מבחן PLAC

מבחן PLAC או Lp-PLA2

כינויים נוספים: Lipoprotein-associated phospholipase A2, או (platelet activating factor acetylhydrolase (PAF-AH. מעבדה: כימיה בדם. תחום: הערכת גורם סיכון לאירועים קרדיו-וסקולאריים משמעותיים כהתקפי-לב ושבץ מוחי. טווח ערכים תקין: סיכון נמוך-פחות מ-200 ננוגרם למ"ל; סיכון גבולי-200-235 ננוגרם למ"ל; סיכון גבוה-מעל 235 ננוגרם למ"ל. יוצר הערך: פרופ' בן-עמי סלע.

מטרת הבדיקה

מבחן PLAC נועד לסייע בזיהוי מטופלים הנמצאים בסיכון מוגבר לתרחיש של התקף-לב או שבץ מוחי. בדיקת PLAC מאפשרת לאבחן את מידת הסיכון של הנבדק להתקף לב ולאירוע מוחי בשל טרשת עורקים על ידי קביעת מידת "אי היציבות" של הרובד הטרשתי (plaque), כאשר אי יציבות של האחרון וקריעתו מדופן העורק מביאה ליצירת קרישי דם על גבי הפלאק, החוסמים את זרימת הדם בעורקי הלב או המוח. הבדיקה מנבאה את מידת "אי היציבות" על פי ריכוזו של אנזים ייחודי בתוך ה-plaque. האנזים Lp-PLA2 הוא אנזים דלקתי ספציפי המעורב בתהליך ההיווצרות של פלאק טרשתי לא יציב. על פי רמת האנזים בדם מעריכה הבדיקה את מידת אי היציבות של הרובד הטרשתי, ובהתאם קובעת את רמת הסיכון להתקף לב ולשבץ מוחי. תוצאה גבוהה בבדיקה (מעל ng/mL 235) מצביעה על סיכון גבוה יותר לפלאק לא יציב שעלול לגרום להתקף לב ולאירוע מוחי.

יותר מ- 60 מחקרים מצביעים על קשר משמעותי ומובהק בין רמות Lp-PLA2 להתרחשות אירועי התקפי לב ושבץ מוחי ראשונים או חוזרים. על פי מחקרים אלה, Lp-PLA2 הוא גורם סיכון מוכח מבחינה קלינית למחלות לב וכלי דם, ומספק מידע חשוב מעבר להערכת גורמי הסיכון המסורתיים. רמת Lp-PLA2 נמצאה כמסייעת בהערכת הסיכון גם במניעה משנית, במטופלים הסובלים ממחלה כלילית יציבה. למבחן PLAC יש ערך ניבוי משמעותי, שכן רק 5% מאלה בסיכון גבוה, עוברים אירוע קרדיו-וסקולארי חוזר במרוצת 4-6 שנים לאחר האירוע הראשון, אם רמות Lp-PLA2 אצלם הן בתחום הנמוך.

בסיס פיזיולוגי

טרשת עורקים היא מחלת כלי-דם סיסטמית, והתהליך הפתולוגי האחראי להתקפי-לב ולאירועים מוחיים המהווים את גורם התמותה המוביל בעולם המערבי. הסברה בעבר הייתה שההיצרות ההדרגתית של כלי הדם עם התעבות הרובד הטרשתי היא הגורם המרכזי לאירועים וסקולאריים קטלניים, אם כי כיום ידוע שבשני שליש מאירועים אלה, ההיצרות אינה מגיעה כדי 50% מקוטר כלי הדם, כאשר הגורם המשמעותי יותר לחסימת עורק מלאה באופן המונע אספקת דם לשריר הלב או למוח, היא הינתקות (rupture) של ה-plaque או חלק ממנו, מה שעלול לגרום לאירוע קטלני או חמור באנשים לא תסמיניים לכאורה.

באחוז גבוה של הלוקים במחלת לב כלילית, ביטויה הראשון של המחלה יהיה מוות פתאומי או אוטם שריר הלב, והאתגר הוא לאתר את אותם מטופלים הנמצאים בסיכון, כדי שניתן יהיה לטפל בהם בצורה יעילה בטרם נגרם להם נזק בלתי הפיך. האנזים Lp-PLA2 הינו סמן לדלקת ברמה הוסקולארית, ומדידת רמתו מסייעת בהערכת הסיכון וטיפול מניעתי מושכל יותר. זיהוי הסיכון הוא אמצעי קריטי, אך במציאות במקרים רבים אירוע לבבי או מוחי הוא מקדים את האבחון של גורם הסיכון הגורם לו. גורמי הסיכון מסורתיים במקרים רבים אינם מצליחים לנבא ולזהות אנשים הנמצאים בסיכון גבוה, ולמעשה, כ- 50% מאירועי אוטם שריר הלב ושבץ מתרחשים באלה עם ערכי כולסטרול תקינים, וב- 15-18% הם מופיעים באלה שאינם סובלים מאף לא אחד מארבעת גורמי הסיכון העיקריים (כולסטרול גבוה, לחץ דם מוגבר, עישון או סוכרת).

בערך ב-50% מאלה עם מחלת לב איסכמית, הביטוי הראשון יהיה אירוע של אוטם שריר לב או מוות פתאומי, ללא סימני אזהרה מוקדמים. השיטות הקיימות להערכת סיכונים, כוללות מדידת גורמי סיכון שמידת דיוקם מתונה, והן עלולות להחמיץ קבוצה משמעותית של אנשים בסיכון, דווקא צעירים יחסית, או את אלה עם סיפור משפחתי של מחלה וסקולארית טרם-עת, כגורם הסיכון העיקרי.

רגישותם של מבחני מאמץ אינה מספקת לעתים רבות באבחון מטופלים א-תסמיניים הנמצאים בסיכון, שכן רק היצרות משמעותית של אחד העורקים הכליליים תביא לממצא חיובי במבחן זה. נגעים טרשתיים הנוטים להתנתק, באופן שעלול לגרום לאוטם שריר הלב, הם לעתים קרובות נגעים בעלי תווך שומני משמעותי וכיפה פיברוטית דקה, שאינם גורמים להיצרות משמעותית. גורמי הסיכון המקובלים אינם מאפשרים לזהות בצורה אמינה את אותם מטופלים הנושאים בקרבם נגעים טרשתיים המועדים להיקרע.

מהו Lipoprotein-Associated Phospholipase A2?

האנזים lipoprotein-associated phospholipase A2 (להלן Lp-PLA2) התגלה בשנת 1980 והתברר שהוא פועל בתלות ביוני סידן, ומיוצר במגוון רחב של תאים דלקתיים ולא-דלקתיים. ניתן למצות אנזים זה באדם מהפלזמה ומכדוריות דם אדומות, וכן ממוח ומכבד בקר, מפלזמה ונוזל פריטונאלי בחזירי ים, מטסיות של עכברים, מתאי Kupffer ומנוזל מרה בחולדות.

האנזים Lp-PLA2 מקודד באדם על ידי הגן PLA2G7, שהוא בעל 12 אקסונים וממוקם בכרומוזום 6p21.2-12. האנזים הוא בעל משקל מולקולארי של 45,000 דלטון המכיל 441 חומצות אמינו. אנזים זה הוא אחד מקבוצת הידרולאזות המבקעים את מה שידוע כ-PAF או platelet activating factor, דהינו אנזים המקטלז את הפירוק של PAF לתוצרים בלתי פעילים כגון LYSO-PAF ואצטאט, על ידי ביקוע שיירי אצטיל. בהמשך עוברים ליזו-פוספוליפידים מודיפיקציה על ידי האנזים PAF acetyltransferase ליצירה חוזרת של PAF. בדם קשור Lp-PLA2 בעיקר ל-LDL ופחות מ-20% ממנו קשורים ל-HDL. זהו אנזים הנוצר בתאי דלקת, במקרופאגים ובתאי קצף.

לאחר הפרשתו מהמקרופאגים, נישא אנזים זה ברובו על גבי חלקיקי LDL בזרם הדם. כאשר עוברים חלקיקי LDL תהליכי חמצון בדופן העורק, נוצרים בהם פוספוליפידים מחומצנים. Lp-PLA2 מפרק את הפוספוליפידים האלה לחומצות שומן חופשיות ולליזופוספטידילכולין. מולקולות אלה מתווכות תהליכים דלקתיים רבים, ביניהם ביטוי של מולקולות צימוד (adhesion molecules), שפעול לויקוציטים וגיוס מקרופאגים נוספים לאתרי טרשת.

תאי הדלקת המגיעים לאתרי הטרשת בעקבות כך, מייצרים גם הם את האנזים, וכך נוצר תהליך המעצים את עצמו. לפיכך, Lp-PLA2 אינו רק סמן לנוכחות דלקת וסקולארית, אלא אף נוטל חלק חשוב בהתפתחות התהליך הטרשתי. צביעות אימונו-היסטוכימיות הדגימו נוכחות Lp-PLA2 בריכוזים גבוהים באתרים של רבדי טרשת בלתי יציבים, ובכמות קטנה יותר בנגעים טרשתיים יציבים. בניגוד לסמני דלקת אחרים דוגמת CRP, רמת Lp-PLA2 היא ספציפית לדלקת ברמה הוסקולארית, ואינה מושפעת ממצבי דלקת סיסטמיים.

משמעות קלינית של Lp-PLA2 :

Lp-PLA2 הוא סמן דלקת המופרש ברובד הטרשתי. רמות סמן זה בדם עשויות לנבא אירועים קרדיו-וסקולאריים עתידיים במטופלים עם מחלה איסכמית של הלב.קשר זה הוא לכאורה בלתי תלוי בגורמי-סיכון מסורתיים קרדיו-וסקולאריים, זאת למרות ש-Lp-PLA2 מעורב בהתפתחות טרשת עורקים. בנגעים של טרשת באדם, מזהים 2 מקורות של Lp-PLA2: האחד המגיע מהצירקולציה לתוך האינטימה של דופן כלי הדם קשור ל-LDL, והאחר המסונתז de novo על התאים הדלקתיים ברובד הטרשתי (מקרופאגים, תאי T ותאי פיטום). מטה אנליזה שכללה 79,036 משתתפים ב-32 מחקרים פרוספקטיביים, מצאה שרמות Lp-PLA2 היו במתאם חיובי עם סיכון מוגבר להתפתחות מחלת לב כלילית ושבץ מוחי, ולתמותה מסיבה וסקולארית.

Lp-PLA2 מאתחל שרשרת אירועים הגורמת להפרעה בתפקוד האנדותל, המהווה מקור ליצירת רובד טרשתי, הצטברותו, והתנתקותו בתנאים מסוימים. אנזים זה הכרוך בפעילות מקרופאגים ב-plaque, נמצא בעיקר ברבדים טרשתיים בשלב שלפני תלישתם.

הייחודיות של Lp-PLA2 היא בהיותו סמן דלקת של דופן כלי הדם, בעיקר בהקשר של plaques מועדים לפורענות, בהיותם בלתי-יציבים ונוטים להינתק מתאחיזתם בדופן. מחקרים רבים מצביעים על כך שרמה מוגברת של Lp-PLA2 אמנם כרוכה בסיכון מוגבר של אירוע כלילי או שבץ. לפיכך קיבל מדד זה את אישור ה-FDA לשמש לאישוש הסיכון לתרחישים אלה, והמלצות ACCF/AHA משנת 2010 לגבי "הערכת הסיכון הקרדיו-וסקולארי במבוגרים א-תסמיניים" קובעות שמבחן PLAC רלוונטי אף לצורך הערכה של מטופלים בעלי סיכון מתון בהערכה לפי Framingham.

פעילותו האנטי-חמצונית של Lp-PLA2:

עקה חמצונית כרוכה עם תהליכי דלקת ויצירת ליפידים פעילים ביולוגית, כמו PAF, חומרים דמויי-PAF ופוספוליפידים מחומצנים, כאשר כל אלה זוהו ברובד הטרשתי. ביטוי יתר של Lp-PLA2 מגן על התאים מפני אפופטוזיס המושרה על ידי מולקולות פעילות מחמצנות (ROS), בכך שהוא מסייע להידרוליזה של פוספוליפידים מחומצנים. בנוסף, LDL מחומצן הוא גורם משמעותי בתחילת התהליך הטרשתי ובהתפתחותו. כבר ב-1995 הראו Watson וחב' במאמר ב-J Clin Invest, שהידרוליזה של פוספוליפידים מחומצנים על ידי Lp-PLA2 מפחית את היצירה של חלקיקי LDL מחומצנים ביתר, ומגדיל באופן יחסי את כמות חלקיקי LDL עם רמת חמצון נמוכה.

Lourida וחב' הראו ב-2006 הדגימו שפעילות Lp-PLA2 חשובה להפחתת האימונוגניות של LDL-מחומצן, תופעה שניתן לייחס להפחתת פוספוליפידים מחומצנים באנשים עם מחלת לב כלילית מטופלים היטב כמו גם באנשים בריאים. Noto וחב' פרסמו ב-2003 ב-Arterioscler Thromb Vasc Biol את מחקרם בחיות בו נמצא ש-Lp-PLA2 מגן על ליפופרוטאינים מפני חמצון, תוך יצירה פחותה של ליפופרוטאינים אתרוגניים, ובמקביל משמר את תפקודי HDL. יש לציין שכבר ב-1995 הציעBazan באופן מקורי ב-Nature, שהכנת Lp-PLA2 ריקומביננטי עשויה להיות כלי פוטנציאלי לתרפיה אנטי-טרשתית. נראה אם כן, שבמידה מסוימת פעילות האנזים Lp-PLA2 היא מורכבת עד כדי כך שניתן לייחס לה תכונות של "פני יאנוס". פעילותה נוגדת החמצון בהקשר הקרדיו-וסקולארי היא לכאורה רצויה, אלא שזו עומדת בסתירה לפעילותה מעודדת הדלקת.

תרשים תפקיד השנוי במחלוקת....

הפעילות מעודדת הדלקת (inflammtory) של PLA2.Lp-:

למרות הפעילות נוגדת החמצון "החיובית" רובם הגדול של מחקרים ומאמרים בשנים האחרונות מתייחסים דווקא לפעילות מעודדת הדלקת של Lp-PLA2. פעילות Lp-PLA2 בהידרוליזה של ליפידים פעילים, מביאה ליצירה של ליזו-פוספוליפידים המשתתפים בתהליך הטרשתי, ובכך גם תורמת לתגובה הדלקתית כנגד ליפופרוטאינים מחומצנים. החומרים הנוצרים מפעילות פוספוליפאזות A2, במהלך נזק תאי או אפופטוזיס, ידועים בהשפעתם על תפקוד נויטרופילים וסוגי תאים אחרים. קיימים סוגים רבים ושונים של ליזו-פוספוליפידים, אך מאמר משנת 2010 ב-Atherosclerosis הדגים שהתוצר העיקרי של פעילות Lp-PLA2 הוא ליזו-פוספטידילכולין.

נראה אם כן שאנזים זה יכול להשפיע בשני מסלולים שונים בהקשר הקרדיו-וסקולארי: א. פעילותו נוגדת החמצון המפחיתה את רמת הפוספוליפידים המחומצנים בפלזמה, וכן את רמת ה-LDL המחומצן; ב. פעילותו המשרה דלקת, כאשר ההידרוליזה של PAF של תוצרים דמויי-PAF וכן של פוספוליפידים מחומצנים מביא ליצירת ליזו-פוספוליפידים המעודדים תהליכים דלקתיים, ומגבירים תהליכי טרשת. מחקרים הראו שדיסליפידמיה מעודדת הגברת פעילות Lp-PLA2 בפלזמה, והיא אף משנה את הפיזור היחסי של אנזים זה בין ליפופרוטאינים המכילים apo B לבין אלה המכילים apo A1. תפקידו של Lp-PLA2 הקשור ל-LDL, נותר שנוי במחלוקת, ייתכן בגלל הקשיים בניתוח פעילויות אנזים זה בחלקיק הדחוס של LDL.

יתרה מכך, ליזופוספוליפידים מתאים אפופטוטיים תורמים לגירוי של תאים מונוציטים ומקרופאגים, ואכן נמצא שבנוכחות של PMSF או phenylmethanesulphonylfluoride המעכב את פעילות Lp-PLA2, חלקיקי LDL מחומצנים הם בעלי תכולה נמוכה יותר של ליזו-פוספוליפידים. בהקשר זה הראו Lavi וחב' בשנת 2007 ב-Circulation, שמטופלים עם תהליך טרשתי כלילי התחלתי, הכילו רמה גבוהה יותר של ליזו-פוספטידילכולין בהשוואה לאנשים בריאים. גם Hermann וחב' דווחו ב-2009 ב-Europ Heart J, שמטופלים עם רבדים טרשתיים בעורקי הקארוטיד שלהם שעברו אירועי-לב, היו בעלי רמת פעילות גבוהה יותר של Lp-PLA2, כמו גם רמה מוגברת של ליזו-פוספוליפידים בהשוואה למטופלים ללא אירועי-לב.

במחקר שהופיע ב-2011 דווחו Kuniyasu וחב' ש-LDL מחומצן ובעיקר ליזו-פוספטידילכולין הנמצאים בחלקיק זה, מגבירים את ביטויו של plasminogen activator inhibitor-1, ובשנת 2010 דיווחו Vickers וחב' ב-Arterosclerosis, שליזו-פוספטידילכולין יכול לתרום לקלציפיקציה של תאים ברובד הטרשתי, על ידי הגברת פעילותם של גנים אוסאטאוגניים. הפעילויות האפשריות בהן מעורב Lp-PLA2 בתהליך הטרשתי מופיעות בתרשים הבא:

תרשים פעילות Lp-PLA2 במחלה קרדיווסקולארית

Lp-PLA2 אינו מושפע על ידי מחלה חריפה, מחלות חום והדבקות בקטריאליות (כפי שקורה עם CRP), ולכן יכול להוות מדד סיכון שימושי לאירועים קרדיו-וסקולאריים משמעותיים. תוצאות חיוביות כזובות (false positive) עלולות להתקבל באלה עם רמת HDL גבוהה מ-110 מיליגארם לד"ל, המייצגת בדרך כלל סיכון נמוך לתחלואה קרדיו-וסקולארית.

טיפול בסטאטינים מפחית רמות Lp-PLA2 ב-20-30%, כאשר הוספת ניאצין או פיבראט במשולב, יכולים להפחית את רמת Lp-PLA2 ב-5-20% נוספים. כיוון שכך, ניתן לכאורה לנטר את השפעת הטיפול בתרפיה להפחתת כולסטרול על ידי מדידת Lp-PLA2. גם תכשירי אומגה-3 מפחיתים רמת Pl-PLA2 בפלזמה.

רמת LpPLA2 והסיכון לאירועים וסקולאריים :

מחקרים רבים הראו קשר בין רמת Lp-PLA2 והסיכון לתרחישים וסקולאריים במטופלים ללא מחלה כלילית. במחקר West of Scotland Coronary Prevention Study נבדקה השפעת pravastatin על אירועים כליליים במטופלים להם ערכי LDL-כולסטרול גבוהים, אך ללא מחלה כלילית. נמצא במחקר זה שמטופלים להם רמות גבוהות של Lp-PLA2 (חמישון עליון) נמצאו בסיכון גבוה פי-1.9 להופעת אירועים כליליים, בהשוואה למטופלים בהם רמה נמוכה של האנזים (חמישון תחתון), גם לאחר התאמה של גורמי סיכון "קלאסיים" ושל סמני דלקת אחרים. מחקרים אחרים הגיעו לממצאים דומים במטופלים ללא מחלה כלילית, בהם מטופלים בגיל הביניים או קשישים, חולי סוכרת ומטופלים הסובלים מתסמונת מטבולית. בחולים שאושפזו בשל אירוע כלילי חד לא היה קשר בין רמת האנזים לפרוגנוזה קצרת-הטווח, אך נמצא קשר בין הרמה כפי שנמדדה חודש לאחר האירוע לבין הסיכון לאירועים כליליים בטווח הארוך.

מחקר עדכני שנערך בפאריז והתפרסם בספטמבר 2013 ב-Int J Cadiol, גייס בתקופה שבין דצמבר 2009 ויוני 2010 מתוך אוכלוסיית מועמדים לביצוע מבחני אנגיוגרפיה כליליים, 494 מטופלים בגיל ממוצע של 64.2 שנים, מתוכם 69.8% גברים. לגבי כל אלה נבחנו נתוני מדדים ביוכימיים לצד נתוני גיל, מין , BMI, ונתוני ECHO, בחינת על-שמע של העורקים הקארוטידים, ואנגיוגרפיה כלילית. בכל אלה בוצעה מדידת רמת Lp-PLA2, כאשר רמות אנזים זה נמדדו גם בקבוצת ביקורת של 61 מתנדבים בריאים ללא גורמי סיכון של סוכרת, עישון, יתר לחץ-דם או דיסליפידמיה, בגיל ממוצע של 44.5 שנים. הרקע הקליני לקרדיומיופתיה במדגם האמור היה על פי הפירוט הבא: 40% איסכמיה, ב-22% בעיית מסתמים, ב-14% אי-ספיקה על רקע תפקוד נמוך של החדר השמאלי, אלח דם ב-5%, ומפרצת עורקית ב-7% מהמקרים.

ממצאי מחקר זה היו כדלקמן: בקבוצת הביקורת רמת Lp-PLA2 הממוצעת הייתה 163±43 ננוגרם למ"ל, כאשר בגברים היא הייתה 166±45, לעומת 39±159 בנשים. בקבוצת המדגם רמת Lp-PLA2 הייתה בממוצע 216±17 ננוגרם למ"ל. רמת האנזים הייתה במתאם עם גיל הנבדקים, רמת BMI, עישון בהווה והיסטוריה של יתר לחץ-דם, אך לא היה מתאם עם סוכרת או עם מין הנבדק.

ניתוח רב-משתנים מוצא מתאם טוב (r=0.95, p<0.0001) בין רמת Lp-PLA2 לבין סך רמת כולסטרול, LDL ו-apoB, אל לא עם רמת (Lp(a. מחקר זה מצא שרמת Lp-PLA2 הייתה קשורה משמעותית לטיפול בסטאטינים ובמעכבי ACE, אך לא בטיפול בחוסמי β, בתרופות מונעות צימות טסיות או בדיורטיקה. רמות Lp-PLA2 נמצאו גבוהות משמעותית בנבדקים עם CAD בהשוואה לאלה ללא CAD עם רמות אנזים של 223±54 לעומת 208±52 ננוגרם למ"ל, בהתאמה (p<0.007). יתרה מכך, רמות Lp-PLA2 נמצאו גבוהות משמעות בנבדקים עם ממצא אנגיוגרפי פתולוגי בעורק כלילי יחיד (215.2±52 ננוגרם למ"ל), בהשוואה לאלה עם ממצאים אנגיוגרפיים פתולוגיים בשני עורקים כליליים (222±53 ננוגרם למ"ל), או בהשוואה לאלה עם 3 כלי-דם פגועים (251.9±53.7 ננוגרם למ"ל), (p<0.0001).

נבדקי מחקר זה עם אי-ספיקת לב, אלח-דם או מפרצת עורקית נמצאו עם רמות מוגברות של Lp-PLA2, כדלהלן: 226.7±47.3 ננוגרם למ"ל, 256.2±46.8 ננוגרם למ"ל ו-218.1±38.9 ננוגרם למ"ל, בהתאמה, בהשוואה לקבוצת הביקורת (p<0.0001). רמת Lp-PLA2 עלתה משמעותית בהתאם לדרגת טרשת העורקים הכליליים וממילא דרגת ההיצרות (stenosis) של עורקים אלה: ממוצע של218.8±51 ננוגרם למ"ל בקבוצה ללא כל היצרות, 224±51 ננוגרם למ"ל בקבוצה עם היצרות קלה, ו-231±46 ננוגרם למ"ל בקבוצה עם היצרות חמורה, (p=0.004).

מבחן Lp-PLA2 עשוי לגלות סיכון למחלת לב במבוגרים א-תסמיניים:

Daniels וחב' מ-UCSD בדקו דגימות דם מ-1,077 גברים ונשים בגיל הממוצע של 72 שנה, ובחנו את הופעת מחלת לב במדגם זה לאחר 16 שנה. ממצאי מחקר זה שפורסם במרס 2012 ב-JACC היו שרמות מוגברות של Lp-PLA2 הגבירו את הסיכון למחלת לב זאת להתאחר התאמה לגורמי סיכון קרדיו-וסקולאריים אחרים. אלה עם הרמות הגבוהות ביותר של המדד האמור, היו בסיכון הגבוה ב-89% ללקות בהתקף לב, בתעוקת חזה, או להזדקק לניתוח מעקפים בעקבות הליך אנגיופלסטי, בהשוואה לנבדקים בסקר זה עם רמות נמוכות ביותר של המדד. לפי Daniels , למרות ממצאים אלה קיימת עדיין אי בהירות מהו הרף העליון שמעליו תוצאות המבדק מרמזות על אירוע לבבי ממשמש ובא.

למעשה, מתוך כ-48,000 מטופלים שהגיעו לאשפוז ראשון בחייהם בשל מחלה כלילית, ב-42% מתוכם נמצאה רמת LDL-כולסטרול נמוכה מ-100 מ"ג לד"ל: רק 14% מתוכם טופלו קודם לכן להפחתת רמת כולסטרול), וב-48% מתוכם נמדדה רמת HDL-כולסטרול גבוהה מ-40 מ"ג לד"ל. גם שילוב של מספר גורמי סיכון מקובלים, לא סיפק הערכה משביעת רצון של הסיכון לאירוע לבבי. מטה-אנליזה שסקרה 14 מחקרים, שהקיפה למעלה מ- 87,000 חולים, העלתה שב-2/3 מתוכם היה רק גורם סיכון קונבנציונאלי אחד, וב-19% מהנבדקים לא נמצא אף לא גורם סיכון בודד.

ניתוח שלאחר המוות ב-25 איש שנפטרו מאירוע כלילי פתאומי, עשה שימוש בנוגדנים ל-Lp-PLA2 על מנת למקם את נוכחותו בעורקים הכליליים. נמצא שרובד טרשתי מוקדם נצבע מעט מאוד אם בכלל לגבי נוכחות האנזים הנבדק, אל רבדים טרשתיים שנתלשו וגרמו למוות הפתאומי נתנו צביעה חזקה ביותר של Lp-PLA2 בתוככי הרובד התלוש. בדומה, במטופלים שעברו ניתוחים הקשורים לטרשת של עורקי התרדמה (carotid artery) הראו צביעה עזה של האנזים בתוך מקרופאגים באזורי הרובד הטרשתי. לעומתם, באלה עם היצרות עוקרי התרדמה ללא תסמינים קליניים, נמצאה צביעה מופחתת בהרבה.

מחקר מ-Mayo Clinic סרק למעלה מ-25 מחקרים שהתפרסמו על Lp-PLA2, שכללו 14 מחקרים אפידמיולוגיים פרוספקטיבים בהם השתתפו במקובץ כ-25,000מטופלים. מחקרים אלה הגיעו למסקנה שאנזים זה כרוך בסיכון מוגבר להתקף-לב ושבץ באופן בלתי תלוי בגורמי סיכון קונבנציונאליים. נמצא במספר מחקרים ש-Lp-PLA2 יכול לנבא תפקוד אנדותליאלי. באחד מהם נמצא שנבדקים בהם רמותיו היו בשלישון העליון, נמצאו בסיכון גדול פי-3 לסבול מתפקוד לקוי של האנדותל הכלילי, בהשוואה לאלה שרמת אנזים זה אצלם הייתה בשלישון התחתון. למרות ש-LDL וליפידים אחרים לא נמצאו מנבאים עקביים של הסיכון להתרחשות שבץ, רמה מוגברת של Lp-PLA2 נמצאה מכפילה סיכון זה.

למי מתאימה הבדיקה?

על פי הנחיות Adult Treatment Panel III האמריקני בדיקת PLAC מומלצת לביצוע באלה שכבר עברו התקף-לב או אירוע מוחי, או באלה הנמצאים בסיכון גבוה יותר לאירועים קרדיו-וסקולאריים, כגון אלה עם 2 גורמי סיכון ומעלה מהרשימה הבאה: יתר לחץ-דם, סוכרת, עישון, היסטוריה משפחתית של התקף לב או אירוע מוחי, תסמונת מטבולית, אנשים עם רמת BMI מעל 30.0, כולסטרול-LDL גבוה, כולסטרול-HDL נמוך, דהינו אלה עם דרגת סיכון של למעלה מ-20% על פי מדרג Framingham. הבדיקה מומלצת למטופלים עם מחלת עורקים כליליים מוכחת או באלה עם סיכון מוגבר ל-CAD, דהינו אלה עם מחלת עורקים היקפיים (PAD), עם מפרצת עורקים ביטנית, ומי שכבר עבר התקף-לב או אירוע מוחי. במושתלי-לב רמת Lp-PLA2, עשויה לנבא סיכון מוגבר להתקף-לב הקשור לתהליכי דלקת בעורקי הלב המושתל, מה שידוע כ-cardiac allograft vasculopathy.

אישור ה-FDA משנת 2005 למבחן רמת Lp-PLA2, התבסס בחלקו על תוצאות ניסוי ARIC או Atherosclerosis Risk in Communities שנערך על ידי ה- National Heart Lung and Blood Institute, בו השתתפו למעלה מ-1,300 מטופלים. ניסוי ARIC הראה שאלה עם רמות גבוהות של Lp-PLA2, היו בעלי סיכון כפול לשבץ מוחי בתקופת המעקב של 6-8 שנים בהשוואה לאלה עם רמות Lp-PLA2 בתחום הנורמה. ניסוי ARIC מצא שאלה עם רמות גבוהות שלLp-PLA2, בנוסף לרמות גבוהות של CRP, היו בסיכון הגבוה ביותר לאירועים כליליים עתידיים או לאירועים מוחיים, לאחר התאמה לגורמי סיכון קונבנציונאליים.

הנחיות ה-AACE (איגוד האנדוקרינולוגים הקליניים האמריקני) להכנסת בדיקת PLAC לשגרה הקלינית במקביל למדדים נוספים, באות לאחר המלצות דומות של ה- American College of Cardiology Foundation/AHA בשנת 2010 וכן של ה- American Stroke Associationבשנת 2011. שתי ההנחיות האחרונות תומכות במדידת Lp-PLA2 להערכת הסיכון לסיכון קרדיו-וסקולארי במבוגרים א-תסמיניים ולצורך מניעה ראשונית של שבץ מוחי.

הנחיות ה-AACE שפורסמו באפריל 2012 על ידי Jellinger וחב' ב- Endocrine Practice ממליצות על מדידת Lp-PLA2 כחלק מהערכת סיכונים כוללנית של מטופלים עם דיסליפידמיה. הן מדגישות את העובדה שרמות מוגברות של Lp-PLA2 ספציפיות לתהליכי דלקת של כלי דם, אך אינן מושפעות על ידי obesity, מצבי הידבקות במיקרואורגניזמים או תהליכי דלקת אחרים שאינן רלוונטיים לטרשת העורקים.

הנחיות AACE מציינות ש-Lp-PLA2 זוהה כמנבא חזק ובלתי תלוי של אירועי תחלואה קרדיו-וסקולארית ושבץ מוחי בנבדקים עם או בלי ראיות קליניות ל-CAD. מדידת Lp-PLA2 במחקרים אחדים הוכיחה ספציפיות ורגישות גבוהות יותר מאשר מדד כמו hs-CRP, במיוחד במקרים בהם רמת האחרון גבוהה בנוכחות גורמי דלקת נוספים. רמה גבוהה משמעותית של Lp-LPA2 בשילוב של רמה מוגברת משמעותית של hs-CRP מהווים גורם סיכון מאוד משמעותי למחלה קרדיו-וסקולארית באלה עם רמות נמוכות או מוגברות אך בצורה מתונה של כולסטרול.

Lp-PLA2 כיעד טיפולי:

טיפולים אנטיליפידמיים שונים, כגון: סטטינים, פיבראטים, ניאצין וחומצות שומן מסוג אומגה 3, גורמים לכאורה לירידה ברמת Lp-PLA2 , אם כי המשמעות הקלינית של תופעה זו אינה ברורה עדיין. אם אמנם יש חשיבות ל- Lp-PLA2 בפתוגנזה של התהליך הטרשתי האם עיכוב פעילותו תעכב תהליך זה? יש ניסיונות מוקדמים לעכב את פעילות אנזים זה באופן ספציפי, בין השאר על ידי התכשיר darapladib שפותח על ידי GSK, ולבחון האם בכך ניתן יהיה לייצב את הרובד טרשתי, באופן שיהיה משמעותי בהפחתת אירועים כליליים. ניסוי IBIS-2 או Integrated Biomarker and Imaging Study -2 הוא מבחן רב-לאומי באירופה הכולל אנשים עם CHD מוכח שמטופלים למשך שנה אחת עם SB-480848 או darapladib המעכב את פעילות האנזים Lp-PLA2.

הוראות לביצוע הבדיקה

אין צורך בצום או בהכנות מיוחדות. את הדם ניתן לדגום במבחנה כימית (פקק אדום או צהוב) או במבחנת ספירת דם (EDTA, פקק סגלגל). ניתן ליטול את התרופות השגרתיות (כגון אספירין, pravastatin וכן diphenhydramine ו-acetaminophen ביום הבדיקה, אם כי מומלץ לא ליטול תוספי מזון בבוקר הבדיקה. הבדיקה מתבצעת בשיטת ELISA תוך שימוש ב-2 נוגדנים חד-שבטיים הספציפיים לאפיטופים שונים על פני Lp-PLA2, כאשר הססטדרטיזציה נעשית תוך שימוש במולקולת Lp-PLA2 ריקומביננטית.