כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "מחלת ריאות חסימתית כרונית - מניעת התלקחויות חדות - Chronic obstructive pulmonary disease - prevention of acute exacerbations"
| שורה 14: | שורה 14: | ||
}} | }} | ||
| − | בעבר השתרשה הגישה לפיה COPD היא מחלה בלתי הפיכה, וכנגזרת ישירה מכך – שאין לה טיפול יעיל. אומנם, יש | + | בעבר השתרשה הגישה לפיה מחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD, {{כ}} Chronic Obstructive Pulmonary Disease) היא מחלה בלתי הפיכה, וכנגזרת ישירה מכך – שאין לה טיפול יעיל. אומנם, יש בהגדרה של מחלת ריאות חסימתית כרונית מרכיב בלתי הפיך, אך הגיע הזמן לכך שהגישה האפסית (Nihilistic) לטיפול במחלת ריאות חסימתית כרונית, תעבור מן העולם. חשוב להגדיר מהן מטרות הטיפול במחלת ריאות חסימתית כרונית, ולבחון את היעילות של טיפולים שונים בהתאם למטרות אלו. |
| − | ==התלקחויות חדות של | + | ==התלקחויות חדות של מחלת ריאות חסימתית כרונית ומשמעותן לבריאות החולה== |
| − | מאפיין בולט של המהלך הטבעי של | + | מאפיין בולט של המהלך הטבעי של מחלת ריאות חסימתית כרונית, הוא התלקחויות חדות- AECOPD{{כ}} (Acute COPD Exacerbations). ההגדרה הקלינית של התלקחות היא החמרה חדה בקוצר הנשימה, המלווה בדרך כלל בעלייה בכמות ו/או שינוי בצבע או בסמיכות של הכיח. הטיפול בהתלקחויות החדות מושתת על מתן מחזור קצר של [[סטרואידים]] במתן מערכתי, בדרך כלל עם מחזור של [[אנטיביוטיקה]]. נוסף על כך, יש לתת טיפול תומך לפי מצבו של החולה. אולם, חשוב לרכז מאמץ דווקא במניעת ההתלקחויות החדות, וזאת מכמה טעמים: ברמה הפרטנית, התלקחויות כשלעצמן משפיעות לרעה על איכות החיים של החולה, החל מהמובן מאליו – החמרה בתסמיני המחלה בזמן ההתלקחות עצמה - וכלה בהשפעות עקיפות, כגון השפעה לרעה על תחושת הביטחון, ויכולת ההתמודדות הנפשית של החולה עם מחלתו. לטווח ארוך יש להתלקחויות השפעה חמורה על מצב בריאותו של החולה, גם אחרי שהוא מתאושש. התלקחויות של מחלת ריאות חסימתית כרונית, מאיצות את ההחמרה ההדרגתית בהפרעה החסימתית בתפקוד הריאות. במילים אחרות, בהתלקחויות החדות יש ירידה ניכרת בתפקוד הריאות, שההתאוששות ממנה היא לעתים קרובות רק חלקית. התלקחויות תכופות של מחלת ריאות חסימתית כרונית קשורות לתמותה (1). לבסוף, יש מחיר כלכלי אדיר להתלקחויות. כלכלני בריאות מעריכים כי יש כ-600,000 אשפוזים בשנה בשל התלקחויות חדות בארה"ב, שעלותם הישירה היא יותר מ-20 מיליארד דולר. |
| − | AECOPD{{כ}} (Acute COPD Exacerbations). ההגדרה הקלינית של התלקחות היא החמרה חדה בקוצר הנשימה, המלווה בדרך כלל בעלייה בכמות ו/או שינוי בצבע או בסמיכות של הכיח. הטיפול | ||
| − | == | + | ==מניעה של התלקחויות חדות במחלת ריאות חסימתית כרונית== |
| − | בעבר, מחקרים על | + | בעבר, מחקרים על מחלת ריאות חסימתית כרונית, התרכזו בשיפור תפקודי הריאות ובתסמינים, מצד אחד, ובטיפול בהתלקחויות, מצד שני. בשנים האחרונות פורסמו מחקרים חשובים שבהם הוכחה יעילות של טיפולים שונים במניעת התלקחויות חדות. התערבויות מומלצות מפורטות בטבלה 1. |
| שורה 29: | שורה 28: | ||
| − | בהרבה מקרים | + | בהרבה מקרים, מחלת ריאות חסימתית כרונית, מאובחנת לראשונה בגלל התלקחויות חדות. תופעה זו מדאיגה מאוד, מכיוון שהתלקחויות שכיחות יותר בשלבים המתקדמים של המחלה. אבחון מחלת ריאות חסימתית כרונית בזמן התלקחות, מעיד על שנים של הפסד הזדמנות להשפיע על המהלך הטבעי של המחלה. כדי למנוע התלקחויות, צריך ראשית לשפר את האבחון של מחלת ריאות חסימתית כרונית. מטלה זו מוטלת על הרופאים והאחיות ברפואה הראשונית – חשוב לשאול כל מעשן פעיל ואף [[מעשנים]] לשעבר, אם יש לו או לה שיעול יצרני ממושך, העשוי להעיד על [[דלקת סימפונות כרונית]]; וכן לשאול שאלות המכוונות לאתר קוצר נשימה חבוי, שהחולה מייחס להזדקנות. כאשר יש ספק, חשוב להפנות את החולה לביצוע [[תפקודי ריאות]] [לאיתור החולים ניתן להסתפק בספירומטריה (Spirometry) פשוטה], כדי לאשר או לשלול נוכחות מחלת ריאות חסימתית כרונית, ולקבל מדד של חומרת המחלה. |
==מרחיבי סימפונות== | ==מרחיבי סימפונות== | ||
| − | מרחיבי סימפונות הם נדבך | + | מרחיבי סימפונות הם נדבך חשוב בטיפול במחלת ריאות חסימתית כרונית זה עשרות שנים. מפעילי קולטני בטא, כגון [[Salbutamol]]{{כ}} (Ventolin), ואנטי-כולינרגים, כגון [[Ipratropium Bromide]], משפרים במידה מסוימת את התסמינים של חולי מחלת ריאות חסימתית כרונית (בעיקר את קוצר הנשימה), אך לא משפיעים על הפרוגנוזה לטווח הבינוני והארוך. בהיבט הזה חל מהפך מאז החלו להתפרסם המחקרים על מרחיבי סימפונות ארוכי פעולה. הוכח שמפעילי קולטני בטא ארוכי פעולה (LABA,{{כ}} Long Acting Beta-Agonists), כמו [[Serevent]]{{כ}} (Salmeterol),{{כ}} [[Formoterol]] ולאחרונה [[Onbrez Breezhaler]]{{כ}} (Indacaterol), וכן [[Spiriva]]{{כ}} (Tiotropium), שהיא תרופה אנטי-כולינרגית ארוכת פעולה, לא רק יעילים יותר מהתרופות קצרות הטווח בשיפור תפקודי הריאות, קוצר הנשימה וסבולת המאמץ, אלא גם מפחיתים במידה ניכרת את שכיחות ההתלקחויות של מחלת ריאות חסימתית כרונית. קצרה היריעה מלפרט את כל הממצאים, ואלו ציטוטים מהמחקרים הגדולים והחשובים ביותר: |
| − | במחקר TORCH נכללו 6,112 חולים עם | + | במחקר TORCH נכללו 6,112 חולים עם מחלת ריאות חסימתית כרונית, בחומרה בינונית וקשה [FEV1 {{כ}} (Forced Expiratory Volume in 1 second) ממוצע 44% ± 12% מהחזוי] (2). בממוצע הייתה לחולים במחקר התלקחות אחת בשנה שקדמה להכללתם במחקר. במחקר שנמשך 3 שנים היו 4 זרועות: תרופת דמה, [[Serevent ,[[Fluticasone ושילוב של Serevent ו-Fluticasone. נתמקד כעת בהשוואה בין שתי הקבוצות הראשונות: בהשוואה לקבוצת הביקורת (תרופת דמה), הייתה ירידה של 15% בשיעור ההתלקחויות בקבוצה שטופלה ב-Serevent. |
| − | במחקר ה-UPLIFT{{כ}} (3) אוכלוסיית המחקר הייתה די דומה לזו של ה-TORCH. המחקר ארך 4 שנים והשווה | + | במחקר ה-UPLIFT{{כ}} (3), אוכלוסיית המחקר הייתה די דומה לזו של ה-TORCH. המחקר ארך 4 שנים והשווה Spiriva לתרופת דמה. נכללו 5,993 חולים. בקבוצת הטיפול היו 14% פחות התלקחויות בהשוואה לקבוצת הביקורת. זאת למרות ש-60% מהנבדקים, קיבלו טיפול במפעילי קולטני בטא ארוכי פעולה, ו-60% במשאף סטרואידים. אומנם אין פירוט לפי פילוח של טיפול רקע, אבל יש בכך רמז של-Spiriva ערך מוסף במניעת התלקחויות מעבר להשפעת מפעילי קולטני בטא ארוכי פעולה ומשאפי סטרואידים. |
| − | במחקר ה-POET נעשתה השוואה בין | + | במחקר ה-POET נעשתה השוואה בין Spiriva ל-Serevent, לגבי יעילותם במניעת התלקחויות חדות{{כ}} (4). נכללו 7,376 חולי מחלת ריאות חסימתית כרונית, בחומרה בינונית עד קשה מאוד. בקבוצה שטופלה ב-Spiriva היו 11% פחות התלקחויות, בהשוואה לקבוצה שטופלה ב-Serevent. שיעור ההתלקחויות שהצריכו אשפוז, היה נמוך ב-28% בקבוצה שטופלה ב-Spiriva בהשוואה לקבוצה שטופלה ב-Serevent. |
| − | == | + | ==משאפי סטרואידים== |
| − | + | משאפי סטרואידים הם עמוד התווך של הטיפול ב[[אסתמה]], אבל במחלת ריאות חסימתית כרונית תפקידם פחות מרכזי. נראה שהתועלת העיקרית של הטיפול במשאפי סטרואידים, היא דווקא במניעת התלקחויות. מחקר ה-ISOLDE שפורסם ב-2000 הראה ש-Fluticasone הפחית בכ-25% את שיעור ההתלקחויות (5). המחברים לא מציינים כמה חולים טופלו במרחיבי סימפונות ארוכי פעולה, אולם סביר להניח ששיעורם זניח, שהרי הגיוס למחקר הסתיים בתחילת 1995, כאשר תרופות אלו היו רק בתחילת דרכן הקלינית. מחקר שפרסמו Kardos וחבריו ב-2007, בחן את הערך המוסף של Fluticasone, בהפחתת ההיארעות של התלקחויות חדות, בחולים המקבלים מפעילי קולטני בטא ארוכי פעולה (6). נכללו 994 חולי מחלת ריאות חסימתית כרונית, שכולם טופלו ב-Serevent, מחציתם בשילוב Fluticasone ומחציתם ב-Serevent בלבד. תוספת ה-Fluticasone הפחיתה את שיעור ההתלקחויות ב-35%. מעניין שהשיפור ב-FEV1 לא היה שונה בקרב קבוצות הטיפול. כאמור, מחקר ה-TORCH בחן אף הוא את השפעת ה-Fluticasone{{כ}} (2). בהשוואה לתרופת דמה, Fluticasone הפחית את שיעור ההתלקחויות ב-18% - השפעה דומה לזו של Serevent, שהפחית כאמור, את שיעור ההתלקחויות ב-15%. תוצאה חשובה נוספת היא, שלשתי התרופות הייתה השפעה משולבת טובה יותר באופן מובהק סטטיסטי, מהשפעת כל אחת לחוד – השילוב הפחית את שיעור ההתלקחויות ב-25% בהשוואה לתרופת דמה. | |
==תכשירים מכייחים== | ==תכשירים מכייחים== | ||
| − | מכייחים הם טיפול נפוץ מאוד | + | מכייחים הם טיפול נפוץ מאוד במחלת ריאות חסימתית כרונית, אולם יעילותם שנויה במחלוקת. המכייחים מפחיתים את צמיגות הכיח, ובכך הם אמורים להקל את פליטתו, ולשפר את התסמינים של מחלת ריאות חסימתית כרונית, כגון שיעול ואף קוצר נשימה, ואולי גם להפחית התרבות של חיידקים בדרכי הנשימה ולמנוע התלקחויות. לחלק מהתכשירים יש גם השפעה נוגדת חמצון שיכולה להפחית נזקי דלקת. |
| − | השפעתם של תכשירים מכייחים שונים נבדקו במחקרים רבים | + | השפעתם של תכשירים מכייחים שונים, נבדקו במחקרים רבים במחלת ריאות חסימתית כרונית, החל מלפני יותר מ-30 שנה. השפעתם עדיין לא ברורה דייה, כפי שמשתקף בסקירה של ה-Cochrane database שהתפרסמה אשתקד (7). אומנם, הסקירה השיטתית מצאה שמכייחים הפחיתו בכ-20% התלקחויות של מחלת ריאות חסימתית כרונית, אולם מדובר בנתונים מעורבים, ממחקרים על תכשירים שונים ([[N-Acetylcysteine]],{{כ}} [[Bromhexine]],{{כ}} [[Iodinated Glycerol]] ועוד). נתוני אחד המחקרים הגדולים שהתפרסם ב-2005, לא הראה השפעה על שכיחות ההתלקחויות החדות בכלל החולים, אלא רק באלו שנכללו בתת-הקבוצה שלא קיבלה במקביל סטרואידים במשאף (8). מחקר גדול אחר שבוצע בסין ופורסם ב-2008 הראה ש-[[Carbocisteine]] הפחית בכ-25% את שיעור ההתלקחויות, ללא קשר לטיפול מקביל במשאף סטרואידים, אך רק 18% מהמשתתפים אכן טופלו במשאף סטרואידים (9). עם זאת, ברור שלמכייחים יש מתאר בטיחותי מצוין, ולכן סביר אולי לאמץ את מסקנות המחקרים שהראו השפעה מיטיבה במניעת התלקחויות, לפחות בחולים המבקשים לקבל את מרב הטיפול התרופתי האפשרי. |
| − | == | + | ==טיפול אנטיביוטי מונע במחלת ריאות חסימתית כרונית== |
| − | טיפול אנטיביוטי מונע מקובל מאוד (אם כי העדויות המדעיות התומכות בכך לא חזקות) בחולים עם ברונכיאקטזיות, שאצלם קולוניזציה של הריאות ע"י חיידקים, ובכללם חיידקים עמידים כמו פסאודומונס, מהווה גורם תחלואה מרכזי. לעומת זאת, חשיבות החיידקים בפתוגנזה ובמהלך הטבעי של | + | טיפול אנטיביוטי מונע מקובל מאוד (אם כי העדויות המדעיות התומכות בכך לא חזקות) בחולים עם ברונכיאקטזיות, שאצלם קולוניזציה של הריאות ע"י חיידקים, ובכללם חיידקים עמידים כמו פסאודומונס, מהווה גורם תחלואה מרכזי. לעומת זאת, חשיבות החיידקים בפתוגנזה ובמהלך הטבעי של מחלת ריאות חסימתית כרונית שנויה במחלוקת. ד"ר ודזיצ'ה (Wedzicha) מלונדון וחב' מצאו שבמחלת ריאות חסימתית כרונית קולוניזציה של דרכי הנשימה התחתונות ע"י חיידקים מעלה את שיעור ה-AECOPD, ולכן הם בחנו אם יש מקום לטיפול קבוע באנטיביוטיקה גם במחלת ריאות חסימתית כרונית. במחקר מבוקר תרופת דמה, אקראי וכפול-סמיות שנמשך שנה, המחברים בחרו לתת מינון נמוך יחסית (250 מ"ג פעמיים ביום) של אריתרומיצין, מתוך הבנה ברורה שלתרופה זו מקבוצת המקרולידים יש השפעה נגד חיידקים אך גם השפעות נוגדות דלקת בלתי ספציפיות, במיוחד בריכוזים נמוכים יחסית. גויסו למחקר 109 חולי מחלת ריאות חסימתית כרונית בחומרה בינונית עד קשה. לכשליש מהנבדקים היו 3 התלקחויות או יותר בשנה שקדמה לגיוסם למחקר. רוב הנבדקים (77%) טופלו ברקע במשאף סטרואידים, יותר מ-60% במשאף LABA, וכ-30% קיבלו Tiotropium. התוצאות היו מרשימות – הפחתה של כ-35% בשיעור ה-AECOPD בקבוצה שקיבלה אריתרומיצין בהשוואה לקבוצת הביקורת. משך ה-AECOPD הממוצע היה 9 ימים בקבוצה שקיבלה אריתרומיצין לעומת 9 ימים בקבוצת הביקורת. לא פחות חשוב – לא היה שוני בפרופיל הבקטריולוגי של דגימות כיח שנדגמו במהלך שנת המחקר, ובפרט – לא נמצא עודף של חיידקים עמידים בקבוצה שטופלה באריתרומיצין (10). זה אומנם מחקר מבוקר בודד, אך איכותי מאוד, עם תוצאות מרשימות. |
בנוגע להשפעת אנטיביוטיקה על שכיחות AECOPD, ראוי לציין ממצא מעניין במחקר שהשווה Gemifloxacin ל-Clarithromycin כטיפול ב-AECOPD{{כ}} (11). אחוזי ההצלחה הקלינית היו דומים, אך במעקב ארוך-טווח (6 חודשים) אחוז החולים עם אירוע חוזר של AECOPD היה גבוה יותר באופן מובהק בקבוצה שטופלה ב-Clarithromycin – 41.5% בהשוואה ל-29% בקבוצה שטופלה ב-Gemifloxacin{{כ}} (p=0.016). המחברים מעלים אפשרות שהסיבה לכך נעוצה באחוז גבוה יותר של מיגור (Eradication) של החיידקים הרלוונטיים בכיח בקבוצה שטופלה ב-Gemifloxacin, אך אין כל ודאות לכך. על כל פנים, מעניין שלטיפול אנטיביוטי (קצר טווח) ב-AECOPD יש לכאורה השפעה ארוכת טווח על תחלואה ב-AECOPD חודשים אחרי סיום הטיפול. | בנוגע להשפעת אנטיביוטיקה על שכיחות AECOPD, ראוי לציין ממצא מעניין במחקר שהשווה Gemifloxacin ל-Clarithromycin כטיפול ב-AECOPD{{כ}} (11). אחוזי ההצלחה הקלינית היו דומים, אך במעקב ארוך-טווח (6 חודשים) אחוז החולים עם אירוע חוזר של AECOPD היה גבוה יותר באופן מובהק בקבוצה שטופלה ב-Clarithromycin – 41.5% בהשוואה ל-29% בקבוצה שטופלה ב-Gemifloxacin{{כ}} (p=0.016). המחברים מעלים אפשרות שהסיבה לכך נעוצה באחוז גבוה יותר של מיגור (Eradication) של החיידקים הרלוונטיים בכיח בקבוצה שטופלה ב-Gemifloxacin, אך אין כל ודאות לכך. על כל פנים, מעניין שלטיפול אנטיביוטי (קצר טווח) ב-AECOPD יש לכאורה השפעה ארוכת טווח על תחלואה ב-AECOPD חודשים אחרי סיום הטיפול. | ||
גרסה מ־17:31, 8 בינואר 2013
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| מחלת ריאות חסימתית כרונית - מניעת התלקחויות חדות | ||
|---|---|---|
| Chronic obstructive pulmonary disease - prevention of acute exacerbations | ||
| יוצר הערך | ד"ר מייק סגל
|
|
בעבר השתרשה הגישה לפיה מחלת ריאות חסימתית כרונית (COPD, Chronic Obstructive Pulmonary Disease) היא מחלה בלתי הפיכה, וכנגזרת ישירה מכך – שאין לה טיפול יעיל. אומנם, יש בהגדרה של מחלת ריאות חסימתית כרונית מרכיב בלתי הפיך, אך הגיע הזמן לכך שהגישה האפסית (Nihilistic) לטיפול במחלת ריאות חסימתית כרונית, תעבור מן העולם. חשוב להגדיר מהן מטרות הטיפול במחלת ריאות חסימתית כרונית, ולבחון את היעילות של טיפולים שונים בהתאם למטרות אלו.
התלקחויות חדות של מחלת ריאות חסימתית כרונית ומשמעותן לבריאות החולה
מאפיין בולט של המהלך הטבעי של מחלת ריאות חסימתית כרונית, הוא התלקחויות חדות- AECOPD (Acute COPD Exacerbations). ההגדרה הקלינית של התלקחות היא החמרה חדה בקוצר הנשימה, המלווה בדרך כלל בעלייה בכמות ו/או שינוי בצבע או בסמיכות של הכיח. הטיפול בהתלקחויות החדות מושתת על מתן מחזור קצר של סטרואידים במתן מערכתי, בדרך כלל עם מחזור של אנטיביוטיקה. נוסף על כך, יש לתת טיפול תומך לפי מצבו של החולה. אולם, חשוב לרכז מאמץ דווקא במניעת ההתלקחויות החדות, וזאת מכמה טעמים: ברמה הפרטנית, התלקחויות כשלעצמן משפיעות לרעה על איכות החיים של החולה, החל מהמובן מאליו – החמרה בתסמיני המחלה בזמן ההתלקחות עצמה - וכלה בהשפעות עקיפות, כגון השפעה לרעה על תחושת הביטחון, ויכולת ההתמודדות הנפשית של החולה עם מחלתו. לטווח ארוך יש להתלקחויות השפעה חמורה על מצב בריאותו של החולה, גם אחרי שהוא מתאושש. התלקחויות של מחלת ריאות חסימתית כרונית, מאיצות את ההחמרה ההדרגתית בהפרעה החסימתית בתפקוד הריאות. במילים אחרות, בהתלקחויות החדות יש ירידה ניכרת בתפקוד הריאות, שההתאוששות ממנה היא לעתים קרובות רק חלקית. התלקחויות תכופות של מחלת ריאות חסימתית כרונית קשורות לתמותה (1). לבסוף, יש מחיר כלכלי אדיר להתלקחויות. כלכלני בריאות מעריכים כי יש כ-600,000 אשפוזים בשנה בשל התלקחויות חדות בארה"ב, שעלותם הישירה היא יותר מ-20 מיליארד דולר.
מניעה של התלקחויות חדות במחלת ריאות חסימתית כרונית
בעבר, מחקרים על מחלת ריאות חסימתית כרונית, התרכזו בשיפור תפקודי הריאות ובתסמינים, מצד אחד, ובטיפול בהתלקחויות, מצד שני. בשנים האחרונות פורסמו מחקרים חשובים שבהם הוכחה יעילות של טיפולים שונים במניעת התלקחויות חדות. התערבויות מומלצות מפורטות בטבלה 1.
בהרבה מקרים, מחלת ריאות חסימתית כרונית, מאובחנת לראשונה בגלל התלקחויות חדות. תופעה זו מדאיגה מאוד, מכיוון שהתלקחויות שכיחות יותר בשלבים המתקדמים של המחלה. אבחון מחלת ריאות חסימתית כרונית בזמן התלקחות, מעיד על שנים של הפסד הזדמנות להשפיע על המהלך הטבעי של המחלה. כדי למנוע התלקחויות, צריך ראשית לשפר את האבחון של מחלת ריאות חסימתית כרונית. מטלה זו מוטלת על הרופאים והאחיות ברפואה הראשונית – חשוב לשאול כל מעשן פעיל ואף מעשנים לשעבר, אם יש לו או לה שיעול יצרני ממושך, העשוי להעיד על דלקת סימפונות כרונית; וכן לשאול שאלות המכוונות לאתר קוצר נשימה חבוי, שהחולה מייחס להזדקנות. כאשר יש ספק, חשוב להפנות את החולה לביצוע תפקודי ריאות [לאיתור החולים ניתן להסתפק בספירומטריה (Spirometry) פשוטה], כדי לאשר או לשלול נוכחות מחלת ריאות חסימתית כרונית, ולקבל מדד של חומרת המחלה.
מרחיבי סימפונות
מרחיבי סימפונות הם נדבך חשוב בטיפול במחלת ריאות חסימתית כרונית זה עשרות שנים. מפעילי קולטני בטא, כגון Salbutamol (Ventolin), ואנטי-כולינרגים, כגון Ipratropium Bromide, משפרים במידה מסוימת את התסמינים של חולי מחלת ריאות חסימתית כרונית (בעיקר את קוצר הנשימה), אך לא משפיעים על הפרוגנוזה לטווח הבינוני והארוך. בהיבט הזה חל מהפך מאז החלו להתפרסם המחקרים על מרחיבי סימפונות ארוכי פעולה. הוכח שמפעילי קולטני בטא ארוכי פעולה (LABA, Long Acting Beta-Agonists), כמו Serevent (Salmeterol), Formoterol ולאחרונה Onbrez Breezhaler (Indacaterol), וכן Spiriva (Tiotropium), שהיא תרופה אנטי-כולינרגית ארוכת פעולה, לא רק יעילים יותר מהתרופות קצרות הטווח בשיפור תפקודי הריאות, קוצר הנשימה וסבולת המאמץ, אלא גם מפחיתים במידה ניכרת את שכיחות ההתלקחויות של מחלת ריאות חסימתית כרונית. קצרה היריעה מלפרט את כל הממצאים, ואלו ציטוטים מהמחקרים הגדולים והחשובים ביותר:
במחקר TORCH נכללו 6,112 חולים עם מחלת ריאות חסימתית כרונית, בחומרה בינונית וקשה [FEV1 (Forced Expiratory Volume in 1 second) ממוצע 44% ± 12% מהחזוי] (2). בממוצע הייתה לחולים במחקר התלקחות אחת בשנה שקדמה להכללתם במחקר. במחקר שנמשך 3 שנים היו 4 זרועות: תרופת דמה, [[Serevent ,[[Fluticasone ושילוב של Serevent ו-Fluticasone. נתמקד כעת בהשוואה בין שתי הקבוצות הראשונות: בהשוואה לקבוצת הביקורת (תרופת דמה), הייתה ירידה של 15% בשיעור ההתלקחויות בקבוצה שטופלה ב-Serevent.
במחקר ה-UPLIFT (3), אוכלוסיית המחקר הייתה די דומה לזו של ה-TORCH. המחקר ארך 4 שנים והשווה Spiriva לתרופת דמה. נכללו 5,993 חולים. בקבוצת הטיפול היו 14% פחות התלקחויות בהשוואה לקבוצת הביקורת. זאת למרות ש-60% מהנבדקים, קיבלו טיפול במפעילי קולטני בטא ארוכי פעולה, ו-60% במשאף סטרואידים. אומנם אין פירוט לפי פילוח של טיפול רקע, אבל יש בכך רמז של-Spiriva ערך מוסף במניעת התלקחויות מעבר להשפעת מפעילי קולטני בטא ארוכי פעולה ומשאפי סטרואידים.
במחקר ה-POET נעשתה השוואה בין Spiriva ל-Serevent, לגבי יעילותם במניעת התלקחויות חדות (4). נכללו 7,376 חולי מחלת ריאות חסימתית כרונית, בחומרה בינונית עד קשה מאוד. בקבוצה שטופלה ב-Spiriva היו 11% פחות התלקחויות, בהשוואה לקבוצה שטופלה ב-Serevent. שיעור ההתלקחויות שהצריכו אשפוז, היה נמוך ב-28% בקבוצה שטופלה ב-Spiriva בהשוואה לקבוצה שטופלה ב-Serevent.
משאפי סטרואידים
משאפי סטרואידים הם עמוד התווך של הטיפול באסתמה, אבל במחלת ריאות חסימתית כרונית תפקידם פחות מרכזי. נראה שהתועלת העיקרית של הטיפול במשאפי סטרואידים, היא דווקא במניעת התלקחויות. מחקר ה-ISOLDE שפורסם ב-2000 הראה ש-Fluticasone הפחית בכ-25% את שיעור ההתלקחויות (5). המחברים לא מציינים כמה חולים טופלו במרחיבי סימפונות ארוכי פעולה, אולם סביר להניח ששיעורם זניח, שהרי הגיוס למחקר הסתיים בתחילת 1995, כאשר תרופות אלו היו רק בתחילת דרכן הקלינית. מחקר שפרסמו Kardos וחבריו ב-2007, בחן את הערך המוסף של Fluticasone, בהפחתת ההיארעות של התלקחויות חדות, בחולים המקבלים מפעילי קולטני בטא ארוכי פעולה (6). נכללו 994 חולי מחלת ריאות חסימתית כרונית, שכולם טופלו ב-Serevent, מחציתם בשילוב Fluticasone ומחציתם ב-Serevent בלבד. תוספת ה-Fluticasone הפחיתה את שיעור ההתלקחויות ב-35%. מעניין שהשיפור ב-FEV1 לא היה שונה בקרב קבוצות הטיפול. כאמור, מחקר ה-TORCH בחן אף הוא את השפעת ה-Fluticasone (2). בהשוואה לתרופת דמה, Fluticasone הפחית את שיעור ההתלקחויות ב-18% - השפעה דומה לזו של Serevent, שהפחית כאמור, את שיעור ההתלקחויות ב-15%. תוצאה חשובה נוספת היא, שלשתי התרופות הייתה השפעה משולבת טובה יותר באופן מובהק סטטיסטי, מהשפעת כל אחת לחוד – השילוב הפחית את שיעור ההתלקחויות ב-25% בהשוואה לתרופת דמה.
תכשירים מכייחים
מכייחים הם טיפול נפוץ מאוד במחלת ריאות חסימתית כרונית, אולם יעילותם שנויה במחלוקת. המכייחים מפחיתים את צמיגות הכיח, ובכך הם אמורים להקל את פליטתו, ולשפר את התסמינים של מחלת ריאות חסימתית כרונית, כגון שיעול ואף קוצר נשימה, ואולי גם להפחית התרבות של חיידקים בדרכי הנשימה ולמנוע התלקחויות. לחלק מהתכשירים יש גם השפעה נוגדת חמצון שיכולה להפחית נזקי דלקת.
השפעתם של תכשירים מכייחים שונים, נבדקו במחקרים רבים במחלת ריאות חסימתית כרונית, החל מלפני יותר מ-30 שנה. השפעתם עדיין לא ברורה דייה, כפי שמשתקף בסקירה של ה-Cochrane database שהתפרסמה אשתקד (7). אומנם, הסקירה השיטתית מצאה שמכייחים הפחיתו בכ-20% התלקחויות של מחלת ריאות חסימתית כרונית, אולם מדובר בנתונים מעורבים, ממחקרים על תכשירים שונים (N-Acetylcysteine, Bromhexine, Iodinated Glycerol ועוד). נתוני אחד המחקרים הגדולים שהתפרסם ב-2005, לא הראה השפעה על שכיחות ההתלקחויות החדות בכלל החולים, אלא רק באלו שנכללו בתת-הקבוצה שלא קיבלה במקביל סטרואידים במשאף (8). מחקר גדול אחר שבוצע בסין ופורסם ב-2008 הראה ש-Carbocisteine הפחית בכ-25% את שיעור ההתלקחויות, ללא קשר לטיפול מקביל במשאף סטרואידים, אך רק 18% מהמשתתפים אכן טופלו במשאף סטרואידים (9). עם זאת, ברור שלמכייחים יש מתאר בטיחותי מצוין, ולכן סביר אולי לאמץ את מסקנות המחקרים שהראו השפעה מיטיבה במניעת התלקחויות, לפחות בחולים המבקשים לקבל את מרב הטיפול התרופתי האפשרי.
טיפול אנטיביוטי מונע במחלת ריאות חסימתית כרונית
טיפול אנטיביוטי מונע מקובל מאוד (אם כי העדויות המדעיות התומכות בכך לא חזקות) בחולים עם ברונכיאקטזיות, שאצלם קולוניזציה של הריאות ע"י חיידקים, ובכללם חיידקים עמידים כמו פסאודומונס, מהווה גורם תחלואה מרכזי. לעומת זאת, חשיבות החיידקים בפתוגנזה ובמהלך הטבעי של מחלת ריאות חסימתית כרונית שנויה במחלוקת. ד"ר ודזיצ'ה (Wedzicha) מלונדון וחב' מצאו שבמחלת ריאות חסימתית כרונית קולוניזציה של דרכי הנשימה התחתונות ע"י חיידקים מעלה את שיעור ה-AECOPD, ולכן הם בחנו אם יש מקום לטיפול קבוע באנטיביוטיקה גם במחלת ריאות חסימתית כרונית. במחקר מבוקר תרופת דמה, אקראי וכפול-סמיות שנמשך שנה, המחברים בחרו לתת מינון נמוך יחסית (250 מ"ג פעמיים ביום) של אריתרומיצין, מתוך הבנה ברורה שלתרופה זו מקבוצת המקרולידים יש השפעה נגד חיידקים אך גם השפעות נוגדות דלקת בלתי ספציפיות, במיוחד בריכוזים נמוכים יחסית. גויסו למחקר 109 חולי מחלת ריאות חסימתית כרונית בחומרה בינונית עד קשה. לכשליש מהנבדקים היו 3 התלקחויות או יותר בשנה שקדמה לגיוסם למחקר. רוב הנבדקים (77%) טופלו ברקע במשאף סטרואידים, יותר מ-60% במשאף LABA, וכ-30% קיבלו Tiotropium. התוצאות היו מרשימות – הפחתה של כ-35% בשיעור ה-AECOPD בקבוצה שקיבלה אריתרומיצין בהשוואה לקבוצת הביקורת. משך ה-AECOPD הממוצע היה 9 ימים בקבוצה שקיבלה אריתרומיצין לעומת 9 ימים בקבוצת הביקורת. לא פחות חשוב – לא היה שוני בפרופיל הבקטריולוגי של דגימות כיח שנדגמו במהלך שנת המחקר, ובפרט – לא נמצא עודף של חיידקים עמידים בקבוצה שטופלה באריתרומיצין (10). זה אומנם מחקר מבוקר בודד, אך איכותי מאוד, עם תוצאות מרשימות.
בנוגע להשפעת אנטיביוטיקה על שכיחות AECOPD, ראוי לציין ממצא מעניין במחקר שהשווה Gemifloxacin ל-Clarithromycin כטיפול ב-AECOPD (11). אחוזי ההצלחה הקלינית היו דומים, אך במעקב ארוך-טווח (6 חודשים) אחוז החולים עם אירוע חוזר של AECOPD היה גבוה יותר באופן מובהק בקבוצה שטופלה ב-Clarithromycin – 41.5% בהשוואה ל-29% בקבוצה שטופלה ב-Gemifloxacin (p=0.016). המחברים מעלים אפשרות שהסיבה לכך נעוצה באחוז גבוה יותר של מיגור (Eradication) של החיידקים הרלוונטיים בכיח בקבוצה שטופלה ב-Gemifloxacin, אך אין כל ודאות לכך. על כל פנים, מעניין שלטיפול אנטיביוטי (קצר טווח) ב-AECOPD יש לכאורה השפעה ארוכת טווח על תחלואה ב-AECOPD חודשים אחרי סיום הטיפול.
חיסונים
אין מחקרים מבוקרים המוכיחים יעילות של חיסונים נגד שפעת ונגד פנאומוקוק במניעת התלקחויות של COPD. עם זאת, חולי COPD מתאימים להתוויות המקובלות והמוכחות לחיסונים, גם אם המחקרים הממוקדים בקבוצת חולים זו אינם חד-משמעיים. יש מספר נתונים המחזקים את הצורך במתן חיסונים לחולי COPD. הוכח שקולוניזציה ב-Strep. pneumoniae הוא גורם סיכון להתלקחויות בחולי COPD, ושחולי COPD מפתחים ביעילות נוגדנים נגד פנאומוקוק בתגובה לחיסון. מחקרים תצפיתיים מראים ששיעור ההתלקחויות ואף התמותה נמוכים יותר בחולי COPD שחוסנו נגד שפעת בהשוואה לאלו שלא חוסנו. לכן, חיסונים אלו בהחלט מומלצים בכל חולה COPD.
שיקום נשימתי
קשה להעלות על הדעת טיפול יעיל כל כך, שהשימוש בו דל כל כך, כמו שיקום בחולי COPD. שיקום נשימתי הוא התערבות רב תחומית כוללת שבמרכזה אימון גופני. מחקרים רבים הראו את התועלת שבשיקום – שיפור בסימפטומים ובפרט בקוצר נשימה, שיפור בסבולת מאמץ, שיפור במדדים של איכות חיים ועוד. המחקרים על שיקום לא מציינים את מספר ההתלקחויות כמדד ליעילות השיקום, אך יש בהחלט התייחסות לאשפוזים וצריכת שירותי בריאות, המושפעים בראש ובראשונה ממספר ההתלקחויות ומחומרתם. Griffiths וחב' ביצעו מחקר מבוקר שבו 200 חולי COPD בחומרה בינונית עד קשה מאוד טופלו כמקובל, עם או בלי תוספת של תוכנית שיקום נשימתי (12). התוכנית בקבוצת הטיפול ארכה 6 שבועות וכללה 18 מפגשים. המעקב אחר השפעת השיקום ארך שנה שלמה. בקבוצת השיקום היו 1.4 אשפוזים/חולה/שנה בשל בעיה נשימתית, לעומת 1.9 בקבוצת הביקורת – הפחתה של 26%. לא פחות חשוב – סך הימים שבהם המטופל היה מאושפז בשל בעיות נשימה היה 9.4 ימים/חולה/שנה בקבוצת הטיפול, כמחצית מהשיעור בקבוצת הביקורת, שהיה 18.1 ימים/חולה/שנה. Puhan וחב' סקרו בצורה שיטתית שישה מחקרים מבוקרים על שיקום שהתמקדו במטופלים שגויסו למחקר תוך כדי אשפוז בשל AECOPD - קבוצה בסיכון גבוה מאוד להתלקחויות ולאשפוזים חוזרים (13). התוצאות היו דרמטיות – הפחתה של 74% בשיעור האשפוזים, ואף הפחתה של 55% בתמותה!
ניהול מחלה (Disease Management)
תוכניות ניהול למחלות כרוניות תופסות תאוצה. מדובר בתוכניות כוללניות שמטרתם לשפר את מצבם הבריאותי של החולים במחלות כרוניות נפוצות, כמו סוכרת, אי ספיקת לב וגם COPD. תוכניות ניהול מחלה מוצלחות עשויות להביא לא רק לשיפור מצב החולים, אלא גם להפחתת הוצאות על טיפול רפואי. קבוצה בראשות Niewoehner בחנה את השפעתה של תוכנית כזו על COPD (14). ראוי לציין, שהמחקר בוצע במסגרת חמישה מרכזים רפואיים של ה-Veterans Administration האמריקאי, מערכת רפואה ציבורית בעלת אמצעים כלכליים מוגבלים יחסית. החוקרים ביצעו מחקר מבוקר שבו נכללו 743 חולי COPD בחומרה קשה, שהיו בסיכון גבוה להתלקחויות. המחקר ארך 12 חודשים. כל המשתתפים קיבלו טיפול מקובל, ונוסף על כך, כולם קיבלו דף הסבר על עקרונות הטיפול ב-COPD, שבו היה גם מספר טלפון של מוקד סיוע הזמין 24 שעות ביממה.
קבוצת ההתערבות קיבלה גם תוכנית שכללה:
- פגישה קבוצתית עם מטפל נשימתי (Respiratory Therapist) שעבר הכשרה כ"מנהל מקרה" (Case Manager). במהלך הפגישה ניתנו הסברים על המחלה, הדגמה של שימוש נכון במשאפים, ייעוץ לגבי גמילה מעישון, המלצות לחיסון נגד שפעת ופנאומוקוק, המלצה לפעילות גופנית סדירה והמלצות לשמירה על היגיינת ידיים;
- הטיפול התרופתי של כל חולה נבחן ושונה לפי הצורך;
- תכנית פעולה אישית שכללה הדרכה לזיהוי התלקחות, מרשמים לפרדניזון ולאנטיביוטיקה ומספר טלפון של מנהל מקרה אישי;
- מנהלי המקרה יצרו קשר טלפוני עם כל מטופל לפחות אחת לחודש.
התוצאות הראו שהמטופלים בקבוצת ההתערבות צרכו פי שניים פרדניזון, וקיבלו 4.2 קורסים של אנטיביוטיקה/חולה/שנה בהשוואה ל-1.6 קורסים בקבוצת הביקורת. נצפתה הפחתה של 27% באשפוזים מסיבה כלשהי, מ-1.7 אשפוזים/חולה/שנה בקבוצת הביקורת ל-1.23 בקבוצת ההתערבות. הייתה הפחתה של 39% במספר ימי האשפוז, והפחתה של 75% בימי האשפוז בטיפול נמרץ. הייתה אף ירידה של 27% בתמותה, אך זו לא הגיעה למובהקות סטטיסטית (p=0.09). מחקר חלוצי זה מראה שתוכנית פשוטה וזולה של Disease Management עשויה להועיל מאוד במניעת אשפוזים של חולים הלוקים ב-COPD. דרושים מחקרים נוספים כדי להבין מהם המרכיבים האידאליים לתוכניות כאלה. מכון גרטנר למדיניות בריאות מנהל בימים אלו מחקר על תוכנית ניהול מחלה ב-COPD, ויש לקוות להתפתחויות חיוביות בכיוון זה בשנים הקרובות, אם קובעי המדיניות ישכילו לתת לכך עדיפות.
ניתוח להקטנת ריאה באמפיזמה (Lung Volume Reduction Surgery)
תוצאה מפתיעה של ה-NETT (National Emphysema Treatment Trial) הייתה הפחתה של כ-30% בשיעור ה-AECOPD בקבוצה שעברה ניתוח להקטנת ריאה, בהשוואה לקבוצת הביקורת (15). אומנם לא סביר שחולה יופנה לניתוח הקטנת ריאה רק כדי למנוע התלקחויות של COPD, אבל זו בהחלט השפעה מבורכת נוספת. הממצא חשוב גם כי הוא מדגיש את תרומת החסימה של דרכי הנשימה כשלעצמה לסיכון ל-AECOPD, ובכך מחזקת את ההיגיון הביולוגי לשימוש במרחיבי סימפונות למטרה זו.
התגוננות מפגעי קור
מחקר ה-Eurowinter הוא מחקר אפידמיולוגי שנערך בשמונה ערים באירופה, ובו נבחנה התופעה של עלייה בתמותה בחודשי החורף (16). נמצא שהעלייה בתמותה בחורף בולטת יותר דווקא בערים שבהן הטמפרטורה הממוצעת במשך השנה גבוהה יותר – התמותה בחודשי החורף עולה יותר ביוון ובאיטליה מאשר בפינלנד או בגרמניה. העלייה בתמותה בחודשים הקרים הייתה בקורלציה הפוכה לטמפרטורה בסלון, לשימוש בביגוד חם (מעיל חורף וכובע) ולרמת הפעילות מחוץ לבית. ברור שאין מחקרים מבוקרים המאשרים זאת, אבל נראה שיש היגיון לוודא שבחודשי החורף חולי COPD שוהים בבית מחומם, מתלבשים היטב, אך ממשיכים לצאת מהבית ולהיות פעילים, תוך שהם מגנים על עצמם מפגעי מזג האוויר ע"י מעילים וכובעים.
הפסקת עישון
אין צורך להכביר מילים על ההשפעה השלילית של עישון כשדנים במחלה, כגון COPD, הנגרמת בראש ובראשונה בשל עישון. כבר בשנות ה-70 של המאה הקודמת הוכח שהפסקת עישון עוצרת את התקדמות המחלה. מכיוון ש-AECOPD שכיחות יותר ככל שחומרת ה-COPD קשה יותר, סביר שהפסקת עישון תפחית התלקחויות. אכן, מחקר אפידמיולוגי גדול בדנמרק מצא שהפסקת עישון הייתה כרוכה בהפחתה של כ-43% בסיכון לאשפוז בשל AECOPD (17). חשוב לציין, שהפחתת כמות הסיגריות לא שינתה את הסיכון, וההגנה מפני AECOPD נצפתה רק באלה שהפסיקו לעשן באופן מוחלט.
סוף דבר
בסקירה זו הצגתי יריעה רחבה של אמצעים למניעת התלקחויות של COPD. חלקם – בעיקר האמצעים הפרמקולוגיים – ישימים בנקל ע"י כל רופא המטפל בחולי COPD, ברמת הרפואה הראשונית בקהילה. אמצעים אחרים מחייבים היערכות אסטרטגית ברמת הקהילה או הפניה למערכת הרפואה השניונית והשלישונית. תוכניות שיקום לחולי ריאה לא מספיק זמינות, אולם יעילותן הדרמטית מחייבת כל רופא להפנות את חולי ה-COPD שבטיפולו לתוכנית שיקום, ולהפעיל לחץ מהשטח על המערכת כדי ששיקום נשימתי לכל חולה יהפוך למציאות. בכל פעם שאנו מטפלים בחולה עם AECOPD – בקהילה, במרפאת המומחה או בבית חולים – אנו צריכים לשאול את עצמנו: מה אני יכול לעשות כדי למנוע את ההתלקחות הבאה?
ביבליוגרפיה
- Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MA, Roman Sanchez P, et al. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005;60(11):925-931
- Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. NEJM 2007;356(8):775-789
- Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. Decramer. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. NEJM 2008;359(15):1543-1554
- Vogelmeier C, Hederer B, Glaab T, et al. Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD. NEJM 2011;364(12):1093-1103
- Burge PS, Calverley PM, Jones PW, et al. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000;320(7245):1297-1303
- Kardos P, Wencker M, Glaab T, et al. Impact of salmeterol/fluticasone propionate versus salmeterol on exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2007;175(2):144-149
- Poole P, Black PN. Mucolytic agents for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2010;(2)
- Decramer M, Rutten-van Molken M, Dekhuijzen PN, et al. Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis Randomized on NAC Cost-Utility Study, BRONCUS): A randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;365(9470):1552-1560
- Zheng JP, Kang J, Huang SG, Chen P, et al. Effect of carbocisteine on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (PEACE Study): a randomised placebo-controlled study. Lancet 2008;371(9629):2013-2018
- Seemungal TA, Wilkinson TM, Hurst JR, et al. Long-term erythromycin therapy is associated with decreased chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2008;178(11):1139-1147
- Wilson R, Schentag JJ, Ball P, et al. A comparison of gemifloxacin and clarithromycin in acute exacerbations of chronic bronchitis and long-term clinical outcomes. Clin Ther 2002;24(4):639-652
- Griffiths TL, Burr ML, Campbell IA, et al. Results at 1 year of outpatient multidisciplinary pulmonary rehabilitation: a randomised controlled trial. Lancet 2000;355(9201):362-368
- Puhan MA, Scharplatz M, Troosters T, et al. Respiratory rehabilitation after acute exacerbation of COPD may reduce risk for readmission and mortality - a systematic review. Respir Res 2005;6:54
- Rice KL, Dewan N, E BloomfieldH, et al. Disease management program for chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2010;182(7):890-896
- Washko GR, Fan VS, Ramsey SD, et al. The effect of lung volume reduction surgery on chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Am J Respir Crit Care Med 2008;177(2):164-169
- Cold exposure and winter mortality from ischaemic heart disease, cerebrovascular disease, respiratory disease, and all causes in warm and cold regions of Europe. The Eurowinter Group. Lancet 1997;349(9062):1341-1346
- Godtfredsen NS, Vestbo J, Osler M, et al. Risk of hospital admission for COPD following smoking cessation and reduction: A Danish population study. Thorax 2002;57(11):967-972
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מייק סגל, מומחה למחלות ריאה, המרכז הרפואי ע"ש ח' שיבא, תל השומר; הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב