פראלבומין - Prealbumin

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
פראלבומין
Pre-albumin
שמות אחרים	Transthyretin, TTR, PA, tryptophan-rich pre-albumin, Thyroxine-binding pre-albumin, TBPA
מעבדה	כימיה בדם
תחום	מדד למצב התזונתי של הגוף
יחידות מדידה	מיליגרם לד"ל
טווח ערכים תקין	בדם טבורי: 3.1±13.4; עד גיל 5 ימים - 6-21; בגיל שנה - 9.8±2.1; מגיל שנה עד 5 שנים - 14-30; מגיל 6 עד 9 שנים - 15-33; מגיל 10 עד 13 שנים - 22-36; מגיל 14-19 שנים - 22-45 מיליגרם לד"ל. גברים - 19.9±3.0; נשים-16.9±2.6. בשתן - 17-47 מיקרוגרם ביום. בנוזל השדרה - כ-2% מכלל החלבון ב-CSF.
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

מדידת TTR יכולה להידרש למטופלים המוזנים באופן ממושך הזנה ורידית. דרישה לבדיקה זו חיונית במטופלים בדיאליזה תקופה ממושכת. מדידת TTR רלוונטית בחולים כרוניים, בכאלה עם מחלה חריפה עד קריטית שעלולה לגרום לתת-תזונה. הבדיקה יכולה להידרש לביצוע מחזורי לניטור מצבם של אלה עם רמת TTR ידועה, ולהעריך את יעילות הטיפול בחולים אלה.

בדיקת פראלבומין יכולה להידרש בחולים קריטיים בהם צפויה תת-תזונה של חלבונים, בקשישים בהם רווחות בעיות עיכול חלבונים, באלה עם אנטרופתיות הגורמות לאיבוד חלבונים, באלה עם דרישה מוגברת של חלבונים, באלה עם דלדול שרירים או רקמת שומן, או באלה עם דיאטה דלת חלבונים. בדיקה של מדד זה יכולה להיות חיונית במאושפזים לפני פרוצדורות ניתוחיות, לוודא מצב תזונתי נאות שניתן לתקנו לפני הניתוח כדי למנוע סיבוכים או התאוששות איטית מהניתוח כתוצאה ממצב תזונתי ירוד.

בסיס פיזיולוגי

Prealbumin או Transthyretin (להלן TTR) הוא חלבון נשא בפלזמה ובנוזל השדרה של תירוקסין (T4) וכן של retinol ומכאן כינויו TTR או transports thyroxine and retinol. הכבד מפריש TTR לדם, ואילו ה-choroid plexus מפריש TTR לנוזל השדרה. הסיבה לכינוי prealbumin נובעת מכך ש-TTR נע בשדה האלקטרופורזה מהר יותר מאלבומין, ומופיע לפניו באזור האנודה. הזיקה ועוצמת הקישור של T4 ל-TTR היא ממוצעת בהשוואה לזיקת T4 החזקה ל-לחלבון TBG הנשא הייעודי של T4, או לזיקה החלשה של T4 לאלבומין.

בנוזל השדרה, TTR הוא הנשא העיקרי של T4. כמו כן TTR נושא ויטמין A (רטינול) על ידי היותו קשור לחלבון RBP או retinol binding protein בדם וב-CSF. פחות מ-1% מכלל אתרי הקישור של T4 על פני TTR תפוסים בדם, כאשר מספר חלבונים קטנים אחרים ידועים ככאלה הנקשרים לאתרי הקישור הפנויים של T4, כגון resveratrol, תרופות כמו tafamidis או Vyndagel ,diflunisal וחומצה פלופנמית, וכן טוקסינים כגון polychlorinated biphenyl או PCB.

מבנה החלבון

TTR הוא טטרמר בעל משקל מולקולארי של 54,980 דלטון, המסונתז בעיקר בכבד, אך גם בתאי ה-enterochromaffin של מוקוזת המעי, ב-choriod plexusובאפיתל הפיגמנטרי של הרשתית, וממקורות אלה הוא מופרש בהדרגה לדם, לנזול השדרה ולעין. כל אחד מ-4 המטונומרים הזהים מכיל 127 חומצות אמינו, בעלות אחוז גבוה של מבנה β sheet.

מולקולת TTR יציבה באופן מיוחד, ואינה יכולה לקשור את הליגנדים שלה אלא אם כן היא נמצאת בתצורתה הטטרמרית. חלבון זה הוא יוצא דופן בעובדה שהוא אינו מכיל כלל שרשרת סוכרים, ובהתאם הוא נמנה על חלבוני הדם הבודדים שאינם גליקופרוטאינים. החלבון פראלבומין הוא חלבון יוצא דופן גם בהיבט אחר: הוא מסוגל לקשור 2 ליגנדים שונים לחלוטין, בשני אתרי קישור ספציפיים. TTR יכול לקשור באתר אחד את החלבון Retinol binding protein ועוד 2 מולקולות T4 באתרי קישור אחרים. הקישור של כל אחד מהליגנדים הללו בלתי תלוי בקישור של הליגנד האחר.

הערכה תזונתית

ברפואה, הסטאטוס התזונתי יכול להיות מוערך על ידי מדידת רמת חלבונים כמו אלבומין או טורנספרין, אך TTR עדיף על 2 חלבונים אלה בגלל אורך מחצית החיים הקצר שלו (כ-2 ימים), מה שיכול לשקף התרחשות אקטואלית של תת-תזונה בטווח הימים האחרונים, ולא בהכרח את הסטאטוס התזונתי המתמשך של הנבדק. רמות TTR נמצאו אינדיקטור טוב בהערכה האם מטופל הנמצא בתת-תזונה, ייפתח תסמונת של האכלה מחדש (refeeding syndrome) עם התחלת הזנתו המחודשת באמצעים אנטרליים, פראנטרליים, או פומיים. יתרונות נוספים של מדד TTR הם בכך שהוא פחות מושפע מאשר חלבונים אחרים ממחלת כבד, הוא אינו מושפע מסטאטוס ההידרציה של הגוף, ואינו מושפע מחסר בוויטמינים.

מדידת אלבומין בנסיוב היא בעלת ערך פחות להערכת הסטאטוס התזונתי, אם כי באופן מעט לא צפוי עדיין קלינאים רבים מתייחסים לערך של אלבומין בבואם להעריך את מצבו התזונתי של המטופל. הגורם העיקרי שמשפיע על רמת אלבומין בדמם של חולים בתרחישים חמורים כגון SIRS או systemic inflammatory response syndrome, הוא המעבר הטרנס-קפילארי של אלבומין לתוך הנוזל האינטרסטיציאלי, מה שמפחית באופן משמעותי את רמת חלבון זה בפלזמה. בחולים עם הדבקות חריפות לדוגמה נמצא מסיבה זו רמת אלבומין ירודה, וככל שהמחלה חריפה יותר כן רמת אלבומין תהא נמוכה יותר, והפרוגנוזה גרועה יותר.

לפראלבומין תקופת מחצית ימים של כיומיים בפלזמה, שהיא קצרה בהרבה מתקופת מחצית החים של אלבומין המוערכת ב-19 יום. לכן, פראלבומין רגיש יותר לשינויים במאזן הקלוריות החלבוני בהשוואה לאלבומין, ורמתו תשקף באופן צמוד יותר מאזן קלוריות זה בטווח הזמנים המיידי. תקופת מחצית חיים קצרה זו של פראלבומין, גורמת לירידה המהירה ברמתו בתרחישי acute phase, זאת בשעה שמדדים אחרים כ-CRP, פיברינוגן, או α1-acid glycoprotein דווקא עולים ברמתם.

אחת המגבלות של השימוש בפראלבומין בשגרת ההערכה התזונתית של מטופלים, נובעת מהעובדה שמדד זה מוגבר במצבי אי ספיקת כליות, אם כי מספר מחקרים מוצאים שרמת פראלבומין הנמוכה מ-3 מיליגרם לד"ל, כרוכה באופן מובהק בתמותה מוגברת וראויה לתשומת לב ולטיפול מתקן מיידי עד כמה שניתן ברמת שיפור הסטאטוס התזונתי של המטופל.

משמעות מדידת רמות פראלבומין במטופלים בהמודיאליזה

התופעה של רמה תזונתית ירודה מטופלים עם מחלת כליות כרונית בשלביה המתקדמים ועוד יותר מכך במטופלים בדיאליזה ידועה כ-protein-energy wasting, והיא גורם משמעותי בסיכון מוגבר לתמותה בחולים אלה. כיוון שהסטאטוס התזונתי בחולי דיאליזה חיוני במהלך הטיפול וניטור מצבם, חיוני היה לכלול מדדים אמינים להערכת המצב התזונתי, שיהיה להם ערך מוסף למדד המקובל שנים רבות של רמת אלבומין.

מחקרים אחדים, בהם זה של Fouque וחב' משנת 2008 ב-Kidney International, קובעים שפראלבומין הוא מדד מדויק יותר מאשר אלבומין באוכלוסיית מטופלים זו להערכת הסטאטוס התזונתי שלהם, ואיגוד הכליות הלאומי בארה"ב המליץ במסמך עמדה (KDOQI) משנת 2006 ב- American Journal of Kidney Disease על פראלבומין כמדד שימושי בהקשר האמור במטופלי דיאליזה. יחד עם זאת, בדומה לאלבומין, מצבי דלקת יכולים לגרום אף הם לירידה ברמת פראלבומין, לכן יש צורך לנטר את רמת המדד האחרון באופן מתמשך לאורך תקופת הטיפול.

מחקר של Rambod וחב' מ-UCLA משנת 2008 ב-American Journal of Clinical Nuitrition בחן את ההנחה שרמת פראלבומין בבסיס הטיפולים בדיאליזה, תואמת באופן בלתי-תלוי את שנות האיכות של המטופל (QoL), כמו גם את סכנת התמותה שלו. לצורך מחקר זה גויסו 798 מטופלי דיאליזה, בהם נבדקה רמת פראלבומין מדי 6 חודשים במעקב שנמשך 5 שנים (2001-2006). מדדי איכות חיים במטופלים אלה הצביעו על מצב בריאותי טוב יותר ותפקוד פיזי משופר במתאם עם רמת פראלבומין גבוהה יותר.

למרות שרמת פראלבומין בבסיס טיפולי הדיאליזה לא נמצאה בעלת ערך ניבוי גבוה יותר להערכת הישרדות מאשר רמת אלבומין בנקודת זמן זו, נמצא שב-655 מטופלי דיאליזה עם ערכי בסיס תקינים של אלבומין (מעל 3.5 גרם לד"ל), רמת פראלבומין נמוכה מ-20 מיליגרם לד"ל, הייתה כרוכה בסיכון גבוהה יותר של תמותה. ב-412 מטופלים עם ערכי בסיס של פראלבומין של 20-40 מיליגרם לד"ל, ואשר ערכי מדד זה נקבעו אצלם לאחר 6 חודשים, נמצא שירידה של 10 מיליגרם לד"ל או ירידה אף גבוהה יותר, הגבירו את סיכוני התמותה ב-37%, גם לאחר התאמת הנתונים למדדי דלקת מקובלים.

שימוש בפראלבומין לניטור התמיכה התזונתית בקשישים המקבלים הזנה אנטרלית

מקובל שאחוז גבוה מבין הקשישים המאושפזים בבתי חולים סובלים מתת תזונה, אם כזו הנחשבת כרונית עוד לפני הגיעם לאשפוז או כזו שנוצרה במהלך אשפוז ממושך או טראומטי, ונשאלת השאלה האם מדד TTR טוב בתסריט זה לניטור הסטאטוס התזונתי של המטופל. ידוע שבמאושפזים אלה מתרחשים באחוז גבוה מהמקרים תהליכי דלקת (כרוניים או חריפים), מה שמביא לעלייה ניכרת של סינתזת CRP בכבד, ודעיכה משמעותית ברמת TTR. מחקר בשיקגו שהתפרסם ב-2012 ב-Journal of Parenteral & Enteral Nutrition, בחן נושא זה בקרב 141 מאושפזים בגיל ממוצע של 60.4 שנה שהוזנו בגישה אנטרלית במהלך אשפוזם. מסקנת מחקר זה בראשות Kathryn Reim היא שאכן כאשר רמות CRP מוגברות, או אף מוגברות משמעותית, מדד TTR הוא בעל מוגבלות ניכרת לשמש כמדד לסטאטוס התזונתי.

תרחישים המעלים רמת TTR בפלזמה

עירוי תוך ורידי של מינון גבוה של קורטיקוסטרואידים כפרדניזולון, טיפול בפרוג'סטרון וסטרואידים אנבוליים. רמה גבוהה של סטרואידים אנדוגניים במצבי פעילות יתר של האדרנל, טיפולים תרופתיים במינון גבוה של נוגדי דלקת לא סטרואידיים (NSAIDs), מחלת הודג'קין. גם בכשל כליות חריף נצפית עליה ברמת פראלבומין, שכן חלבון זה מתפרק על ידי הכליות, ובכשל שלהן פירוק זה משתבש.

תרחישים המפחיתים רמת TTR בפלזמה

החלבון TTR הוא חלבון פאזה חריפה שלילי מאוד רגיש, ויכול לרדת לרמה הנמוכה מ-20% מהערך הממוצע של חלבון זה בפלזמה במצבי acute phase כגון טראומה ניתוחית או דלקת. רמות נמוכות של TTR נופלות משמעותית בתרחישים של תת תזונה של חלבונים בעיקר, ואם תת תזונה זו מופיעה במקביל למצבים של דלקות משמעותיות, רמת TTR יכולה לצנוח מהר ובאופן חד. רמת TTR בדם פוחתת במצבי היפרגליקמיה, בחסר אבץ, או לאחר ניתוחים. תרופות כ-amiodarone וכן אסטרוגנים וגלולות למניעת הריון יכולים להפחית רמת TTR.

רמות נמוכות של TTR בפלזמה נמצא בהיפרתירואידיזם, במחלת כבד, בממאירויות שונות, בהדבקות חריפות ובמפגעים מסוימים של מערכת העיכול. כן תימצא רמת TTR נמוכה בצורות מסוימות של עמילואידוזיס תורשתית, בהן אנטיגנים של TTR הניתנים לזיהוי אימונולוגי כאנטיגנים של TTR זוהו במשקעי עמילואיד ברקמות שונות. גם בצמקת הכבד, בלייפת כיסתית (cystic fibrosis), או במחלה כרונית.

פראלבומין מוגבר בשימוש מופרז באלכוהול (בעיקר במצבי שתייה פרועה-binge drinking). רמת פראלבומין נוטה לחזור לרמות הנורמה לאחר 7 ימים מאירועי שתייה אלה.

פענוח נתוני רמת TTR במצבי תזונה לקויה

אבחון תת-תזונה של חלבונים-TTR ברמה הנמוכה מ-5 מיליגרם לד"ל מנבא פרוגנוזה גרועה; TTR ברמה הנמוכה מ-11 מיליגרם לד"ל יכול להצביע על סיכון משמעותי לתזונת חלבונים ירודה; רמת TTR נמוכה מ-15 מיליגרם לד"ל מצביע על תזונה לקויה המחייבת ניטור במדידת TTR פעמיים בשבוע. במקרה של ניטור כזה, עלייה של TTR ב-2 מיליגרם לד"ל מדי יום מצביעה על תמיכה תזונתית יעילה, מה שעשוי להחזיר את רמת TTR לנורמה תוך שבוע. לעומת זאת, אם בעקבות תמיכה תזונתית רמת TTR בפלזמה עולה רק ב-1 מיליגרם לד"ל מדי יום משך שבוע, דורשת תמיכה תזונתית אינטנסיבית יותר.

היבטים קליניים של TTR

תופעות של שיבוש במבנה השלישוני של טטרמר החלבון TTR ואופי האגרגציה שלו כרוכות במחלות עמילואיד שונות. שחלוף של חומצת האמינו valine על ידי methionine בעמדה 30 של TTR (מוטציה V30M), או שחלוף של טירוזין בעמדה 77 על ידי serine (מוטציה Y77S), הם מוטציות הכרוכות עם התרחיש FAP או familial amyloid polyneuropathy. שחלוף של valine על ידי isoleucine בעמדה 122 של TTR (מוטציה V122I) מופיעה ב-3.9% מהאוכלוסייה האפרו-אמריקנית, והיא הסיבה השכיחה ביותר ל-FAC או familial amyloid cardiomyopathy. כ-25% מאוכלוסיית הקשישים מעל גיל 80 שנה סובלים בדרגות אלה או אחרות מ-SSA או senile systemic amyloidosis.

משקעים של עמילואיד ממקור של TTR פגום יכולים להיראות בדרך כלל מחוץ לתאים, אם כי משקעי TTR נצפים בברור בתוך הקרדיו-מיוציטים של הלב. הטיפול של מחלת עמילואיד ממקור TTR הייתה מבוססת היסטורית על השתלת כבד, כגרסה קיצונית של תרפיה גנית. כיוון ש-TTR נוצר בעיקר בכבד, החלפת הכבד המכיל את הגן הפגום של TTR בכבד בריא, לכאורה מפחיתה את רמת –TTR המוטנטי בגוף עד ל-5% מרמתה לפני ניתוח ההשתלה. לעומת זאת מוטציות הגורמות לעמילואידוזיס של מערכת העצבים המרכזית המופיעות ב-TTR שנוצר ב-choroid plexus אינן מגיבות כמובן ל-gene therapy בעקבות השתלת הכבד. בשנת 2011 ה-EMA האירופי נתן היתר לטיפול ב-FAP על ידי Tafamidis (שם מותג Vyndaqel). תכשיר זה מייצב את הטטרמר של TTR ומונע את פירוקו הנדרש ליצירת החלבון העמילואידי.

ל-TTR יש יתרון נוסף בהיותו קושר את החלבון β amyloid, ובכך מונע את הנטייה הטבעית של חלבון זה להצטבר ברבדים (plaques) הכרוכים בשלבים המוקדמים של מחלת אלצהיימר. רמות TTR בנוזל השדרה נמצאו נמוכים יותר במטופלים עם מפגעים נוירולוגיים אחדים כמו סכיזופרניה, מה שיכול להצביע על טרנספורט נמוך יותר של T4 במוחותיהם של סכיזופרניים. כיוון ש-TTR נוצר במידה מסוימת על ידי ה- choroid plexus, ניתן להשתמש במדד זה בגישה אימונו-היסטוכימית במקרים של פפילומה של ה- choroid plexus.

הוראות לביצוע הבדיקה

נטילת הדם במבחנה כימית רגילה (פקק אדום או צהוב). רצוי למדוד בזמן אמת ואם יש צורך לשמור את הנסיוב המופרד בקירור עד 3 ימים. יציב בהקפאה במינוס 290 מעלות עד 6 חודשים, ובהקפאה במינוס 70 מעלות באופן בלתי מוגבל בזמן. יש להעדיף דגימה לא המוליטית ולא ליפמית.

לצורך מדידת פראלבומין בשתן יש צורך באיסוף 24 שעות. יש לסרכז את השתן, ולהתאים חומציות ל-pH7.0. השתן יציב בהקפאה עד לשנה. את דגימות CSF יש לסרכז לפני האנליזה. רצוי למדוד בזמן אמת, וזמני האחסון בקרור או בהקפאה זהים לאלה של הנסיוב. יש להקפיד שה-CSF יהיה נקי מדם.

ראו גם

• חזרה לדף מדריך בדיקות מעבדה
• בדיקות מעבדה - סטטוס תזונתי

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)