מחלת גושה - Gaucher's disease

הדפס

מחלת גושה
Gaucher's disease
Acid beta-glucosidase
ICD-10	Chapter E 75.2‏ (ILDS E75.220)
ICD-9	272.7
MeSH	D005776
יוצר הערך	פרופ' איין כהן, ד"ר חגית בריס

בגוף האדם מתרחשים תהליכים מטבוליים רבים, שבהם אנזימים שונים מרכיבים או מפרקים חומרים שונים לפי דרישה. הגוף נעזר באנזימים לביצוע פירוק של תאים למרכיבים פשוטים יותר ומשתמש במרכיבי התאים בשימוש חוזר.

אחד המרכיבים של כל תא הוא מעטפת התא. גלוקוצרברוזיד, הינו שייר שומני מסוכר שמהווה את אחד ממרכיבי המעטפת. הגוף זקוק לאנזים גלוקוצרברוזידאז שמאפשר את פירוקו לצרמיד - שייר שומני וגלוקוז - מולקולת סוכר. במידה ואנזים זה לא תקין, החומר - גלוקוצרברוזיד אינו מתפרק ומצטבר בגוף. החומר המצטבר "נבלע" על ידי תאי דם שנקראים מקרופגים, שאמורים לפנות חומרים שאינם דרושים עוד. התאים הללו מצטברים בטחול, בכבד, במח העצם ובריאות. הצטברות זו גורמת להגדלה של כבד וטחול ומשנית לכך ירידה בספירת הדם של כל שורות הדם.

למחלת גושה שלושה סוגים: סוג 1 (Gaucher disease type I) הינו הסוג שאינו מערב את מערכת העצבים המרכזית והינו הסוג השכיח ביותר בכל העולם, ושכיח במיוחד ביהודים אשכנזים. סוגים 2 ו-3 מערבים את מערכת העצבים המרכזית ונבדלים בחומרת המחלה ובגיל התבטאותה, כאשר סוג 2 הינו הסוג הקשה יותר שגורם למוות כבר בילדות המוקדמת.

מחלת גושה הינה מחלה גנטית המועברת בתורשה אוטוזומלית נסגנית (רצסיבית). בצורת תורשה זו שני ההורים הינם נשאים למוטציה בגן GBA שמקודד לאנזים גלוקוצרברוזידאז. בכל הריון של הורים נשאים ישנו סיכון של 25% ללידת ילד החולה במחלה. ברוב המקרים המוטציה גורמת לטעות בקיפול של אותו האנזים וירידה בתפקודו.

למרות שהסוג השכיח של מחלת גושה נקראadult type Gaucher disease‏ (type 1) יש לזכור כי חולים רבים מאובחנים בתקופת הילדות: 50% מהחולים בה מאובחנים עד גיל 10 ו- 66% עד גיל 20. בנוסף, חומרת המחלה נמצאת בקורלציה ישירה לגיל בה מאובחנת המחלה ורוב המקרים שמאובחנים כמבוגרים הם מקרים קלים יותר.

אפידמיולוגיה

בישראל ישנם מקרים רבים של גושה מסוג 1, שכאמור, מאופיין בחוסר מעורבות של מערכת העצבים המרכזית. מחלת גושה מסוג 1 מאוד שכיחה ביהודים אשכנזים עם שיעור נשאות באוכלוסיה זו של 1:14-1:18, לפיכך הסיכוי שלשני אשכנזים שמתחתנים יהיה ילד חולה גושה הינו כ-1:855-1:1300. באוכלוסיות אחרות בארץ ובעולם שכיחות המחלה היא נדירה ביותר ואחד מתוך 50,000-100,000 אנשים סובל ממחלת גושה וכ-95% מהם הם גושה סוג 1.

גנטיקה

מחלת גושה הינה מחלה גנטית נסגנית (Recessive) שנגרמת כאמור ממוטציות בגן GBA. מוטציות הינם שינויים גנטיים שקיום אחד מהם גורם לנשאות למחלת גושה וקיום שניים מהם גורם למחלת הגושה. ישנן כארבע מוטציות שכיחות שנמצאות במרבית חולי גושה היהודים והן:N370S, 84GG, L444P, IVS2+1 . נוכחות של המוטציה השכיחה N370S כאחת משתי המוטציות בחולה, מנבאת העדר מעורבות של מערכת העצבים המרכזית. במחלת גושה ישנה שונות קלינית שבחלקה נובעת מהמוטציות השונות, אך ישנו גם הבדל בחומרת המחלה, אפילו בין קרובי משפחה עם אותן מוטציות. הגורמים להבדלים אילו בחומרה, אינם ידועים כיום.

תסמינים

מחלת הגושה מתבטאת בהגדלת הכבד והטחול ומשנית לכך לסינון יתר של הדם שגורם לירידה בכל מרכיבי ספירת הדם. ההתבטאות היא בעיקר בחסר דם (אנמיה) ובירידה בספירת טסיות הדם (שעלולים לגרום לנטיית יתר לדימומים). חולי גושה יכולים לסבול מנטייה לדימום לא רק בגלל ירידה במספר טסיות הדם אלא גם בגלל הפרעה בתפקודן. כמו כן, עלולים להופיע התקפים של כאבי עצמות שכנראה נגרמים בשל חסימה של כלי דם במח העצם הגורמים לנמק מקומי בעצם. דבר זה מלווה בכאבים עזים בעצמות (acute bone crises) שללא טיפול יכולים להמשך מספר שבועות.לאחר משבר עצמות חריף יכול להופיע יותר מאוחר שבר באותה עצם בגלל הנזק מאותו אירוע. שברים בעצמות הנושאות משקל יכולים גם להופיע ללא עדות לאירוע מכאיב קודם, ומופיעים בעיקר בחוליות, בראשי עצם הירך ובכף הרגל. משבר עצמות חריף יכול לגרום לנזק בלתי הפיך בעצמות, עם נכויות שמגבילות מאוד את איכות החיים. מעורבות של הריאות הרבה יותר נדירה אבל קיימת ויכולה לגרום ללחץ דם ריאתי מוגבר. במחלת גושה מסוגים 2 או 3 ישנה גם מעורבות נוירולוגית עם פגיעה שכלית, פגיעה בתנועות העיניים, פרכוסים, פגיעה מוטורית ופגיעה בתפקודי גזע המוח. התסמינים במחלת גושה סוג 2 מופיעים לפני גיל שנתיים וגורמים למוות בגילאי 2-4 שנים. מחלת גושה מסוג 2 נדירה מאוד באשכנזים, ומופיעה בשכיחות נמוכה בהרבה מהמצופה. מחלת גושה מסוג 3 מופיעה יותר מאוחר, ותוחלת החיים יכולה להגיע לעשור 3-4 לחיים. צורה נדירה יותר של מחלת גושה יכולה לגרום למחלה שמתבטאת כבר בזמן ההיריון או מיד לאחר הלידה עם בצקות בעובר, מחלה עורית והגבלה בתנועתיות המפרקים. ישנה צורה נדירה של הלב וכלי הדם שגורמת להסתיידויות קשות במסתמים בלב ובאבי העורקים.

אבחנה

כדי להגיע לאבחון במחלת גושה יש צורך לבדוק את רמת האנזים גלוקוצרברוזידאז. חיזוק האבחנה ואפשרות לאבחון בני משפחה נשאים מבוצע באבחון גנטי של נוכחות מוטציות בגן GBA.

כיום ישנה אפשרות לבדיקת נשאות גנטית למחלות אוטוזומליות רצסיביות כדוגמת טיי זקס, דרך הבדיקות של השידוך הסקר הגנטי שנערכות לפני תכנון המשפחה. במידה ושני בני הזוג נשאים, ניתן לבצע אבחון טרום לידתי בעזרת סיסי שליה או מי שפיר על מנת לשלול את המחלה בעובר. יש לציין, כי איגוד הגנטיקאים בישראל אינו ממליץ על בדיקת מחלת גושה בסקר הגנטי, היות וברוב המקרים מדובר במחלה קלה (סוג 1) שכיום הינה ברת טיפול.

טיפול

לשמחתנו, היום יש טיפול יעיל ביותר למחלת גושה המונע את רוב הסיבוכים של המחלה. ב-1991 חברת ג'נזיים הצליחה להפיק את האנזים גלוקוצרברוזידאז החסר משליות . ב- 1994 הצליחה חברת ג'נזיים למצוא דרך לייצר באופן מלאכותי את האנזים גלוקוצרברוזידאז החסר בתרבית תאי שחלת אוגר סיני. הטיפול באנזים הינו במתן תוך ורידי והינו יעיל ביותר. האנזים מגיע באופן סלקטיבי לליזוזום (איברון בתוך התא) שם מצטבר גלוקוצרברוזיד. בליזוזום הגלוקוצרברוזידאז מפרק את הגלוקוצרברוזיד שנאגר. מתן האנזים הופך את החולה ל"בריא", אך מצד שני הטיפול מאור יקר. בחולים המקבלים טיפול אנזימתי, ישנה הקטנה של הכבד והטחול, שיפור בספירת דם, שגשוג והתבגרות ותיקון גיל עצמות. חולים אלו, מפסיקים להתלונן על דימום מהאף ולמרות שהתקפי כאבים יכולים להמשיך להופיע הם יהיו פחות חזקים ופחות שכיחים. החשוב מכל הוא שלרוב לא מופיעים שברים חדשים וכך נמנע נזק בלתי הפיך בעצמות. נזק שכבר קיים, כגון תמת של ראש הפמור או שברים בחוליות, הינו נזק בלתי הפיך שלא יעלם עם הטיפול התרופתי. עדיין יש צורך בהתערבות אורטופדית בחולים שלא זכו לקבל טיפול אנזימתי בזמן ופיתחו סיבוכים אלו.

כיום מספר חברות נוספות:, שייר, ופרוטליקס מייצרות תרופות הדומות לאנזים צרזיים של חברת ג'נזיים. הרקמות המשמשות לייצור האנזים החדש עשויות מתאים של בני אדם או מתאים צמחיים, בהתאמה. הטיפול של חברת שייר קבל את האישורים הדרושים לטיפול בארץ ובעולם. הטיפול של חברת פרוטליקס נמצא בהליכים לקבלת אישורים אילו.

בשל הצורך לתת אנזים דרך הוריד, נמצאות בבדיקה תרופות חדשות שניתנות למתן דרך הפה. התרופות נחלקות לשתי קבוצות:

1. תרופות שמקטינות את יצירת הגלוקוצרברוזיד (Substrate reduction therapy) כגון Zavesca , מולקולה קטנה שהינה אנלוג לשייר הסוכרי ומהווה מעכב תחרותי לגלוקוזיל צרמיד סינטטייז. בשל תופעות לוואי הופסק הטיפול בתרופה זו. כעת נמצאת בפיתוח בחברת ג'נזיים דור שני של Substrate reduction therapy שהינה אנלוג לשייר הצרמיד וגם היא מעכבת תחרותית לגלוקוזיל צרמיד סינטטייז.
2. Chaperone proteins - חברת Amicus פיתחה תרופה מקבוצת chaperone proteins המתגברים על הכיפוף הלא נכון של המולקולה ומעבירים את האנזים המתוקן לאתר הרצוי שהוא הליזוזום. מדובר במולקולות קטנות העוברות את המחסום דם-מוח, אך בשלב זה לא הוכחה יעילות במחקרים קליניים והטיפול הניסיוני בתרופה זו הופסק. אין ספק שהצלחות בטיפול במחלת הגושה עם גישות אלו יהוו בסיס לפיתוח תרופות דומות לטיפול במחלות אחרות שכיום אין להם מענה.
3. אנזים מצופה הניתן דרך הפה – נמצא בשלבים ראשונים של פיתוח על ידי חברת פרוטליקס. הציפוי מונע את פירוק התרופה בקיבה, כך שהאנזים מגיע למעיים ונספג דרך דופן המעי אל זרם הדם. במידה ותרופה זו אכן תוכח כיעילה, היא תאפשר מתן של האנזים החליפי דרך הפה, ולא דרך הוריד כפי שמקובל כיום.

בישראל הטיפול האנזימתי החליפי ממומן ע"י משרד הבריאות וועדה מטעמו מחליטה לאילו חולים תהיה תועלת מקבלת האנזים. כמובן, דבר זה דורש אבחון מוקדם כדי למנוע נזקים בלתי הפיכים טרם התחלת הטיפול. בארץ ישנם מספר מרכזים עם מרפאות גושה המעוניינים לעזור באבחון המחלה, מעקב וטיפול.

ביבליוגרפיה

1. Pastores GM, Hughes DA. Gaucher Disease. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K, editors. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-. 2000 Jul 27 [updated 2011 Feb 01].
2. Katz K, Cohen IJ, Ziv N, Grunebaum M, Zaizov R, Yosipovitch Z. Fractures in children who have Gaucher's disease J Bone Joint Surg. 1987;69A:1361-1369.
3. Baldellou A, Andria G, Campell PE, Charrow J, Cohen IJ, Grabowski GA, Harris CM, Kaplan P, McHugh K, Mengel E, Vellodi A. Paediatric non-neuronopathic Gauchers disease: recommendations for treatment and monitoring. Eur.J. Pediatr.2004;163:67-75.
4. Aviner S, Garty BZ, Rachmel A, Baris HN, Sidransky E, Shuffer A, Attias J, Yaniv Y, Cohen IJ. Type 2 Gaucher disease occurs in Ashkenazi Jews but is surprisingly rare. Blood Cells Mol Dis. 2009;43(3):294-7.

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' איין כהן וד"ר חגית בריס - מרכז גושה, מרכז רפואי רבין, בתי חולים בילינסון ושניידר, פתח תקווה