כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "המדריך לטיפול בסוכרת - סיווג סוגי הסוכרת והמשמעות הטיפולית - Classification of diabetes and its therapeutic significance"
| שורה 148: | שורה 148: | ||
# לאבחון סוג הסוכרת יכולה להיות השפעה מהותית על הטיפול ולכן יש חשיבות לאבחון נכון. | # לאבחון סוג הסוכרת יכולה להיות השפעה מהותית על הטיפול ולכן יש חשיבות לאבחון נכון. | ||
| − | # כ-95%-90% מחולי סוכרת סובלים מסוכרת מסוג 2, כ-5% מסוכרת מסוג ו ואחוזים בודדים סובלים | + | # כ-95%-90% מחולי סוכרת סובלים מסוכרת מסוג 2, כ-5% מסוכרת מסוג ו ואחוזים בודדים סובלים מסוגים נדירים אחרים. |
| − | מסוגים נדירים אחרים. | + | # בכ-90% מחולי סוכרת מסוג a ו ניתן למצוא נוגדנים באבחנה (GADA, IA-2A, IAA, ZnT8A) למספר הנוגדנים, סוג הנוגדנים ולרמתם יש משמעות פרוגנוסטית. |
| − | # בכ-90% מחולי סוכרת מסוג a ו ניתן למצוא נוגדנים באבחנה (GADA, IA-2A, IAA, ZnT8A) למספר | + | # הקרטריונים לאבחנה של "סוכרת אוטו-אימונית חבויה של מבוגרים" Latent Autoimmune) LADA Diabetes of Adults), הם:חולים מעל גיל 35, עם נוגדנים חיוביים (לרוב Anti-GAD) שאינם נזקקים לטיפול באינסולין בחצי השנה הראשונה לאחר איבחונם. |
| − | הנוגדנים, סוג הנוגדנים ולרמתם יש משמעות פרוגנוסטית. | + | # חשוב לאבחן חולי LADA מכיוון שטיפול בסולפנילאוריאה עלול להחיש את החמרת מחלתם, ולכן מומלץ להמנע מטפול בסולפנילאוריאה בחולים אלה. |
| − | # הקרטריונים לאבחנה של "סוכרת אוטו-אימונית חבויה של מבוגרים" Latent Autoimmune) LADA | ||
| − | Diabetes of Adults), הם:חולים מעל גיל 35, עם נוגדנים חיוביים (לרוב Anti-GAD) שאינם נזקקים | ||
| − | לטיפול באינסולין בחצי השנה הראשונה לאחר איבחונם. | ||
| − | # חשוב לאבחן חולי LADA מכיוון שטיפול בסולפנילאוריאה עלול להחיש את החמרת מחלתם, ולכן מומלץ | ||
| − | להמנע מטפול בסולפנילאוריאה בחולים אלה. | ||
# אבחון גנטי בתחום הסוכרת דרוש בדרך כלל רק בעת חשד לקיומה של תסמונת מונוגנית יחודית. | # אבחון גנטי בתחום הסוכרת דרוש בדרך כלל רק בעת חשד לקיומה של תסמונת מונוגנית יחודית. | ||
| − | # "סוכרת נעורים המופיעה בבגרות" Maturity onset diabetes of the young) MODY), הן קבוצה | + | # "סוכרת נעורים המופיעה בבגרות" Maturity onset diabetes of the young) MODY), הן קבוצה הטרוגנית של תסמונות המתאפיינות בתורשה דומיננטית, היפרגליקמיה בגיל צעיר, (לרוב לפני גיל 25), ונגרמות מפגיעה גנטית יחודית בהפרשת האינסולין. |
| − | הטרוגנית של תסמונות המתאפיינות בתורשה דומיננטית, היפרגליקמיה בגיל צעיר, (לרוב לפני גיל 25), | + | # חולים הלוקים ב- 1-MODY מגיבים בד"כ לטיפול בסולפנילאוריאה אך לעתים נזקקים לטיפול באינסולין. חולים הלוקים ב 2-MODY לעתים קרובות לא נזקקים לטיפול תרופתי כלל ובד"כ לא סובלים מסיבוכי סוכרת. |
| − | ונגרמות מפגיעה גנטית יחודית בהפרשת האינסולין. | + | # כאשר עולה הספק בקשר לאבחנת סוג הסוכרת אצל חולה מסוים יש להעזר בגילו של החולה בעת האבחנה, משקלו, נוכחות מרכבים אחרים של התסמונת המטבולית, סיפור משפחתי של סוכרת כולל גיל האיבחון והטיפול בה, סיפור אישי או משפחתי של מחלות אוטואימוניות ורמות הגלוקוז וה-HbA1c בעת האבחנה. |
| − | # חולים הלוקים ב- 1-MODY מגיבים בד"כ לטיפול בסולפנילאוריאה אך לעתים נזקקים לטיפול באינסולין. | ||
| − | חולים הלוקים | ||
| − | סוכרת. | ||
| − | # כאשר עולה הספק בקשר לאבחנת סוג הסוכרת אצל חולה מסוים יש להעזר בגילו של החולה בעת | ||
| − | האבחנה, משקלו, נוכחות מרכבים אחרים של התסמונת המטבולית, סיפור משפחתי של סוכרת כולל גיל | ||
| − | האיבחון והטיפול בה, סיפור אישי או משפחתי של מחלות אוטואימוניות ורמות הגלוקוז וה-HbA1c בעת | ||
| − | האבחנה. | ||
# בכל החולים המאובחנים לראשונה עם ערכי גלוקוז קיצוניים ו/או תסמני היפרגלקמיה, ללא קשר לסוג הסוכרת ממנה הם סובלים, יש לשקול טיפול באינסולין, לפחות לתקופה מוגבלת. | # בכל החולים המאובחנים לראשונה עם ערכי גלוקוז קיצוניים ו/או תסמני היפרגלקמיה, ללא קשר לסוג הסוכרת ממנה הם סובלים, יש לשקול טיפול באינסולין, לפחות לתקופה מוגבלת. | ||
גרסה מ־11:09, 12 בינואר 2013
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| המדריך לטיפול בסוכרת | ||
|---|---|---|
| ||
| שם המחבר | ד"ר מריאלה גלאנט, ד"ר עופרי מוסנזון | |
| שם הפרק | סיווג סוגי הסוכרת והמשמעות הטיפולית | |
| מוציא לאור | המועצה הלאומית לסוכרת, משרד הבריאות |
|
| מועד הוצאה | 2013 | |
| מספר עמודים | 354 | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סוכרת
ראו גם – סוגי סוכרת – Types of Diabetes
סוכרת הינה קבוצה הטרוגנית של מחלות שהמשותף להן הוא היפרגליקמיה. תהליכים פתוגנים רבים מעורבים בהתפתחותה ונעים מהיעדר מוחלט של הפרשת אינסולין ועד לתנגודת אינסולין המלווה בחסר יחסי של אינסולין. הבעיה, בשני המקרים, היא כמות לא מספקת של אינסולין יחסית לדרישה לאינסולין. אנו מסווגים את מחלות הסוכרת לשתי קטגוריות עיקריות: סוג 1 וסוג2 , עם שארית קטנה של סוגי סוכרת שונים. רק לפי 40 שנה התייחסו רופאים לכל מקרי ההיפרגליקמיה כאל מצב זהה. הילד הצעיר והרזה הצפוי למות ללא אינסולין והמבוגר הסובל מהשמנת יתר המסוגל לשרוד פשוט בעזרת שינוי הברות (דיאטה) נכנסו שניהם תחת המטרייה הגדולה של "סוכרת". ההבחנה בין סוג 1 וסוג 2 נעשתה בשנות ה-70 של המאה הקודמת, כאשר בחולי סוכרת צעירים התגלו נוגדנים כנגד תאי איים (islet cell antibodies) וזיקה 7-HLA.
כיום אנו יודעים שלמרות שאנו מתארים סוכרת כמשתייכת לאחת משתי קטגוריות גדולות, ישנם גווני אפור רבים וסוגים חדשים כגון סוכרת אוטו-אימונית חבויה של מבוגרים LADA (Latent Autoimmune Diabetes of Adults) המציגה תכונות הן של סוג 1 והן של סוג 2, וסוכרת מועדת לקטוזיס (Ketosis-prone diabetes), בה חולים הסובלים לכאורה מסוכרת סוג 2 מתייצגים עם חמצת קיטוטית סוכרתית DKA (Diabetic ketoacidosis). לאור זאת חוזרת ועולה השאלה האם סוכרת הנה רצף של מחלות או שהיא מייצגת דווקא שתי ישויות פתופיזיולוגיות נפרדות. ככל שאנו מטיבים להבין את הבסיס הגנטי והמולקולרי לסוכרת, ייתכן והסיווג הנוכחי יתפורר לשיטות סיווג אחרות. בינתיים, הבה נבחן את הקטגוריות כפי שהן קיימות כעת, לפי האגודה האמריקאית לסוכרת ADA (American Diabetic Association) נכון לשנת 2012.
סוכרת סוג 1
ראו גם – סוכרת מסוג 1 - Type 1 Diabetes, סוכרת מסוג 1 בגיל הרך - Toddlers Diabetes
סוכרת מתווכת-מערכת החיסון (Immune-mediated diabetes) (סוג 1a)
סוכרת סוג 1a נקראה בעבר סוכרת נעורים או סוכרת תלוית-אינסולין. היא נגרמת מחוסר אינסולין עקב הרס אוטואימוני של תאי ביתא באיי הלבלב. מחלה זו מהווה בין 10%-5% ממקרי הסוכרת, ונראה כי היארעותה עולה בעד 5% כל שנה (אם כי חלקה היחסי מכלל מקרי הסוכרת בעולם יורדת לאור העלייה החדה עוד יותר במקרי הסוכרת מסוג 2)[1][2].
סוכרת סוג 1a מאופיינת בנוכחות נוגדנים עצמיים כנגד אנטיגנים של תאי ביתא, המהווים סמן להרס תאי ביתא. נוגדנים אלה כוללים נוגדנים עצמיים כנגד: אינסולין IAA (insulin auto-antibodies), אנטיגן טירוזין פוספטאזה של אינסולינומה IA-2A (Tyrosine phosphatase insulinoma antigen), האנזים GADA (Glutaminc acid decarboxylase) ונוגדן כנגד נשא אבץ 8 (8 (ZnT8A ,Zinc transporter)[3]. אחד, ולרוב יותר, מנוגדנים אלה נוכח ב-95%-85% מהחולים המאובחנים כסובלים מסוכרת סוג 1a, אולם שיעור זה משתנה עם גיל החולה, איכות הבדיקה והמוצא האתני של החולה[4]. חשוב לזכור שבעד 10% מכלל חולי הסוכרת מסוג 1 לא נמצא נוגדנים חיוביים בעת האבחון ואל לנו להחמיץ את הטיפול הנכון בחולים אלה - טיפול אינטנסיבי באינסולין כמקובל בכלל חולי סוכרת מסוג 1.
באופן טיפוסי סוכרת מסוג 1מופיעה בנוכחות הפלוטיפים (haplotypes) DRB1*04 ,HLA-DRB1*03, DQB1*0201 0302*DQB1 ו/או 0303*HLA-DRB1*0901, DQB1.
קצב הרס תאי ביתא משתנה בין אנשים שונים. לרוב, ככל שהחולה צעיר יותר כך ההרס אגרסיבי יותר וההסתמנות חדה יותר, ועלולה להגיעה ביתר קלות 7-DKA. אחרים יכולים לחיות זמן רב עם היפרגליקמיה מתונה היכולה להידרדר בפתאומיות עקב גורם עקה (stressor) כגון זיהום או חבלה.
בעוד שה-ADA מקבץ את כל החולים עם נוגדנים עצמיים כנגד אנטיגנים של תאי ביתא תחת הקטגוריה של סוכרת סוג 1a, חולים עם נוגדנים עצמיים כנגד איי הלבלב שאינם מתייצגים עם קטוזיס סווגו לאחרונה בנפרד תחת השם: "סוכרת אוטו-אימונית חבויה של מבוגרים" LADA (Latent Autoimmune Diabetes of Adults), (המכונה לעתים גם:"סוכרת סוג 1.5", ו-"סוכרת סוג 1 אטית-התקדמות")[5]. השאלה האם הסתמנות זו אכן מייצגת קטגוריה נפרדת של מחלה נתונה בוויכוח אולם נראה כי לחולים אלה תכונות הנמצאות היכן שהוא בין סוכרת סוג 1 ו-2. לחולי LADA קצב אטי יותר של ירידה ברמת c-peptide בהשוואה לזו של חולי סוכרת סוג 1 מבוגרים אולם מהיר יותר מזה של חולי סוכרת סוג 2[6]. גנים הקשורים לסיכון מוגבר (susceptibility) HLA DR3, DR4, ו-DQB1*0201 ו-0302) שכיחים הרבה פחות בקרב חולי LADA בהשוואה לחולי סוכרת סוג 1 הטיפוסיים, אולם הגנים המגנים (DR2 ו-DQB1*0301 ו-0602) שכיחים יותר בקרב חולי LADA בהשוואה לחולי סוכרת סוג 1[7][8]
אולם הבדלים אלה יכולים להסביר את ההתפרצות המאוחרת של LADA רק באופן חלקי. בנוסף להם, ישנם מספר הבדלים בשכיחות הסוגים השונים של הנוגדנים העצמיים בין סוכרת סוג 1 ו-LADA. בהשוואה לסוכרת סוג 1, נוגדנים כנגד GAD וכנגד תאי איים ICA (islet cell autoantibodie) שכיחים בהרבה בקרב חולי LADA בהשוואה 7-IAA ונוגדנים כנגד IA-2A ונשא אבץ 8[9] כמו כן, מבין תת הקבוצות של נוגדנים כנגד GAD, תת הקבוצה igG4 שכיחה יותר בקרב חולי LADA מאשר בקרב חולי סוכרת סוג 1 [10].
נוכחות סוג אחד בלבד של נוגדן-עצמי ו/או כייל נמוך של נוגדנים כנגד GAD נמצאת בזיקה לגיל מתקדם יותר, התקדמות אטית יותר של המחלה וסיכון נמוך יותר לתלות באינסולין. לעומת זאת, נוכחות מספר סוגי נוגדנים עצמיים ו/ או כייל גבוה של נוגדנים כנגד GAD נמצאת בזיקה לגיל צעיר יותר, קצב התקדמות מהיר יותר וסיכון גבוה יותר לתלות באינסולין ולשכיחות נמוכה יותר של תסמונת מטבולית [11][12].
הימצאות LADA מבין כלל החולים המאובחנים עם סוכרת חדשה משתנה באופן ניכר בין 28%-2%, כתלות בגאוגרפיה, הנטייה (susceptibility) הגנטית, גורמים סביבתיים, מגדר, גיל בעת האבחנה ובדיקות נוגדנים. בצפון אירופה ואמריקה, כ-10%-5% מחולי הסוכרת החדשים שאינם זקוקים לאינסולין סובלים מ-LADA [13][14][15].
החברה האימונולוגית לסוכרת IDS (immunology of Diabetes society) הציעה קריטריונים לאבחנת LADA:
- גיל > 35 (מעל 35).
- תוצאה חיובית בבדיקה אחת לפחות מארבעת הנוגדנים הנפוצים בחולי סוכרת סוג 1: נוגדנים עצמיים כנגד תאי איים ICA (islet cell autoantibodie), האנזים anti-GAD (Glutaminc acid decarboxylase), חלבון נלווה-אינסולינומה 2 IA-2A (insulinoma-associated protein-2 antibodies) ואינסולין IAA (insulin auto-antibodies).
- ללא צורך בטיפול באינסולין בששת החודשים הראשונים לאחר האבחנה[16].
סוכרת סוג 1b
סוכרת סוג 1b, הנקראת גם סוכרת עלומה (idiopathic), מתייחסת להרס לא-אוטואימוני של איי הלבלב המביא לבסוף 7-DKA. באופן טיפוסי לחולים אלה הופעה קלינית של סוכרת סוג 2.
מיעוט קטן מאוד של חולי סוכרת סוג 1 נכלל בקטגוריה זו, כשרובם ממוצא אפריקאי או אסייתי. מחלה זו מורשת בצורה חזקה, אין לה כל סמן של אוטואימוניות ואינה בזיקה 7-HLA. מהלך הרס תאי ביתא משתנה, כאשר חלק מהחולים זקוקים לאינסולין באופן מוחלט כל הזמן וחלק אחר נזקק לאינסולין במידה משתנה.
כיוון שתסמונת זו עודנה מעורפלת, פותחו מערכות סיווג שונות נוסף לזו של ADA-rn על מנת לסווג קבוצת חולים הטרוגנית זו, אשר מצד אחד סובלת ^DKA אולם מצד שני אינה מתאימה לפנוטיפ הטיפוסי של סוכרת סוג 1. בין מערכות אחרות אלו נכללות מערכת המבוססת על BMI (מדד אינדקס מסת הגוף), מודיפיקציה של סיווג ADA ומערכת Aβ.
שיטת הסיווג המבוססת על BMI מחלקת את החולים ב- KPD (ketosis-prone diabetes) לרזים (28>BM1 ק"ג למ"ר), המדמים קלינית חולי סוכרת סוג 1 בעלי תפקוד ירוד של תאי ביתא, ולשמנים (obese) (28≥BMI ק"ג למ"ר) המדמים קלינית חולי סוכרת סוג 2 עם תפקוד שמור של תאי ביתא[17].
מודיפיקציה של סיווג ADA (modified ADA classification) מבחינה רטרוספקטיבית, בהתבסס על התלות ארוכת הטווח באינסולין, בין חולי סוכרת מועדת לקטוזיס KPD (ketosis-prone diabetes) התלויים באינסולין KPD-ID (insulin dependent KPD) ושאינם תלויים באינסולין KPD-NiDNon-insulin) dependent KPD). הן חולי סוכרת סוג 1a והן חולי KPD-ID מציגים מאפיינים קליניים של סוכרת סוג 1 עם תפקוד ירוד של תאי ביתא, בעוד שחולי KPD-NID מציגים מאפיינם קליניים של סוכרת סוג 2 עם תפקוד שמור של תאי ביתא במשך תקופה ארוכה1[18].
מערכת Aβ משתמשת במערכת סיווג המבדילה בין ארבע תת קבוצות של KPD בהתבסס על נוכחות או היעדר נוגדנים עצמיים ונוכחות או היעדר עתודה תפקודית של תאי ביתא, כנמדד על ידי רמת c-peptide בצום או בתגובה לגלוקגון[19].
סוכרת סוג 2
צורה זו של סוכרת מהווה 95%-90% ממקרי הסוכרת. היא נקראה בעבר "סוכרת שאינה-תלויה באינסולין" (Non-insulin dependent diabetes) (שהינה בעצם שם מוטעה כיוון שחולים רבים נזקקים לאינסולין) או סוכרת מבוגרים (שגם הוא אינו מדויק כיוון שהיא מופעה גם בגילאים צעירים יותר ויותר). היא מאופיינת בתנגודת אינסולין עם הפרשת אינסולין שאינה מספיקה לפצות על תנגודת זו ויצור מוגבר של גלוקוז בכבד (HGO מוגבר). תנגודת האינסולין לרוב, אך לא תמיד, קשורה להשמנת יתר בטנית או עלייה ביחס מותן-ירך. ההיפרגליקמיה יכולה להתפתח באטיות לאורך שנים ולרוב אינה סימפטומטית. כאשר היא מאובחנת, שיעור מסוים של החולים פיתח כבר סיבוכי סוכרת. הסיכון לפתח צורה זו של סוכרת עולה עם השמנת יתר ומיעוט בפעילות גופנית[20]. הסיכון גם עולה עם הגיל, ומחלה זו נתפסה באופן מסורתי כמחלה של אנשים מבוגרים בניגוד לסוכרת סוג 1. כיום, עם זאת, עקב העלייה בשכיחות השמנת היתר בקרב ילדים, בעיקר אלה מקרב מיעוטים אתניים, פחות ברור שילד עם סוכרת סובל מסוג 1. בקרב ילדים בארה"ב בגילאי 10 עד 19, מחצית מחולי הסוכרת ממוצא אפרו-אמריקאי והיספני ולמעלה ממחצית מהחולים ממוצא אסייתי/ איי האוקיינוס השקט וילידים אמריקאים סובלים מסוכרת סוג 2.
סוכרת סוג 2 מופיעה יותר בנשים שסבלו בעבר מסוכרת הריונית GDM (Gestational diabetes mellitus): במחקר מבוסס אוכלוסיה גדול שיעור התפתחות סוכרת לאחר סוכרת הריונית עמד כמעט על 20% לאחר 9 שנים[21]. אנשים הסובלים מיתר לחץ דם ודיסליפידמיה נמצאים גם הם בסיכון מוגבר לסוכרת מסוג 2, כיוון שיתר לחץ דם נמצא בזיקה לעלייה בסיכון הצולב (OR) של פי כמעט 5 לסוכרת ודיסליפידמיה נמצאה בזיקה לעלייה בסיכון הצולב של כמעט פי 4 בסיכון[22]. השכיחות שונה בקבוצות גזעיות/אתניות שונות. המחלה שכיחה יותר פי 6-2 באפרו-אמריקאים, אמריקאים ילידים, אינדיאנים מקבוצת Pima ואמריקאים היספנים בארה"ב מאשר בלבנים[23]. מחלה זו מקושרת לעתים קרובות לנטייה גנטית חזקה, יותר מאשר בצורה האוטואימונית של סוכרת סוג 1. הסיכון לפתח סוכרת סוג 2 עומד על כ-40% בצאצא של הורה אחד הסובל מהמחלה, אולם הסיכון מתקרב ל-70% כאשר שני ההורים סובלים מסוכרת. עם זאת, הגנטיקה של סוכרת סוג 2 מסובכת ועדיין ללא הגדרה בצורה ברורה[24].
סוגי סוכרת ייחודיים אחרים
פגמים גנטיים בתאי ביתא
מספר צורות של סוכרת מקושרות לליקויים חד-גניים בתפקוד תאי ביתא. צורות סוכרת אלו מאופיינות לעתים קרובות בהופעת ההיפרגליקמיה בגיל צעיר, לרוב לפני גיל 25. הן מכונות "סוכרת נעורים המופיעה בבגרות MODY (Maturity onset diabetes of the young) ומאופיינות בהפרשת אינסולין לקויה עם פגם מזערי או לא קיים בפעילות האינסולין. הן מורשות בתבנית אוטוזומלית דומיננטית ואחראיות לאחד עד שני אחוזים ממקרי הסוכרת. איחור וטעות באבחנה כסוכרת סוג 1 או 2 נפוצים, אך אבחנה נכונה של MODY חשובה לחולים ומשפחותיהם כיוון שיש לה השלכות טיפוליות. קיימות גם בדיקות גנטיות אבחנתיות אשר זמינות לסוגים הנפוצים יותר של MDOY[25]
- עד כה זוהו ליקויים בשישה מיקומים (loci) גנטיים בכרומוזומים שונים
- גורם גרעיני של תאי כבד 4-אלפא (Hepatocyte nuclear factor-4-alpha)
מוטציות בגן ל-HNF4A (Hepatocyte nuclear factor-4-alpha) על כרומוזום 20 גורמות למצב המכונה MODY1[26]. HNF4A מבוטא הן בכבד והן בתאי ביתא בלבלב. המנגנון המדויק בו הפגם ב-HNF4A גורם להיפרגליקמיה עדיין לא ברור, אולם נראה כפגם גנטי ראשוני בהפרשת אינסולין. החולים מתייצגים בצורה אופיינית עם היפרגליקמיה בתקופת ההתבגרות או בילדות המוקדמת. על אף תגובה התחלתית טובה לתרופות ממשפחת ה-sulfonylurea, החולים יכולים להזדקק לאינסולין עם התקדמות הליקוי ההפרשתי. חולים אלה נמצאים בסיכון לסיבוכים בכלי דם קטנים וגדולים (מיקרו ומאקרו-ווסקולאריים) כמו חולי סוכרת מסוג 1 ו-2. על אף של HNF4A - תפקיד חשוב ביצור הכבדי של ליפופרוטאין וחלבוני קרישה, תפקודים אלה לא נפגעים בסוג זה של סוכרת.
- גן גלוקוקינאז (glucokinase)
למעלה מתריסר מוטציות בגן לגלוקוקינאז על כרומוזום שבע תוארו וכונו MODY2. ליקויים בביטוי גלוקוקינאז, שפועל כחיישן גלוקוז, מביאים לסף גבוה יותר להפרשת אינסולין בתגובה לגלוקוז. ההיפרגליקמיה שנוצרת הינה לרוב יציבה, קלה וללא זיקה לסיבוכים בכלי-דם הנמצאים בסוגים אחרים של סוכרת[27].
- גורם גרעיני של תאי כבד 1-אלפא (Hepatocyte nuclear factor-1-alpha)
אחת ממספר מוטציות בגן Hepatocyte nuclear factor-1-alpha (HNFIA) על כרומוזום 12 נקראת MODY3. צורה זו של סוכרת נפוצה יותר בקרב חולים אירופאיים. HNFIA הוא מגביר-ביטוי (transactivator) של גן אינסולין בתאי ביתא. מוטציות ב-HNF1A יכולות לגרום להפרשת אינסולין לא תקינה וכן לגרום לסף כלייתי נמוך לגלוקוז. על כן, קודם להופעת הסוכרת, ניתן למצוא בנשאי המוטציה סוכר בשתן (גליקוזוריה) בתגובה להעמסת סוכר. בדיקת רמת סוכר בשתן שעתיים לאחר העמסת סוכר יכולה לשמש כבדיקת סקר בילדים של נשאי המוטציה ולהתוות את הצורך בהערכה נוספת[28].
- Mutations in the hepatocyte nuclear factor-lalpha gene in maturity-onset diabetes of the גורם מקדם אינסולין 1b (1 Insulin promoter factor)
מוטציות בגן IPFI (insulin promoter factor 1) יכולות לגרום MODY4-7 דרך הפחתת קישור החלבון לפרומוטור לגן האינסולין ומשפיע על גורם הגדילה הפיברובלסטי (Fibroblast growth factor) בתאי ביתא[29] מוטציות חמורות פחות ב-IPF1 יכולות להביא לנטייה להופעת סוכרת סוג 2 בגיל המבוגר[30].
- גורם גרעיני של תאי כבד 1-ביתא (Hepatocyte nuclear factor-1-beta)
מוטציות בגן Hepatocyte nuclear factor-1-beta) HNFIB) יוצרות את התסמונת MODY5. קיים ספקטרום קליני נרחב הקשור למוטציות 2-HNF1B. מאפיינים אחרים הקשורים למוטציה זו כוללים אטרופיית לבלב (בבדיקת CT), הפרעה בהתפתחות הכליות, אי ספיקת כליות מתקדמת-לאטה, חסר מגנזיום בדם (היפומגנזמיה), רמת אמינוטרנספרזות מוגברת והפרעות באברי המין. בנוסף, חולים מסוימים מציגים פנוטיפ המתאים למחלת כליה משפחתית מסוג: Familial juvenile hyperuricemic nephropathy[31].
- גורם התמיינות עצבי-1 (1-Neurogenic differentiation factor)
מוטציות בגן 1-neurogenic differentiation factor (הנקרא גם NEUROD1 או BETA2) הן הגורם M0DY6-7. NEUROD1 משחק תפקיד חשוב גם בהתפתחות הלבלב האנדוקריני.[32]
פגמים גנטיים אחרים בתאי הביתא יכולים להימצא במוטציות נקודתיות בדנ"א המיטוכונדריאלי, שנמצאו קשורות לסוכרת וחירשות. נגע זהה מופיעה בתסמונת MELAS (מחלת שריר מיטוכונדריאלית [Mitochondrial myopathy] אנצפלופתיה [Encephalopathy], חמצת חלב [Lactic acidosis] ותסמונת דמוית שבץ [stroke-like syndrome]); עם זאת, סוכרת אינה חלק מתסמונת זאת, עובדה המרמזת שמדובר בביטוי פנוטיפי שונה של נגע גנטי זה.
הפרעות גנטיות המביאות להיעדר יכולת להפוך את פרו-אינסולין לאינסולין זוהו במספר משפחות והן מורשות בתבנית אוטוזומלית דומיננטית. ליקוי זה מביא לאי-סבילות קלה לגלוקוז. במקביל, ייצור מולקולות אינסולין מוטנטי, שבעקבותיהן נפגעת קשירת מולקולות האינסולין לקולטן, זוהו גם כן במספר משפחות ונמצאו בזיקה להורשה אוטוזומלית ופגיעה קלה בלבד ואף ללא פגיעה כלל במטבוליזם הגלוקוז.
פגמים גנטיים בפעילות אינסולין
ישנם גורמים חריגים לסוכרת הנובעים מהפרעות גנטיות בפעילות אינסולין. ההפרעות המטבוליות הקשורות למוטציות בקולטן אינסולין יכולות לנוע בין עודף אינסולין בדם (היפראינסולינמיה) והיפרגליקמיה קלה, ועד לסוכרת חמורה. חלק מהאנשים עם מוטציות אלו יכולים לסבול מהתכהות קפלים (Acanthosis nigricans). נשים יכולות לסבול מוראליזציה (virilization) ומשחלות מוגדלות וציסטיות. בעבר, התסמונת נקראה תנגודת אינסולין סוג A (type A insulin resistance).
Leprechaunism ותסמונת רבסון-מנדנהול (Rabson-Mendenhall) הן שתי תסמונות ילדות בעלות מוטציות בגן לקולטן לאינסולין הגורמות לשינויים בתפקוד הקולטן לאינסולין ותנגודת קיצונית לאינסולין. הראשונה מאופיינת בתווי פנים טיפוסיים ולרוב קטלנית עוד בינקות, בעוד שהאחרונה קשורה להפרעות בשיניים וציפורניים והיפרפלזיה של בלוטת האצטרובל. לא ניתן להדגים שינויים במבנה או בתפקוד קולטן אינסולין ועל כן נראה כי הליקוי(ים) חייב(ים) להיות במסלול האיתות שלאחר הקולטן[33][34].
מחלות של הלבלב האקסוקריני
כל תהליך ההורס את הלבלב באופן מפושט יכול להביא לסוכרת. תהליכים נרכשים כוללים דלקת לבלב, חבלה, זיהום, כריתת לבלב וסרטן הלבלב. הנזק ללבלב חייב להיות נרחב על מנת שתופיע סוכרת, פרט למקרה של אדנוקרצינומה בו גם כאשר רק חלק קטן של הלבלב מעורב היא יכולה להיות קשורה לסוכרת, מה שמציע שישנו מנגנון אחר פרט להפחתת כמות תאי הביתא. לכן במקרה של הופעה פתאומית או החמרה פתאומית של סוכרת באדם מבוגר וללא גורמים ברורים אחרים יש לשקול אפשרות של התפתחות קרצינומה של הלבלב. לייפת כיסטית (Cystic fibrosis) והמוכרומטוזיס יכולות גם הן להרוס תאי ביתא ולפגוע בהפרשת אינסולין.
בקרב חולים הסובלים ממחלה של הלבלב האקסוקריני, הסבירות לסוכרת גבוהה יותר בקרב אלה עם היסטוריה משפחתית של סוכרת סוג 1 או 2. תצפית זו מציעה שלירידה סמויה בעתודה הלבלבית או בתגובתיות לאינסולין יש תפקיד בהגדלת הסיכון לסוכרת ברורה בחולים עם אי-ספיקת לבלב.
מחלות של מערכת ההפרשה הפנימית -Endocrinopathies
מספר הורמונים כגון הורמון גדילה, קורטיזול, גלוקגון ואפינפרין נוגדים את פעילות האינסולין. סוכרת יכולה להופיע כאשר ישנן כמויות עודפות של הורמונים אלה כגון באקרומגליה (Acromegaly), תסמונת קושינג (Cushing) עקב מחלה של יותרת המוח, יותרת הכליה או מחמת טיפול באמצעות גלוקוקורטיקואידים, בגלוקגונומה או בפאוכרומוציטומה. הסוכרת מופיעה לרוב באנשים עם פגעים קודמים בהפרשת אינסולין, וההיפרגליקמיה נעלמת כאשר עודף ההורמון נעלם[35][36][37].
סוכרת מושרית-תרופות
תרופות רבות יכולות לפגוע בסבילות גלוקוז דרך הפחתת הפרשת אינסולין, חיזוק תנגודת אינסולין או הגברת יצור גלוקוז בכבד. התרופות הנפוצות יותר כוללות גלוקוקורטיקואידים, גלולות למניעת הריון, נוגדי יתר לחץ דם כגון חסמי ביתא, משתנים מקבוצת התיאזיד וקלונידין, תרופות להפחתת כולסטרול כגון סטטינים וחומצה ניקוטינית. תרופות אחרות כוללות תרופות נוגדות דחיית שתל כגון: טקרולימוס וציקלוספורין, מעכבי פרוטאזה המשמשים לטיפול בנגיף הכשל החיסוני האנושי (HIV), תרופות אנטיפסיכוטיות לא-טיפוסיות כגון קלוזפין ואולנזפין, מסייעים (אגוניסטים) של הורמון משחרר גונדוטרופין (Gonadotropin releasing hormone) ופנטמידין[38].
זיהומים
נגיפים מסוימים קושרו להרס תאי ביתא. סוכרת מופיעה בחולי אדמת מולדת, על אף שלמרבית חולים אלה יש HLA וסמנים חיסוניים האופייניים לסוכרת סוג 1. בדיקה קפדנית שלאחר המוות לא מצאה עדות כל שהיא לזיהום חריף או מתמיד על ידי נגיף קוקסקי (Coxsackie), אפשטין-באר (Epstein-Barr), חזרת (mumps) או ציטומגלווירוס (cytomegalovirus) ברקמת הלבלב של 75 חולים שנפטרו מספר שבועות לאחר שפיתחו סוכרת סוג 1. זיהום כרוני בנגיף דלקת כבד C קושר להיארעות מגוברת של סוכרת, אולם אין ודאות שמדובר בקשר סיבתי.
צורות לא שכיחות של סוכרת מתווכת-חיסון
תסמונת האיש הנוקשה (stiff-man syndrome) היא הפרעה אוטואימונית של מערכת העצבים המרכזית המאופיינת בנוקשות שרירי השלד הצירי (אקסיאלי) עם עוויתות כואבות. לרוב לחולים כייל גבוה של נוגדנים עצמיים כנגד GAD וכשליש מבניהם מפתחים סוכרת[39].
נוגדנים כנגד הקולטן לאינסולין יכולים לגרום לסוכרת דרך קישור לקולטן אינסולין, וכך לחסום את האינסולין מלהקשר לקולטן שלו ברקמות המטרה. נוגדנים אלה יכולים להיות מסייעים (אגוניסטים) או נוגדניים (אנטגוניסטים) ולהביא להיפו- או להיפרגליקמיה. כמו במצבים אחרים של תנגודת אינסולין קיצונית, חולים עם נוגדנים כנגד קולטן אינסולין סובלים פעמים רבות מהתכהות קפלים (Acanthosis nigricans). בעבר נקראה תסמונת זו תנגודת אינסולין סוג B (type B insulin resistance).[40]
תסמונות גנטיות אחרות הקשורות לעתים לסוכרת=
תסמונות גנטיות רבות מלוות בהיארעות מוגברת של סוכרת. ביניהן נכללות התסמונות כרומוזומליות על שם דאון (Down), קליינפלטר (Klinefelter) וטרנר (Turner). תסמונת וולפרם (Wolfram) היא הפרעה אוטוזומלית רצסיבית המאופיינת בסוכרת חסרת-אינסולין והיעדר תאי ביתא באוטופסיה. ביטויים נוספים כוללים diabetes insipidushypogonadism דלדול עצב הראיה וחירשות עצבית.
סוכרת הריונית - Gestational diabetes mellitus
הריון מאופיין כתקופה של תנגודת אינסולין מוגברת. תנגודת מוגברת זו נובעת הן מתנגודת אינסולין המושרת על ידי הורמונים נוגדי-אינסולין המופרשים מהשליה במהלך ההריון (לדוגמה אסטרוגן, פרולקטין, human chorionic somatomammotropin, קורטיזול ופרוגסטרון) והן מעלייה באגירת השומן, ירידה בפעילות הגופנית ועלייה בצריכה הקלורית, באם מופיעים לרוב במהלך ההריון. כאשר הלבלב אינו יכול לענות על דרישה מוגברת זו לאינסולין מתפתחת סוכרת. מוערך שבכ-7% מכלל ההריונות (14%-1%, כתלות באוכלוסיה הנבדקת) מתפתחת סוכרת הריונית, לרוב במהלך הטרימסטר השני או השלישי.
השלכות טיפוליות
הטיפול בסוכרת בנקודת זמן זו הנו סוג של אומנות, כיוון שחסרים לנו הכלים לבדוק בצורה מדויקת במרפאה את רמת התנגודת לאינסולין או את יכולת ההפרשה שנותרה בתאי הביתא. תנגודת לאינסולין יכולה להשתנות לאורך זמן, בהינתן שינויים בעקה, מחלה, תרופות או משקל. התפקוד ההפרשתי יכול להשתנות גם הוא, כאשר הרעילות מגלוקוז מטופלת, או כפי שלמדנו מה-UKPDS, עצם חלוף הזמן מוביל לירידה בתפקוד תאי ביתא.
עם זאת, האבחנה הנכונה היא קריטית לאור ההשלכות הטיפוליות שלה. לדוגמה, חולי LADA המאובחנים בטעות כסובלים מסוכרת סוג 2 ועל כן עלולים לקבל תרופות ממשפחת הסולפונילאוריאה, המאיצה את הירידה בתפקוד תאי ביתא[41].
דוגמה נוספת לחשיבות האבחנה הנכונה היא חולי MODY, אשר גם הם פעמים רבות מסווגים בטעות כסובלים מסוכרת סוג 2. חולים עם מוטציה בגן לגלוקוקינאז,לדוגמה, יכולים להיות מטופלים פעמים רבות בעזרת שינויי תזונה בלבד.
דוגמה נוספת אפשר למצוא בחולי דלקת לבלב כרונית המפתחים סוכרת כסיבוך. מחלתם נראית כסוכרת סוג 2, אולם הטיפול בהם דומה יותר לזה של סוכרת סוג 1, עם שונות גדולה ברמת גלוקוז עקב חסר אינסולין וכן גלוקגון.
אחד המצבים הנפוצים יחסית המערימים קושי באבחון הנו חולה צעיר עם סוכרת חדשה שלא ברור האם מדובר בסוכרת מסוג 1 או סוכרת מסוג 2. בין הסמנים שנתן להיעזר בהם לצורך בצוע האבחנה הם: משקלו של החולה, גילו, נוכחות מרכיבים אחרים של התסמונת המטבולית, סיפור משפחתי של מחלת סוכרת - גיל הופעתה והטיפול בה, נוכחות נוגדנים, סיפור אישי או משפחתי של מחלות אוטואימוניות, רמות C-peptide ועוד. אולם למרות כל הנ"ל ישנם חולים שהאבחנה בין סוכרת סוג 1 ל-2 עדיין נשאר לוט בערפל. חשוב לזכור שעבור חולים אלה, כאשר הם מאובחנים לראשונה עם רמות גלוקוז גבוהות מאוד ולעתים קרובות אף סימפטומטיים, הטיפול הנכון עבורם, לפחות לזמן מוגבל, הוא טיפול אינטנסיבי באינסולין, ללא קשר לאבחנתם.
- מסיבות אלו, חשוב שהרופא המטפל יהיה מודע לסיווג הסוגים השונים של סוכרת והטיפול המתאים לכל קטגוריה.
חשוב לזכור - סיווג סוכרת
- לאבחון סוג הסוכרת יכולה להיות השפעה מהותית על הטיפול ולכן יש חשיבות לאבחון נכון.
- כ-95%-90% מחולי סוכרת סובלים מסוכרת מסוג 2, כ-5% מסוכרת מסוג ו ואחוזים בודדים סובלים מסוגים נדירים אחרים.
- בכ-90% מחולי סוכרת מסוג a ו ניתן למצוא נוגדנים באבחנה (GADA, IA-2A, IAA, ZnT8A) למספר הנוגדנים, סוג הנוגדנים ולרמתם יש משמעות פרוגנוסטית.
- הקרטריונים לאבחנה של "סוכרת אוטו-אימונית חבויה של מבוגרים" Latent Autoimmune) LADA Diabetes of Adults), הם:חולים מעל גיל 35, עם נוגדנים חיוביים (לרוב Anti-GAD) שאינם נזקקים לטיפול באינסולין בחצי השנה הראשונה לאחר איבחונם.
- חשוב לאבחן חולי LADA מכיוון שטיפול בסולפנילאוריאה עלול להחיש את החמרת מחלתם, ולכן מומלץ להמנע מטפול בסולפנילאוריאה בחולים אלה.
- אבחון גנטי בתחום הסוכרת דרוש בדרך כלל רק בעת חשד לקיומה של תסמונת מונוגנית יחודית.
- "סוכרת נעורים המופיעה בבגרות" Maturity onset diabetes of the young) MODY), הן קבוצה הטרוגנית של תסמונות המתאפיינות בתורשה דומיננטית, היפרגליקמיה בגיל צעיר, (לרוב לפני גיל 25), ונגרמות מפגיעה גנטית יחודית בהפרשת האינסולין.
- חולים הלוקים ב- 1-MODY מגיבים בד"כ לטיפול בסולפנילאוריאה אך לעתים נזקקים לטיפול באינסולין. חולים הלוקים ב 2-MODY לעתים קרובות לא נזקקים לטיפול תרופתי כלל ובד"כ לא סובלים מסיבוכי סוכרת.
- כאשר עולה הספק בקשר לאבחנת סוג הסוכרת אצל חולה מסוים יש להעזר בגילו של החולה בעת האבחנה, משקלו, נוכחות מרכבים אחרים של התסמונת המטבולית, סיפור משפחתי של סוכרת כולל גיל האיבחון והטיפול בה, סיפור אישי או משפחתי של מחלות אוטואימוניות ורמות הגלוקוז וה-HbA1c בעת האבחנה.
- בכל החולים המאובחנים לראשונה עם ערכי גלוקוז קיצוניים ו/או תסמני היפרגלקמיה, ללא קשר לסוג הסוכרת ממנה הם סובלים, יש לשקול טיפול באינסולין, לפחות לתקופה מוגבלת.
ביבליוגרפיה
- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה1- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה2- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה3- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה4- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה5- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה6- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה7- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה8- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה9- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה10- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה11- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה12- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה13- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה14- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה15- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה16- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה17- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה18- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה19- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה20- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה21- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה22- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה23- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה24- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה25- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה26- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה27- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה28- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה29- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה30- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה31- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה32- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה33- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה34- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה35- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה36- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה37- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה38- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה39- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה40- ↑ שגיאת ציטוט: תג
<ref>לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשםהערה41
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מריאלה גלאנט, DMC - Diabetes Medical Center, תל אביב. ד"ר עופרי מוסנזון, היחידה לסוכרת, האגף הפנימי, ביה"ח האוניברסיטאי הדסה עין כרם, ירושלים
עורכים מדעיים - דר' עופרי מוסנזון, פרופ' איתמר רז, עורכת - רינת אלוני