פיברונקטין עוברי - Fetal fibronectin

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
פיברונקטין עוברי
Fetal fibronectin
שמות אחרים	fFN
מעבדה	כימיה בנוזל הפרשות מהנרתיק
תחום	זיהוי מוקדם של לידה טרם-עת
טווח ערכים תקין	פחות מ-50 ננוגרם למ"ל
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

בדיקה זו נועדה לגלות רמת פיברונקטין עוברי בהפרשות צוואר הרחם בנרתיק, על מנת שזו תשמש לעזר בהערכת הסבירות של לידה מוקדמת בפרק הזמן של 7-14 יום מנטילת הדגימה. בדיקתfFN תידרש באישה הרה בין השבועות 24 ל-35 להיריון כאשר קיימים תסמינים המעוררים חשש ללידה טרם-עת. תסמינים אלה יכולים לכלול התכווצויות רחם, שינוי בהפרשות מהנרתיק, כאבי גב, אי-נוחות אבדומינלית, לחץ באזור האגן, והתכווצויות. תיתכן דרישה לביצוע חוזר של הבדיקה כעבור שבועיים, אם הבדיקה הראשונה התקבלה שלילית והתסמינים שצוינו נמשכים.

בסיס פיזיולוגי

לידות טרם-עת (preterm) מתרחשות על פי סטטיסטיקות שונות כ-11% מההריונות בימינו. אך חמור מכך, לידות טרם-עת אחראיות לאחוז גבוה בהרבה של מצוקה ואף תמותת תינוקות, כאשר 75% מהתמותה יילודים ותינוקות בגיל הרך בארה"ב נגרמת מסיבוכים הנובעים מלידה טרם-עת. בנוסף חלק משמעותי מהתחלואה של תינוקות כמחלת ריאות כרונית, מפגעי ראייה ושמיעה, פגיעה נוירו-התנהגותית ו-CP, פוגעת באלה שנולדו טרם-עת.

מתוך 4 מיליון לידות שנה בארה"ב כ-400,000 התרחשו לפני השבוע ה-37 להיריון. למרות שנשים עם היסטוריה של לידה טרם-עת הן בסיכון הגבוה פי-6ללדת בהיריון הבא לפני השבוע ה-35, עדיין 85% מנשים אלה יולדות בהיריון הבא בעיתן. אמצעים אבחוניים המזהים איום ללידה טרם-עת, כוללים ניטור הרחם בבחינה דיגיטאלית, המאפשרת קביעת ממדי הרחם, אך מבדק זה עלול להיות מוגבל עם פתיחת צוואר רחם של פחות מ-3 ס"מ, ופעילות תקינה לכאורה של הרחם, שאינם בהכרח אבחוניים ללידה ממשמשת ובאה טרם עת. במהלך שנות ה-80 וה-90 נבחנו מספר מדדים ביוכימיים בהקשר של גילוי מוקדם של לידה מוקדמת, כגון רמת ההורמון estriol ברוק, רמת isoferritin במי השפיר, ורמת חלבון אאוזינופילי בסיסי בפלזמה. אף לא אחד ממדדים אלה נמצא ראוי.

פיברונקטין עוברי (fFN) הוא isoform של פיברונקטין, שהוא גליקופרוטאין מורכב עם משקל מולקולארי של כ-450 אלף דלטון, בעל תכונות של חלבון הצמתה (adhesive) הממוקם בין קרומי שק העובר (chorion) לבין ה-decidua, הקרום הרירי של הרחם. פיברונקטין עוברי מיוצר על ידי תאי העובר ( אמניוציטים) ומשמש כ"דבק ביולוגי" המחבר את השליה לדופן הרחם. ה-fFN מופרש עד לשבוע ה-22 להיריון, ולאחר מכן אינו מופרש מצוואר הרחם עד למועד של 2-3 שבועות לפני הלידה.

בדרך כלל מוצאים fFN בהפרשות צרביקו-וגינאליות כאשר חל האיחוי בין ה-decidua capsularis ל-decidua prietalis. נוכחות fFN בהפרשות אלה בין השבועות ה-22 וה-35, הוא ממצא לא תקין, שמשמעותו היא אפשרות התנתקות קרומים או כתוצאה מהתכווצויות הרחם או כתוצאה מתהליך דלקתי.

מחקרים וסקרים רבים משנות ה-90 בחנו את נושא הפרשת fFN בשני תסריטים בהם מעורבות נשים הרות א-תסמיניות או תסמיניות. הקבוצה הראשונה היא זו של נשים עם סיכון מוגבר ללידה טרם-עת אך ללא תסמינים או התכווצויות רחם בהיריון נוכחי. נכון להיום, ה-FDA מאשר מדידת fFN לנשים בקבוצה זו בין השבועות ה-22 ל-30 בהיריון, בהתבסס על בדיקות סריקה קודמות. הקבוצה השנייה והמשמעותית יותר מתייחסת לנשים תסמיניות עם התכווצויות לפני השבוע ה-35 להיריון, עם קרומי שליה תקינים, ופתיחת צוואר רחם של פחות מ-3 ס"מ. ה-FDA מאשר קיום בדיקת fFN בנשים בקבוצה זו בין השבועות ה-24 ל-35 להריונן.

ה-ACOG אינו ממליץ על ביצוע הבדיקה לכל הנשים ההרות שאינן תסמיניות ואינן בסיכון גבוה ללידה מוקדמת, כיוון שלא הוכח שתוצאותיה מועילות לכל אלו. רוב הדעות הן שבדיקת fFN אמורה להתבצע רק בנשים עם תסמיני לידה מוקדמת בין השבועות 24 ו-34 להיריון, על מנת לקבל הערכה מדויקת יותר של מצבן. אחרים תומכים בביצוע בדיקה זו בנשים הנמצאות בסיכון מוגבר ללידה מוקדמת, גם אם אינן סובלות מתסמינים רלוונטיים.

התוויות נגד לביצוע בדיקה זו: אין לבצעה בנשים הרות תסמיניות עם אחד או יותר מהמאפיינים הבאים:

1. פתיחת צוואר הרחם שמעל 3 ס"מ;
2. היפרדות השליה;
3. נשים שעברו תפירה של צוואר הרחם (tracheloplasty);
4. במקרים של דמם מתון עד משמעותי מהנרתיק;
5. במקרים של שליה מקדימה (placenta previa).

כמו כן אין לבצע בדיקה זו לנשים הרות שאינן תסמיניות עם אחד או יותר מהמאפיינים הבאים:

1. עברו הרינות מרובי עוברים (תאומים, שלישיות);
2. קיימו יחסי מין ב-24 השעות שקדמו לבדיקה המתוכננת.

בדרך כלל אין נוהגים לבצע בדיקת fFN בנשים עם הריון מרובה עוברים, אם כי היא עשויה להתבצע בנשים הנושאות תאומים ברחמן, לנסות ולנבא לידה במהלך השבועיים הקרובים.

עיקרון הבדיקה

כיום השיטה המקובלת באצוות המסחריות מתבצעת בשיטת ELISA. דגימה של 0.2 מ"ל ממבחנת בופר הבדיקה, מועברת ל"באר" ומשם נספג הנוזל דרך ממברנה של ניטרו-צלולוזה למשטח ריאקציה המכיל נוגדן חד שבטי (monoclonal) ממקור עכבר כנגד fFN. הנוגדן הקלאסי המשמש חלק ניכר מהקיטים בודד על ידי Matsuura וחב' עוד בשנת 1985 והתפרסם במאמר מאותה שנה ב-PNAS. נוגדן זה ידוע כ-FDC-6 והוא מזהה ב-fFN את האפיטופ III-CS. נוגדן זה קשור למיקרו-חלקיקים לאחר הדגרה ושטיפה, מוסיפים להדגרה נוגדן שני, הפעם נוגדן רב-שבטי (polyclonal) ממקור עז המכוון כנגד פיברונקטין אנושי שנותר קשור לנוגדן המקורי על פני המיקרו-חלקיקים, כאשר הנוגדן הרב שבטי מצומד לאנזים (דוגמת פראוקיסידאזה), שאמור להגיב עם מצע מתאים לתת ריאקצית צבע אופיינית הניתנת למדידה ספקטרופוטומטרית.

משמעות תוצאות הבדיקה

משמעות תוצאה שלילית של מבדק fFN

תוצאה שלילית מספקת לקלינאי את התוצאה היותר משמעותית בהקשר של ניבוי לידה טרם-עת. באופן ספציפי, בנשים תסמיניות עם תוצאת fFN שלילית, ההסתברות שלידה לא תתרחש ב-14 הימים הקרובים גדולה מ-99%. משמעות הדבר שאין צורך בטיפולים מיותרים בתכשירים טוקוליטיים או בפרוגסטרון המיועדים לעיכוב הלידה, או אף בקורטיקו-סטרואידים להחיש את הבשלת הריאות בעובר. תוצאה שלילית עשויה אף לחסוך אשפוז מיותר בבית חולים או להידרש לשמירת הריון תוך מנוחה מוחלטת בבית.

כדי להציג זאת בדרך אחרת, ניתן לקבוע ש-124 מתוך 125 נשים תסמיניות עם תוצאת fFN שלילית לא תלדנה תוך 14 יום מקבלת תוצאה שלילית של fFN. בהערכה יותר גסה, אחת מכל 3 נשים תסמיניות עם גורמי סיכון משמעותיים ללידה טרם-עת, תלד לפני שבוע 37; יחד עם זאת, אם באותן נשים תסמיניות התקבלה תוצאת fFN שלילית, 15 מתוך 16 מתוכן לא תלדנה באופן ספונטאני לפני שבוע 37. נראה אם כן שעיקר עוצמתה של בדיקת fFN היא ביכולת הניבוי השלילית שלה.

משמעות תוצאה חיובית של מבדק fFN

תוצאה חיובית של מבדק fFN בין השבועות 24 ל-34, היא בעלת יכולת ניבוי פחותה יותר באשר ללידה טרם-עת, אך כן מעידה על סיכון מוגבר לאירוע זה. בנשים תסמיניות עם תוצאת fFN חיובית, אחת מתוך 6 נשים (17%) תלד תוך 14 יום בביצוע הבדיקה. בנשים א-תסמיניות עם גורמי סיכון משמעותיים ללידה טרם-עת, אחת מכל 3 נשים בהערכה גסה תלד לפני שבוע ה-37; יחד עם זאת, סיכון זה גדל לאחת מתוך 2 נשים שתלדנה לפני שבוע 37 אם תוצאתfFN שלהן חיובית.

תוצאה חיובית של fFN פחות ספציפית מתוצאה שלילית ואינה מנבאת בהכרח לידה קרובה טרם-עת. היא כרוכה בסיכון מוגבר ללידה מוקדמת, ומחייבת ניטור הדוק יותר על ידי בדיקות על-שמע או אמצעים אחרים של אישה הרה עם תסמינים רלוונטיים.

כיוון ש-fFN נספח לקנדידה בנרתיק, יש לקחת בחשבון שבנבדקת עם זיהום קנדידה עלולה להתקבל תוצאה נמוכה כזובה של fFN.

מחקרם המצוטט של Kurtzman וחב' שהתפרסם ב-2009 ב-Am J Obstet Gynecol, לקח על עצמו לקבוע האם בדיקה אחת של רמת fFN בשבוע ה-24 להיריון, יכולה לנבא על הסיכון ללידה טרם-עת בנשים בסיכון גבוה (על רקע הריון קודם שהסתיים בלידה טרם-עת), אך שאין להם תסמינים רלוונטיים בהיריון נוכחי. המדגם כלל 563 נשים, בהן נמדדו רמות fFN בשבוע ה-24 והתקבלו התוצאות הבאות: ב-497 נבדקות נמצאה רמת 0, ב-41 מתוכן הרמה של fFN הייתה 1-49 ננוגרם למ"ל, ב-17 מתוכן נמצאה רמה של 50-199 ננוגרם למ"ל, ורק ב-8 נשים במדגם זה נמצאה רמת fFN של מעל 200 ננוגרם למ"ל.

נמצא ששיעור הלידות טרם-עת בשבוע 34 עד 37 להיריון, גדל באופן פרופורציוני לרמת fFN שנמצאה בשבוע 24: בקבוצה עם fFN ברמה של 1-49 ננוגרם למ"ל היה הסיכון ללידה טרם-עת היה גדול פי- 2.42 מאשר בקבוצת fFN=0, ובקבוצת הנשים עם ערכי fFN של 50-199 או מעל 200 ננוגרם למ"ל, הסיכון ללידה טרם-עת היה גדול פי-4.68 ופי-9.94, בהתאמה, בהשוואה לקבוצת fFN=0, (טבלה ותרשים למטה).

הוראות לביצוע הבדיקה

מטוש (swab) סטרילי עשוי dacron מוחדר לנרתיק בדי לאסוף כמות קטנה של הפרשות צוואר הרחם המצטברות ב"כיס" (posterior fornix) הנמצא לצד צוואר הרחם. אין לאסוף נוזלים ישירות מפתח הרחם (cervical os). הדגימה צריכה להילקח לפני נטילת איזה שהן הפרשות וגינאליות לצורך תרבית או לכל מטרה אחרת. כמות מספקת היא של 0.15 מ"ל של נוזל הפרשות, כאשר המטוש מועבר מיידית לתוך מבחנה המכילה 0.75 מ"ל של בופר שימור. הדגימה יציבה עד 8 שעות בטמפרטורת החדר, או עד 3 ימים בקירור. דגימות קפואות יכולות להיבחן תוך 3 חודשים.

יש להקפיד לא לזהם את המטוש עם תכשירים שונים אותם יכולות נשים לצרוך בהקשר לנרתיק. כך יש להיזהר ממגע של המטוש עם חומרי סיכה (לובריקנטים), סבונים, חומרי חיטוי, ג'לים או קרמים שונים. חלק תחומרים אלה עלולים להפריע לספיחת הפרשות צוואר הרחם על פני המטוש, וחלקם עלולים להפריע בריאקצית נוגדן-אנטיגן בהמשך. אין לבצע בדיקת fFN בנשים שעברו ב-24 השעות האחרונות בדיקה דיגיטאלית או בדיקת על-שמע של צוואר הרחם, פרוצדורות שיכולות להגביר הפרשת fFN.

Proportion of women delivering by gestational age cutoff and fetal fibronectin value at 24 weeks [[קובץ:|מרכז]]

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן עמי סלע