה לתרופה התבססה במחקר זה על קבלת מרשם לתרופה ולא על שימוש ודאי בתרופה(. 8. סקירה שנעשתה ע״י PURSSELL ב-2011( UK( וכללה 7 מחקרים העריכה את היעילות והבטיחות של מתן משולב של פראצטמול ואיבופרופן בהורדת חום. מסקנות: נמצא, כי מצד אחד, אין יתרון משמעותי לשילוב לעומת מונותרפיה, ומצד שני, לא נמצאה גם עלייה ברעילות. 9. סקירה שנערכה ע״י WONG וחבריו בקנדה )2013( אשר כללה 6 מחקרים )915 ילדים( העריכה את האפקטיביות ותופעות הלוואי של מתן משולב, או מתן לסירוגין של פראצטמול ואיבופרופן לעומת מונותרפיה של אחת התרופות לטיפול בחום. מסקנות: נמצא, כי ישנה עדות מסויימת ליתרון של שילוב או מתן לסירוגין על פני מונותרפיה בהורדת החום: הבדל של 0.27 מעלות צלזיוס בממוצע בהורדת החום שעה, כעבור שעה ממתן התרופה והבדל של 0.7 מעלות צלזיוס בממוצע כעבור 4 שעות במתן משולב לעומת מונותרפיה. כמו כן, הבדל של 0.6 מעלות בממוצע בהורדת החום במתן לסירוגין לעומת מונותרפיה. עם זאת, לא נמצאה עדות מוצקה לשיפור בתחושת הילד. כמו כן, לא נצפו תופעות לוואי חריגות במתן משולב או לסירוגין. 10. Noori ושות' )אוג' 2016( ערכו מחקר כפול-סמיות במטרה להשוות טיפול משולב של פראצטמול ואיבופרופן להורדת חום בילדים בהשוואה לטיפול מונותרפי של כל אחד מהטיפולים הללו בנפרד. במחקר השתתפו 540 ילדים עם חום ממוצע של 38-41 מעלות צלזיוס. גילאי המשתתפים: 6 חודשים עד 10 שנים. ההקצאה לקבוצות המחקר נעשתה באופן רנדומלי: 179, 178, 183 ילדים בקבוצות הפראצטמול, איבופרופן והטיפול המשולב, בהתאמה. גיל המשתתפים הממוצע: 2.2, 3, 2.2 שנים בקבוצת הפראצטמול, איבופרופן והטיפול המשולב, בהתאמה. המינון שניתן למנה: פראצטמול - 15 מ"ג/ק"ג, איבופרופן - 10 מ"ג/ק״ג. אינטרוולי המתן של פראצטמול ו-איבופרופן היו 4 ו-6 שעות, בהתאמה. תוצאות המחקר הדגימו משמעות סטטיסטית לאחר שעתיים מתחילת הטיפול )0.012=p( לטובת הטיפול באצטומינופן בלבד )בהשוואה לטיפול המשולב(. ממוצעי טמפרטורת הגוף שנצפו: 37.71, 37.82, 37.91 מעלות צלזיוס בטיפול עם אצטומינופן, איבופרופן וטיפול משולב, בהתאמה. בנוסף, נצפתה שונות סטטיסטית לאחר 4 שעות ממתן הטיפול )0.045=p( לטובת הטיפול באיבופרופן בלבד )בהשוואה לטיפול המשולב(. ממוצעי טמפרטורת הגוף שנצפו: 37.19, 37.09, 37.1 מעלות צלזיוס, בהתאמה. לא נראתה שונות סטטיסטית בין הקבוצות בהבדלי הטמפרטורות בין השעות 2-4 לאחר הנטילה )0.084=p( או לאחר 6 שעות מהטיפול. מסקנות: הטיפול בפראצטמול נמצא יעיל יותר בשעתיים הראשונות לטיפול, לעומת יעילות הטיפול באיבופרופן שנצפתה לאחר 4 שעות מהמתן. יחד עם זאת טיפול משולב של איבופרופן ופראצטמול נמצאו יעילים לפרק זמן ארוך יותר, אף על פי שלא נראתה משמעות סטטיסטית. 11. Luo ושוות' )אוק' 2017( פרסמו מחקר שמטרתו הייתה להעריך את יעילות הטיפול במתן משולב של פארצטמול ואיבופרופן להורדת חום בילדים בהשוואה לטיפול מונותרפי בכל אחד מהטיפולים בנפרד. המחקר כלל 474 ילדים עם חום אקסילארי מעל 38.5 מעלות צלזיוס הנמשך עד 3 ימים. פארצטמול ואיבופרופן ניתנו בצורת תרחיף פומי במינון של 10 מ"ג/ק״ג. התוצאים שנבדקו במחקר כללו Non-Communicating Children’s( NCCPC Pain Checklist( וטמפרטורה אקסילרית שנמדדו כל שעתיים ו-4 שעות, בהתאמה. תוצאות המחקר לא הדגימו משמעות קלינית ושונות סטטיסטית ב -NCCPC הממוצע או בהפרש בירידת הטמפרטורה במהלך טיפול של 24 שעות בין קבוצות המחקר. יחד עם זאת, נצפה כי אחוז הילדים עם חום רפרקטורי ממושך )4-6 שעות(, היה נמוך יותר בקבוצה שטופלה בשני התכשירים לסירוגין בהשוואה לטיפול המונותרפי. מסקנות: טיפול לסירוגין בפארצטמול ואיבופרופן להורדת חום בילדים עשוי להפחית את השכיחות של חום רפרקטורי. מתן של מספר טיפולים לסירוגין עשוי להיות בעל יעילות קלינית מועטה במידה, והטיפול הראשון הניתן לסירוגין הראה יעילות בשיפור ה- NCCPC. 12. מחקרו של Bhat ושות' )נוב' 2017( העריך את יעילות הורדת החום של פראצטמול ואיבופרופן במתן מונותרפי לעומת טיפול משולב. המחקר כלל 462 ילדים בגילאי שנה עד 6 שנים עם טמפרטורה אקסילארית 38.3-40 מעלות צלזיוס. המחקר כלל 3 קבוצות מחקר: פראצטמול )15 מ"ג/ק"ג(, איבופרופן )10 מ"ג/ק"ג( וטיפול משולב )פראצטמול 10 מ"ג/ק"ג ו-איבופרופן 5 מ"ג/ק"ג(. ההקצאה לקבוצות המחקר נעשתה בצורה רנדומלית. כל קבוצה כללה 154 ילדים. מדידות חוזרות של חום נלקחו לאחר 1, 2, 4, 6 שעות מתחילת הטיפול. תוצאות המחקר: טמפ' הגוף ירדה ל-37.5 מעלות צלזיוס במהלך 6 שעות מהטיפול בחלוקה הבאה: 76% )117/154(, 95% )147/154(, 99% )153/154( מהילדים בקבוצת הטיפול בפראצטמול, באיבופרופן ובטיפול המשולב, בהתאמה. לא נצפתה שונות סטטיסטית בין הקבוצות באף אחת מנקודות הזמן )0.25=P(. מסקנות: טיפול מונותרפי בפראצטמול, באיבופרופן והשילוב ביניהם להורדת חום בילדים נמצא יעיל במידה שווה. סיכום: ע"פ הצהרת האקדמיה האמריקאית לרפואת ילדים AAP )מרץ 2011( למרות, שעבודות קודמות הוכיחו כי שילוב התרופות עשוי להיות יעיל יותר בהורדת חום לעומת שימוש בכל תרופה בנפרד, עדיין נשארו סימני שאלה באשר לבטיחות השימוש המשולב וכן, למידת שיפור תחושת הילד, שהיא בסופו של דבר, חשובה יותר מהורדת החום. האפשרות שהורים לא יקבלו או לא יבינו את הנחיות המינון, בשילוב כמות תכשירים גדולה המכילים את התרופות הנ"ל, מגבירה את הפוטנציאל למתן מינון שגוי או מינון יתר. יכול להיות ששילוב זה עוד יגביר את "בהלת החום" של ההורים. בהתבסס על המחקרים הנ"ל לא ניתן להסיק מסקנות חד משמעיות. בנושא היעילות קיימות עדויות מצטברות שמתן משולב ו/או לסירוגין מעט יעיל יותר בהורדת חום. מאידך גיסא, הבטיחות של מתן איבופרופן ופראצטמול באופן זה לא נבדקה לעומק. דרושות עבודות מבוקרות נוספות על מנת להוכיח את בטיחות גישה זו ולכן, בשלב זה אין אנו ממליצים על מתן לסירוגין של 2 התרופות אלו. למעשה, מי שבוחר לטפל בשתי התרופות לסירוגין אינו טועה, אך יש לציין, שלא ניתנה המלצה לטיפול לסירוגין על ידי אף איגוד לרפואת ילדים בעולם. בהנחיות שפורסמו לאחרונה )2013( ע״י NICE-n, ישנה המלצה לא לשלב פראצטמול ואיבופרופן בו-זמנית. עם זאת, הומלץ, לשקול מתן לסירוגין כאשר הילד עדיין אינו חש בטוב למרות מתן תרופה אחת או כאשר החום עולה שוב עוד לפני שהגיע זמן מתן המנה הבאה. לעומת זאת, בהנחיות שפורסמו ע"י ה- I)Italian Pediatric Society( IPS ב-2012 , ישנה המלצה לא לשלב פראצטמול ואיבופרופן וגם לא לתת לסירוגין. על סמך נתונים אלה הועדה ממליצה, בשלב זה, שלא להשתמש באופן שגרתי בפראצטמול ואיבופרופן לסירוגין. ניתן להשתמש בשילוב זה במקרים מיוחדים ובהתאם להוראת רופא. הבטיחות והיעילות של דיפירון

חברי הוועדה לכתיבת ההנחיות

מהדורת 2022

• פרופ׳ ברקוביץ מתי
  • מומחה ברפואת ילדים
  • מומחה בפרמקולוגיה קלינית
  • היחידה לפרמקולוגיה קלינית וטוקסיקולוגיה, מרכז רפואי “שמיר" (“אסף הרופא") צריפין
• פרופ׳ גרוסמן צחי
  • מומחה ברפואת ילדים
  • יו"ר האיגוד לרפואת ילדים, רופא עצמאי, “מכבי" שרותי בריאות
• ד"ר דגן צחי
  • מומחה ברפואת ילדים
  • מומחה בפרמקולוגיה קלינית
  • היחידה לפרמקולוגיה קלינית וטוקסיקולוגיה, מרכז רפואי “שמיר" (“אסף הרופא") צריפין
• לאזריאן מורן
  • רוקחת, שרותי רוקחות, מרכז רפואי “שמיר" (“אסף הרופא") צריפין
• פרופ׳ מירון דני
  • מומחה ברפואת ילדים
  • מומחה במחלות זיהומיות
• ד"ר קומרגודסקי רינת, Pharm.D
  • רוקחת קלינית, מרכז רפואי “שמיר" ("אסף הרופא") צריפין
  • מרצה, האוניברסיטה “העברית", ירושלים
• פרופ׳ קוצר ערן
  • מומחה ברפואת ילדים
  • מומחה ברפואה דחופה ילדים
  • מנהל היחידה לרפואה דחופה בילדים, מרכז רפואי “שמיר" ("אסף הרופא") צריפין

מהדורת 2014

1. פרופ' מתי ברקוביץ
   • מומחה ברפואת ילדים
   • מומחה בפרמקולוגיה קלינית
   • היחידה לפרמקולוגיה קלינית וטוקסיקולוגיה, מרכז רפואי "אסף הרופא", צריפין
2. ד"ר צחי גרוסמן
   • מומחה ברפואת ילדים
   • מזכ"ל האיגוד לרפואת ילדים, רופא עצמאי, "מכבי" שרותי בריאות
3. ד"ר צחי דגן
   • מומחה ברפואת ילדים
   • מומחה בפרמקולוגיה קלינית
   • היחידה לפרמקולוגיה קלינית וטוקסיקולוגיה, מרכז רפואי "אסף הרופא", צריפין
4. מורן לאזריאן
   • רוקחת, שרותי רוקחות, מרכז רפואי "אסף הרופא", צריפין.
5. פרופ' דני מירון
   • מומחה ברפואת ילדים
   • מומחה במחלות זיהומיות
   • מנהל השירות למחלות זיהומיות בילדים, מרכז רפואי ה"עמק", עפולה
6. פרופ' ערן קוצר
   • מומחה ברפואת ילדים
   • מומחה ברפואה דחופה
   • מנהל המחלקה לרפואה דחופה בילדים, מרכז רפואי "אסף הרופא", צריפין

מהדורת 2007

• פרופ' מתי ברקוביץ (יו"ר הועדה)
• ד"ר שמואל גור
• ד"ר צחי גרוסמן
• רולנדה וילנצ'יק-אהרון
• ד"ר ששון נקר
• ד"ר ערן קוצר
• הדס קרפל טורנר