אנלוגים לטיפול ב-GLP1 וחשיבותם בטיפול בסוכרת סוג 2 - The importance of GLP-1 analogues in the treatment of type 2 diabetes

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

אנלוגים לטיפול ב-GLP1 וחשיבותם בטיפול בסוכרת סוג 2
'
יוצר הערך

סוכרת והשמנה מהוות מגיפות עולמיות, שכיחותן בעלייה גם בישראל שבה 7% מהאוכלוסיה סובלת מסוכרת ו־90% מחולי הסוכרת סובלים מהשמנה/ עודף משקל. למרות מגוון רחב של טיפולים תרופתיים לסוכרת, יותר מ־50% מחולי הסוכרת אינם מאוזנים. הסיבות העיקריות הן בעיה של היענות המטופלים לטיפול תרופתי כרוני ולשינוי הרגלי חיים וכן בשל "אינרציה" טיפולית מצד המטפלים אשר לא ממהרים לשנות את הטיפול התרופתי למטופל הסוכרתי. סוכרת לא מאוזנת מעלה את הסיכון לסיבוכים מיקרוסקולריים כגון רטינופטיה, נפרופטיה ונוירופטיה, אך סיבת התחלואה והתמותה העיקרית של חולי סוכרת היא קרריווסקולרית. אנאלוגים לרצפטור ^GLPI, מעבר לאיזון הסוכרת, הפחתת משקל, לחץ דם, שיפור בפרופיל הליפידים, מועילים במניעת תחלואה וחלקם אף מפחיתים תמותה קרדיווסקולרית ומכאן חשיבותם הרבה בטיפול בחולה הסוכרתי. לאור יתרונות אלה, קווי הנחיה עולמיים שונים הכירו בחשיבות הטיפול בהם כבר בשלב מוקדם של המחלה (,EASD/ADA ESC) ואף בשלב מאוחר "בזריקה הראשונה" במקום אינסולין (EASD/ADA) כשאין תסמיני רעילות של סוכר או חשד לסוכרת נעורים/ LADA. האיגוד הקרדיולוג, האירופאי ממליץ בחולים עם מחלת לב איסכמית או עם גורמי סיכון משמעותיים למחלת לב איסכמית, לתת GLP-1 RA ו/או מעכבי SGLT2 כקו טיפולי ראשון אף לפני מטפורמין לאור היתרון הקרדיווסקולרי של תרופות אלו. בכתבה זו נדון במהפך אשר עשויים לחולל GLP-1 RA בטיפול במטופל הסוכרתי וכן בחדשנות ובנוחות השימוש באנאלוג ^1-GLP פומי - ריבלסוס. נתחיל משני תיאורי מקרה. תיאור מקרה 1 מר הוד, נ+2, מהנדס. בן 56 עם סוכרת מזה שנתיים HbA1c של 7.8% תחת שני כדורי מטפורמין ליום, ללא פגיעה באיברי מטרה. בנוסף, יתר לחץ דם מאוזן תחת טיפול תרופתי, באקו לב תפקוד ססטולי שמור, LVH קל, עם הפרעה קלה בתפקור ריאסטולי. בנוסף, דיסליפדמיה מאוזנת על ידי סטטין. ידוע על כבר שומני לפי סונר וכן רום נשימה בשינה; ישן עםCPAP. למטופל BMI של 29, מרגיש רעב תמידי ומתקשה לרדת במשקל. מבצע אימונים משולבים (תנגודת וארובי) בחדר כושר שלוש פעמים בשבוע. המטופל לא מעוניין בטיפול בהזרקה גם אם הוא חד שבועי. מהו יעד HbA1c אליו תשאפו? בגבר עם סוכרת שאינה ארוכת שנים, ללא סיבוכי מחלה ושאינו מטופל בריבוי תרופות, ניתן לשאוף ^,)HbA1 שנמוך מ־6.5% לאור היתרון במניעת סיבוכים מיקדווסקולריים וייתכן שאף מניעת סיבוכים מאקרווסקולריים באיזון סוכרת בתחילת הדרך. מהו הטיפול התרופתי שבו תבחרו? • תוספת של מעכב SGLT2. • תוספת של מעכב DPP4. • העלאת מטפורמין ל־3 כדורים ליום. • תוספת של GLP-1 RA עם העדפה לאנאלוג פומי מטעמי נוחות. Achiev ament and matntenance of management goeia: Garwral llfettyle «Mc«: Medea* rtutriltonW pMt«rnt/pt>YM:a< actr*ft> ComaMr medKatkMt foa

במקרה זה אנו מחפשים תרופה פוטנטית שתוריד .)HbA1 ביותר מ־1% וגם תביא לירידה משמעותית במשקל לאור עודף משקל עם סיבוכים כגון יתר לחץ דם, כבד שומני, דום נשימה בשינה. אנו מעוניינים להפחית גם סיכון קרדיווסקולרי שהוא גבוה בחולה זה לאור גילו, עודף משקל, יתר לחץ דם, LVH באקו לב וכן כבד שומני. קבוצת התרופות שתיתן מענה לכל אלה היא GLP-1 RA אשר הינן פוטנטיות יותר בהורדת רמות הסוכר וכן בהפחתת משקל לעומת מעכבי SGLT2. לפי קווי ההנחיה של ADA/EASD (תרשים 1) בחולים שסובלים מעודף משקל יש לשקול כקו שני אחרי מטפורמין אנאלוגים ^GLPI או מעכבי SGLT2.

תרשים 1 - הנחיות לקו טיפול שני בחולים סוכרתיים הסובלים מעודף משקל

מבין GLP-1 RAT, סמגלוטייד חד שבועי (אוזמפיק) פוטנטי ביותר בהפחתת משקל וגם באיזון רמות הסוכר עם הפחתת HbA1c ממוצעת של 5%.!-1.8%, אך בגלל שהמטופל מעוניין בתרופה פומית ולא בהזרקה, סמגלוטייד פומי (ריבלסוס) ייתן מענה טוב הן מבחינת איזון רמות הסוכר (הפחתת HbA1c עד 1.4%) (תרשים 2), הפחתת משקל (בממוצע 4.5 קג׳) (תרשים 3) וכן שיפור בגורמי סיכון קרדיווסקולריים (פרופיל ליפידים, לחץ דם, הפחתת היקף מותניים והפחתת רמות XCRP סגמלוטייד פומי הוא בעל יעילות גבוהה יותר בהפחתת סוכר ומשקל מתרופות פומיות אחרות כגון מעכבי SGLT2 או מעכבי DPP4 (תרשים 2). יעילותו דומה לזו של ויקטווה שניתנת בהזרקה יומית.

תרשים 2. יעילות סמגלוסייד פומי בהפחתת רמת הסוכר בהשוואה לטיפולים אחרים.

תרשים 3. ירידה במשקל בעקבות הטיפול בסמגלוטייד פומי.

הטיפול בסמגלוטייד פומי, ריבלסוס, הוא טיפול חדשני שמאפשר טיפול יומי פומי נוח, דבר שמשפר את ההיענות לטיפול. מטופלים רבים מסרבים לטיפול בהזרקה גם כשהיא חד שבועית. ריבלסום, הטיפול הפומי, התאפשר בזכות תוספת של חלבון בשם SNAC למולקולת GLPITI שמאפשר ספיגה של התרופה מהקיבה. והו קונספט חדשני כיוון שער כה לא ניתן היה לטפל בתרופות על בסיס הורמונים פפטידים דרך הפה בשל הפירוק במעי לחומצות אמינו. חשוב ליטול את התרופה בבוקר בצום, חצי שעה לפני האוכל עם ער חצי כוס מים בנפרד מקפה/ תה/ אוכל/ כדורים נוספים. אפשר ליטול בשעות שונות לאורך היום ובתנאי שמדובר על צום של מספר שעות (6-5 שעות).

היתרון הקרדיוסקולרי של אנאלוגים ^GLPI RA הוכח במספר מחקרי בטיחות קרדיווסקולריים (תרשים 4) אשר כללו בעיקר חולים סוכרתיים עם מחלת קרדיווסקולרית ברקע, למעט מחקר REWINDS אשר כלל ברובו חולים ללא מחלה קרדיווסקולרית ברקע (קרוב ל־70%) ואף הוא הצליח להראות יתרון בהפחתת תחלואה קרדיווסקולרית במתן דולגלוטייד (טרוליסיטי) גם בחולים סוכרתיים ללא תחלואה קרדיווסקולרית ברקע. מדובר במהפך, עם הפחתה של 12% □־MACE - MAJOR ADVERSE CARDIOVASCULAR) EVENTS) שכולל תמותה קרדיווסקולרית, אוטם שריר הלב או אירוע מוחי לא קטלניים.

התרופה הראשונה שהדגימה יתרון קרדיווסקולרי היא לרגלוטייד (ויקטוזה) עם הפחתה של 13% ב־ MACE והפחתה של 22% בתמותה קרדיווסקולרית בחולים סוכדתיים שרובם היו עם תחלואה קרדיווסקולרית ברקע. סמגלוטייד במתן חד שבועי (אוזמפיק) הדגימה במחקר 6 SUSTAIN הפחתה של 26% □־MACE עם הפחתה של 39% בהיארעות ארועים מוחיים לא קטלניים (תרשים 4). הסמגלוטייר הפומי, ריבלסוס, הדגים בטיחות קרדיווסקולרית במחקר 6 Pioneer אשר היה מחקר בטיחות קצר ויחסית קטן. מחקר SOUL צפוי לשפוך אור נוסף לגבי היעילות הקרדיווסקולרית של סמגלוטייד פומי, ריבלסוס, וצפוי להסתיים בשנת 2024.

תרשים 4. תועלת/ בטיחות קרדיווסקזדרית של אנאלונים שונים 7־1-GLP.

התועלת הקרדיווסקולרית נובעת ממספר מנגנונים שאינם קשורים לאיזון רמות הסוכר: השפעה אנטי טרשתית, השפעה אנטי רלקתית, ייצוב הפלאק הטרשתי, שיפור בתפקוד האנדותל, שיפור יכולת ההתכווצות של המיוקרד, הפחתת התנגודת לאינסולין והשפעה מטיבה על פרופיל הליפידים. בהמשך למקרה שתואר - מר דור החל בטיפול עם ריבלסוס 3 מ״ג ליום לחודש. לאחר חודש העלה ל־7 מ״ג ליום ולאחר חורש נוסף העלה ל־14 מ״ג ליום מינון קבוע. הוא המשיך בנטילת 2 מטפורמין ליום. כעבור ארבעה חודשים חל שיפור ניכר באיזון הסוכרת: HbA1c ירד ל־6.2%, הוא השיל שישה ק״ג ממשקלו, חל שיפור בלחץ הדם, בפרופיל הליפידים, ברום נשימה, בשינה ובהרגשתו הכללית.

תיאור מקרה 2

גברת לוי בת 65, נ+2, עם סוכרת זה 15 שנה. 50/850 וכן sitagliptin* metformin תחת 12.5/850 empagliflozin + metformin מ״ג. אינה מאוזנת - 8% HbA1c. סוכר בצום של .160mg/dl ללא תסמיני רעילות של סוכר מוגבר. קריאטינין של 1.25, 45 = eGFR מל/דקה, מיקרואלובמין בספוט של 280. פרט לכך, ללא פגיעה באיברי מטרה. יתר לחץ דם ודיסליפדמיה מאוזנים על ירי טיפול תרופתי. 28=!BM + השמנה מרכזית (היקף בטן של 98 ס״מ>. מבצעת פעילות ארובית ותנגורת משולבת כ־30 רקות כל יום. מתקשה לרדת במשקל ולאזן את הסוכרת לאור חשק עז לפחמימות ומתיקה. המטופלת לא מעוניינת בטיפול בהזרקה בשלב זה. מת תמליצו למטופלת זו? • להתחיל טיפול באינסולין בוליץ • להתחיל אנאלוג ^1-GLP. • לאור נפרופטיה (פגיעה באיברי מטרה), סוכרת ארוכת שנים, האיזון מניח את הדעת. במטופלת זו, שסובלת מעודף משקל ומסוכרת לא מאוזנת, ללא תסמיני רעילות של סוכר, הנמצאת בסיכון קרדיווסקולרי גבוה לאור אי ספיקה כלייתית, התכשיר הראשון רצוי שיהיה אנאלוג ^1-GLP ולא אינסולין לאור פוטנטיות שאינה נופלת מזו של אינסולין בזלי בהורדת רמות הסוכר, ללא סיכון מוגבר להיפוגליקמיה, אך עם יתרון של ירידה במשקל ועם פוטנציאל להגנה קרדיווסקולרית. בנוסף, בניגוד לאינסולין, ל■GLP-1 RA יש גם השפעה מגנה על הכליות. הם מפחיתים פרוטאינוריה וב■eGFR שבין 30 ל־60 מ״ל/דקה הם מאטים התקרמות אי ספיקה כלייתית (תרשים 5). כיוון שסמגלוטייד, דולגלוטייד ולירגלוטייד אינם מתפנים כלייתית, אין צורך בהתאמת מינון והס מאושרים לשימוש עדeGFR של 15 מל/דקה.

תרשים 5. הגנה כלייתית של סמגלוטייד כפי שנצפתה ב־6 SUSTAIN ומחקר 6 PIONEER.

כיוון שהמטופלת לא היתה מעוניינת בטיפול בהזרקה, ניתן בהחלט להתחיל סמגלוטייד פומי, ריבלסום. גברת לוי הפסיקה סיטגליפטין, עברה למטפורמין, המשיכה מטפורמין + אמפגליפלוזין 12.5/850 וכן החלה ריבלסוס 3 מ״ג כל בוקר בצום. המטופלת העלתה בהדרגה, במשך שלושה חודשים, את המינון ל־14 מ״ג ליום, בשילוב עם שאר התרופות הפומיות. כעבור חצי שנה היא השילה 8 ק״ג ממשקלה, HbA1c ירד ל־6.6%. חל שיפור באלבומינוריה - ירידה ל־70 בספוט והקריאטנין ירד ל־1.15.

מנתוני בטיחות של GLP-1 RA מדובר בתכשירי□ בטוחים לשימוש, כאשר תופעות הלוואי העיקריות הן גסטרואינטסטנליות וכוללות: בחילות, הקאות, כאבי בטן, שלשולים או עצירות. הן תלויות מינון וחולפות עם הזמן.

סיכון לפנקראטיטיס - עלייה מינימלית, ולכן לא מומלץ לתת למטופלים עם אירועי פנקראטיטיס חוזרים אדיופטיים. יש לציין שמרידה של רמות עמילז או ליפז בסוכרתיים א־תסמינים מיותרת, כי הנורמות בסוכרתיים ככל הנראה גבוהות יותר ולכן רמה מוגברת במידה קלה בהיערר קליניקה היא לרוב חסרת משמעות קלינית.

בעקבות הירידה במשקל וכן ככל הנראה האטה בהתרוקנות כים המרה תחת אנאלוגים ^1-GLP ישנה עלייה קטנה בסיכון להיארעות אבנים בכיס מרה/ דלקת בכיס מרה שיכולות להביא גם לדלקת בלבלב על רקע זה. במטופלים עם מחלת אבנים א־ תסמינית בכיס מרה, כראי להזהיר מפני סיכון קל להחמרה תחת הטיפול ולהיות מורעים לתסמינים של רלקת בכיס המרה/ לבלב. האנאלוגים ל־ו-קעס עלולים להעלות את קצב הלב לרוב ברמה זניחה של 4-2 פעימות לדקה, אך לא נראה שהם מעלים את הסיכון להפרעות קצב עלייתיות או חדריות.

במכרסמים הוכחה עלייה בהיארעות קרצינומה מרולרית של התירואיד, ממצא שלא נמצא בבני אדם, אך כמשנה זהירות אין לתת את התרופה לחולים עם קרצינומה מדולרית של התירואיר או למטופלים שסובלים מתסמונת MEN2 שמגדילה את הסיכון לקרצינומה זו. סרטן זה הינו נדיר מבין סרטני בלוטת התרים.

סמגלוטייר חד שבועי בהזרקה העלה בצורה קלה את הסיכון לרטינופטיה פרולפרטיבית במחקר 6 SUSTAIN, בניגוד לחמישה מחקרי SUSTAIN האחרים שבהם לא נצפה סיכון מוגבר לרטינופטיה במתן סמגלוטייד חד שבועי. במחקר SUSTAIN 6 נכללו מטופלים עם סוכרת מאוד לא מאוזנת (המוגלובין Aic מעל 10) וכן רטינופטיה סוכרתית פרופלפרטיבית פעילה. המחשבה היא שאיזון מהיר של רמות הסוכר תחת סמגלוטייד חד שבועי בחולים עם רטינופטיה פעילה הביא להחמרה ברטינופטיה, בדומה לאיזון מהיר תחת תכשירים אחרים, ולכן יש לנקוט משנה זהירות באיזון של חולי סוכרת עם רטינופטיה פעילה ולאזנם לאט יותר. יש לשקול טטרציה איטית יותר של מינון הסמגלוטייד. מחקר FOCUS צפוי לשפוך אור נוסף בנושא זה. לא נמצא סיגנל רומה בשימוש בסמגלוטייד פומי במחקרי ^Pioneer, אך לא נכללו במחקרים מטופלים עם רטינופטיה פרולפרטיבית או מקולופטיה.

סיכום אנלוגים ^1-GLP הם טיפול פוטנטי להורדה של רמות הסוכר ובנוסף מסייעים בהפחתת משקל ולחץ דם, בשיפור פרופיל הליפידים, בהגנה כלייתית, וכן מונעים תחלואה וחלקם אף תמותה קרריווסקולרית - מוכח לגבי לרגלוטייד, סמגלוטייר בהזרקה חד שבועית, דולגלוטייד וייתכן שגם אקסנטייד חד שבועי.

לאנאלוגים ל־1-ק.ז0 יעילות דומה ואף גבוהה מזו של אינסולין בזלי, אך הם אינם מסכנים בהיפוגלקמיה ובעלייה במשקל ואף מביאים לירידה במשקל.

סמגלוטייד פומי ריבלסוס הינו האנאלוג הראשון והיחיד ^1-GLP שמאפשר נטילה פומית יומית והוא יעיל בהפחתת 1.4%-1.2%) HbA1c) ובהפחתת משקל (בממוצע 4.5 ק״ג). הספיגה שלו היא דרך הקיבה וחשוב ליטול אותו בצום עם עד חצי כוס מים ולפחות חצי שעה לפחות לפני אוכל/ קפה/ תה/ כדורים אחרים. נכון להיום, סמגלוטייד פומי ריבלסום הוא התרופה הפומית הפוטנטית ביותר שקיימת לאיזון HbA1c במוכרת סוג 2. בשל יתרונות טיפוליים אלה של GLP-1 RAs, מתן מוקרם עשוי לסייע בהפחתת תחלואה ותמותה מעבר לאזון הסוכרת, ויש לתת אותם בשלב מוקדם של המחלה, עד כדי נרמול מלא של רמות הסוכר בתחילת המחלה. קריטריונים למתן אנאלוגים ל־ 1-GLP בסל התרופות הנוכחי - ראו טבלה 6.

טבלה 6. הקריטריונים למתן אנאלוגים ל־ו GLP בסל התרופות (עלות של כ־80 שקל לחודש):

1. 30 BMI ומעלה, המוגלובין Aic של 7.5% ומעלה תחת שתי תרופות לטיפול בסוכרת (בקופת חולים כללית ניתן לקבל במסגרת הסל לאחר כשל של תרופה אחת>.

2. .2 BMI ומעלה, המוגלובין Aic של 9% ומעלה.

3. BMI של 25 ומעלה, המוגלובין Aic של 7.5% ומעלה בנוכחות אחד מהבאים: מתלת לב כלילית. תחלואה סרברווסקולרית. מתלת כליה כרונית (עד eGFR של 15 מלי/דקה).

בכל הקופות ניתן לקבל אנאלוגים ל־1-<גו6 במסגרת הביפוח המושלם של הקופה בעלות של 50% (כ־200 שקל לחודש). בקופת שלים כללית, אוזמפיק ניתנת רק במסגרת הביטוח המושלם. רילבסוס ק״ם בקופת חולים מכבי במסגרת הסל ובמסגרת הביטוח המושלם. בקופת חולים כללית, רק במסגרת הביטוח המושלם של הקופה. בשאר הקופות לרנישה באופן פרטי בעלות של כ־500 שקל לחודש. סמגלוטייד הוגש לסל הקרוב (הזרקה/ שמי).

סברות: Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22. 6. Husain M, et al PIONEER 6 Investigators. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Aug 29;381(9):841-851. 7. Nauck MA et al: Cardiovascular Actions and Clinical Outcomes With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors. Circulation. 2017 Aug 29; 136(9):849-870. 8. Mann JFE et al; Liraglutide and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Aug 31 ;377(9):839-848. 9. Vilsboll T et al; Semaglutide, reduction in glycated haemoglobin and the risk of diabetic retinopathy. Diabetes Obes Metab. 2018 Apr;20(4):889-897

1. ADA/EASD guidelines draft statement 2022. 2. Cosentino F et al, ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020 Jan 7;41(2):255-323. 3. Marso SP et al; Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10:375( 19): 1834-1844. 4. Gerstein HC et al; Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomized placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Jul 13;394(10193):121-130. 5. Marso SP et al; Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in

ביבליוגרפיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מאיה איש שלום, מומחית לרפואה פנימית, אנדוקרינולוגיה וסוכרת, קופת חולים מאוחדת ומרפאת CMD