כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "איברוטיניב לטיפול בלויקמיה לימפוציטית כרונית - Ibrutinib for the treatment of chronic lymphocytic leukemia - CLL"
| שורה 32: | שורה 32: | ||
==הקולטן של תאי B ואיברוטיניב (B Cell Receptor - BCR)== | ==הקולטן של תאי B ואיברוטיניב (B Cell Receptor - BCR)== | ||
| − | הקולטן של תאי B {{כ}} (B Cell Receptor, BCR) הוא מרכיב עיקרי בהתפתחות ובהישרדות של תא B תקין וכן מעורב בהתפתחות של CLL{{כ}} {{הערה|שם=הערה6}}. מרכיב קריטי לפעילותו הנמצא במורד המסלול (Downstream) של BCR הוא ה-Bruton's tyrosine kinase {{כ}}(BTK). אובדן הגן ל-BTK גורם לעיכוב בתפקוד הלימפוציט ולהיעדרות מוחלטת של תאי B {{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Chavez JC, Sahakian E, Pinilla-lbarzJ. Ibrutinib: an evidence-based review of it; potential in the treatment of advanced chronic lymphocytic leukemia. Core Evid. 2013;8:37-45.}}. | + | הקולטן של תאי B {{כ}} (B Cell Receptor, BCR) הוא מרכיב עיקרי בהתפתחות ובהישרדות של תא B תקין וכן מעורב בהתפתחות של CLL{{כ}} {{הערה|שם=הערה6}}. מרכיב קריטי לפעילותו, הנמצא במורד המסלול (Downstream) של ה-BCR, הוא ה-Bruton's tyrosine kinase {{כ}}(BTK). אובדן הגן ל-BTK גורם לעיכוב בתפקוד הלימפוציט ולהיעדרות מוחלטת של תאי B {{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Chavez JC, Sahakian E, Pinilla-lbarzJ. Ibrutinib: an evidence-based review of it; potential in the treatment of advanced chronic lymphocytic leukemia. Core Evid. 2013;8:37-45.}}. |
| − | [[Ibrutinib]] הינו מעכב BTK פוטנטי, ספציפי ובלתי הפיך הניתן באופן פומי ונקשר באופן קוולנטי לשיירי ציסטאין 481 באתר הפעיל של BTK {{כ}}{{הערה|שם=הערה6}}. Ibrutinib הודגם כמעכב הישרדות, שגשוג ונדידה של תאי CLL במודלי In vitro | + | [[Ibrutinib]] (איברוטיניב) הינו מעכב BTK פוטנטי, ספציפי ובלתי הפיך הניתן באופן פומי ונקשר באופן קוולנטי לשיירי ציסטאין 481 באתר הפעיל של BTK {{כ}}{{הערה|שם=הערה6}}. Ibrutinib הודגם כמעכב הישרדות, שגשוג ונדידה של תאי CLL במודלי In vitro המדמים את המיקרו סביבה של הגידול. בנוסף, הוא הודגם כמעכב יעיל של התקדמות המחלה בעכברי TCL1 {{כ}}{{הערה|שם=הערה7}}. |
==מחקרים קליניים== | ==מחקרים קליניים== | ||
| − | דוחות שפורסמו אודות Ibrutinib ב-CLL כוללים את השימוש בו כתכשיר יחיד לחולים עמידים וכטיפול קו ראשון במטופלים קשישים. כמו כן, קיימים ניסויים שלב II של | + | דוחות שפורסמו אודות Ibrutinib ב-CLL כוללים את השימוש בו כתכשיר יחיד לחולים עמידים, וכטיפול קו ראשון במטופלים קשישים. כמו כן, קיימים ניסויים שלב II של איברוטיניב בשילוב עם [[נוגדנים חד שבטיים]] (מונוקלונליים) ועם [[כימו-אימונותרפיה]] {{הערה|שם=הערה7|}}. |
==איברוטיניב כטיפול יחיד== | ==איברוטיניב כטיפול יחיד== | ||
| − | מחקר שלב | + | מחקר שלב I שבדק העלאת מינון איברוטיניב לטיפול בממאירויות חוזרות או בעמידות של תאי B, כלל 14 מטופלים עם CLL.{{כ}}במחקר זה, איברוטיניב ניתן פומית, מדי יום, למשך 28 ימים עם הפסקה של שבוע אחד, נספג בגוף במהירות ופונה עם זמן מחצית-חיים ממוצע של 4-8 שעות. לא נצפו רעילויות מגבילות מינון והתרופה נסבלה היטב. מינון של 420 מ"ג נמצא כגורם לעיכוב BTK של למעלה מ-90%, ונבחר עבור מחקרים עתידיים. התגובה הכוללת עבור הקבוצה כולה הייתה 60% ועבור קבוצת חולי ה-CLL{{כ}} 70%, לרבות 2 מקרים של הפוגה מלאה (Complete Remission). רוב תופעות הלוואי היו בדרגות חומרה של 1 או 2 ומעטות בלבד היו בדרגה 3 או 4. כל תופעות הלוואי היו בלתי תלויות במינון{{הערה|שם=הערה7}}. |
| − | תוצאות מבטיחות אלו הובילו למחקר שלב II/Ib פתוח, רב מרכזי, שהעריך את הבטיחות | + | תוצאות מבטיחות אלו הובילו למחקר שלב II/Ib פתוח, רב מרכזי, שהעריך את הבטיחות, היעילות, הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה של איברוטיניב בקרב 116 מטופלים עם CLL שחולקו לחמש קבוצות: |
| + | *מטופלים עם CLL אשר לא קיבלו טיפול בעבר: | ||
| + | **מטופלים מעל גיל 65 שנים אשר קיבלו איברוטיניב במינונים של 420 מ"ג | ||
| + | **מטופלים מעל גיל 65 שנים אשר קיבלו איברוטיניב במינונים של 840 מ"ג | ||
| + | *מטופלים עם CLL עמידה או חוזרת | ||
| + | **מטופלים המקבלים 420 מ"ג | ||
| + | **מטופלים המקבלים 840 מ"ג | ||
| + | *קבוצה בסיכון גבוה (המוגדרת כהישנות תוך שנתיים לאחר כימואימונותרפיה ו/או נוכחות של חסר p17). | ||
| − | איברוטיניב ניתן על פני לוח זמנים של 28 ימים עד שנצפתה התקדמות של המחלה או רעילות חמורה. לא נצפה הבדל ביעילות בין רמות המינון. שיעורי תגובה גבוהים נצפו עבור מטופלים עם מחלה חוזרת | + | איברוטיניב ניתן על פני לוח זמנים של 28 ימים עד שנצפתה התקדמות של המחלה או רעילות חמורה. לא נצפה הבדל ביעילות בין רמות המינון. שיעורי תגובה גבוהים נצפו עבור מטופלים עם מחלה חוזרת או עמידה אשר השיגו Overall Response{{כ}}(OR) של 67% {{כ}}(CR-Complete Remissions 3%, {{כ}}64% {{כ}}PR-Partial response). תגובות נצפו גם בקרב מטופלים עם חסר 17p או עמידות ל-Fludarabine{{כ}}. 23% נוספים חוו הפחתה של [[לימפאדנופתיה]] בשיעור של יותר מ-50%, אולם עם [[לימפוציטוזיס]] חולפת שמנעה את סיווגם כ-PR{{כ}}{{הערה|שם=הערה7}}. לימפוציטוזיס מאפיינת תגובות למעכבי Spleen tyrosine kinase{{כ}} (SYK), {{כ}}מעכבי BTK ומעכבי [[Phosphoinositide 3-kinase]]{{כ}} (P13K) והיא לרוב מלווה בירידה של עומס הגידול באיברים לימפואדיים. תופעה זו, אשר נקראת "פיזור מחדש של לימפוציטוזיס", נחשבת משנית להתניידות של תאי B לויקמיים ממח העצם, מקשרי הלימפה ומהטחול, ואינה נחשבת מחלה מהקדמת אלא סוג של תגובה קלינית המכונה "הפוגה חלקית עם לימפוציטוזיס"{{הערה|שם=הערה6}}. ייתכן ויש צורך להתאים את הקריטריונים לתגובה הקלינית כך שיכללו סוג זה של תגובה. באופן דומה, הושגו תגובות טובות בקרב קשישים שלא קיבלו טיפול בעבר עם OR 71%{{כ}} (10% CR, {{כ}} 61% PR) ובקרב מטופלים בסיכון גבוה עם OR של 50%. ה-OR המוערך היה זהה בשני המינונים והתגובה הייתה בלתי תלויה בגורמי הסיכון הגבוהים שלפני הטיפול, לרבות הנוכחות של חסר 17p. |
נתוני ההישרדות היו מבטיחים. לאחר 22 חודשים לא הושגה מטרת החציון של הישרדות ללא התקדמות המחלה וההישרדות הכוללת באף אחה מהקבוצות לרבות אלו עם חסר 17P. ה- PFS וה-os עבור קבוצת חוזרת/עמידה וקבוצת הסיכון הגבוה היו 76% ו-85%, בהתאמה, בעוד שעבור המטופלים הקשישים שלא טופלו מעולם (נאיביים) ה-PFS וה-OS היו 96%. עבור 85 המטופלים, בעיקר אלה בעלי סיכון גבוה, תגובות טובות אלו המשיכו לאחר 26 חודשים, ה- PFS המוערך היה 75% וה- OS{{כ}} 83% אולם הנתונים המרשימים ביותר היו נתוני ההישרדות עבור 28 המטופלים עם חסר 17p אשר השיגו PFS של 57% ו- os של 70% לאחר 26 חודשים. הרעילות הייתה בעיקר בדרגה 1 ו-2 לרבות שלשולים, עייפות וזיהום של דרכי הנשימה העליונות. איברוטיניב נסבל היטב. תוך 30 ימים מהמנה האחרונה של איברוטיניב הייתה תמותה של 8 חולים: 3 מדלקת ריאות, 1 מתסמונת של דלקת סיסטמית, 1 מסרקומה ו-3 כתוצאה מהתקדמות של CLL. מחקר זה הראה תדירות גבוהה של הפוגות מתמשכות עם איברוטיניב ב- CLL ו- SLL חוזרת/עמידה לרבות במטופלים עם מאפיינים גנטיים בסיכון גבוה{{הערה|שם=הערה8|Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, Flinn IW, Burger JA, Blum KA, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2013 Jul ׳l;369{1):32-12.}}. כמו כן הוא הדגים את השימוש הפוטנציאלי של איברוטיניב עבור מטופלים קשישים שאינם כשירים לקבל כימותרפיה. | נתוני ההישרדות היו מבטיחים. לאחר 22 חודשים לא הושגה מטרת החציון של הישרדות ללא התקדמות המחלה וההישרדות הכוללת באף אחה מהקבוצות לרבות אלו עם חסר 17P. ה- PFS וה-os עבור קבוצת חוזרת/עמידה וקבוצת הסיכון הגבוה היו 76% ו-85%, בהתאמה, בעוד שעבור המטופלים הקשישים שלא טופלו מעולם (נאיביים) ה-PFS וה-OS היו 96%. עבור 85 המטופלים, בעיקר אלה בעלי סיכון גבוה, תגובות טובות אלו המשיכו לאחר 26 חודשים, ה- PFS המוערך היה 75% וה- OS{{כ}} 83% אולם הנתונים המרשימים ביותר היו נתוני ההישרדות עבור 28 המטופלים עם חסר 17p אשר השיגו PFS של 57% ו- os של 70% לאחר 26 חודשים. הרעילות הייתה בעיקר בדרגה 1 ו-2 לרבות שלשולים, עייפות וזיהום של דרכי הנשימה העליונות. איברוטיניב נסבל היטב. תוך 30 ימים מהמנה האחרונה של איברוטיניב הייתה תמותה של 8 חולים: 3 מדלקת ריאות, 1 מתסמונת של דלקת סיסטמית, 1 מסרקומה ו-3 כתוצאה מהתקדמות של CLL. מחקר זה הראה תדירות גבוהה של הפוגות מתמשכות עם איברוטיניב ב- CLL ו- SLL חוזרת/עמידה לרבות במטופלים עם מאפיינים גנטיים בסיכון גבוה{{הערה|שם=הערה8|Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, Flinn IW, Burger JA, Blum KA, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2013 Jul ׳l;369{1):32-12.}}. כמו כן הוא הדגים את השימוש הפוטנציאלי של איברוטיניב עבור מטופלים קשישים שאינם כשירים לקבל כימותרפיה. | ||
גרסה מ־18:48, 17 בדצמבר 2014
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| איברוטיניב | ||
|---|---|---|
| Ibrutinib | ||
| שמות נוספים | צעד חשוב בטיפול ב - CLL | |
| יוצר הערך | ד"ר רוזה רוכלמר
|
|
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – לוקמיה לימפוציטית כרונית
לויקמיה לימפוציטית כרונית (CLL, Chronic Lymphocytic Leukemia) הינה הלויקמיה השכיחה ביותר בעולם המערבי, ופוגעת בעיקר בקשישים עם גיל חציון של 72 שנים בזמן האבחנה. מהלך המחלה משתנה ממהלך ממושך ושקט כאשר המטופלים שורדים 20 שנים או יותר, ועד מחלה אגרסיבית עם עמידות לטיפול כימותרפי ותוצאות חמורות. סמנים פרוגנוסטיים חדשים כגון סטאטוס Immunoglobulin Variable (IgVH) , ממצאים גנטיים חריגים כפי שזוהו באמצעות CD38 Fluorescent In Situ Hybridisation (FISH) ו- ZAP70 יכולים לזהות מטופלים אשר סביר יותר כי יסבלו ממחלה מתקדמת, יגיבו פחות לטיפול, ותהיה להם פרוגנוזה רעה יותר. מדאיגים במיוחד הם חולי CLL עם חסר בכרומוזום 17p או מוטציות TP53 בתאים הממאירים שלהם, אשר מהווים קבוצת מטופלים המתאפיינת בעמידות לכימותרפיה וזמן הישרדות קצר יותר. גורמים פרוגנוסטיים עשויים לסייע בעתיד בהתאמה אישית של הטיפול.
בעשור החולף התפתחה מטרת הטיפול, מגישה פאליאטיבית לגישה השואפת להפוגה מלאה, ריפוי מלא של שארית מינימאלית של המחלה ושיפור ההישרדות. על מנת להשיג מטרות אלו נעשתה ההקדמות משמעותית באמצעות פיתוח טיפולים יעילים מאוד בעלי יכולת לשפר את שיעורי ההפוגה וההישרדות.
באופן היסטורי, Leukeran (Chlorambucil) היה טיפול הקו הראשון העיקרי ל-CLL. במחקרים אקראיים שבוצעו בתחום, תכשירים חדשים יותר כגון Fludarabine ו-Bendamustin הדגימו יעילות משופרת בהשוואה ל-Chlorambucil[1] , [2] , [3].
שיעורי התגובה והישרדות ללא התקדמות המחלה (Progression Free Survival - PFS) במתן Fludarabine השתפרו באמצעות תוספת של ציקלופוספאמיד (cyclophosphamide) [4] , [5] , [6] והשתפרו עוד יותר באמצעות תוספת של Mabthera (Rituximab). שילוב תרופתי זה מכונה FCR. במסגרת טיפול קו ראשון, FCR הביא לשיפור משמעותי בהישרדות ללא התקדמות המחלה (PFS) ובהישרדות הכוללת (OS - Overall survival). בהשוואה ל-FC בלבד, FCR הוא טיפול הבחירה במטופלים כשירים מבחינה קלינית[4]. השילוב של Bendamustin ו-Rituximab הודגם גם הוא כיעיל ב-CLL חוזרת או עמידה (Relapsed refractory - R/R) [5].
עם זאת, מטופלים בסיכון גבוה עם חסר של 17p מגיבים פחות טוב ל-Fludarabine, Bendamustin, Rituximab וגורמי אלקליזציה (alkylating agents) לרבות Chlorambucil. חציון ההישרדות למטופלים במחלה חוזרת או עמידה ל-Fludarabine עומד היום על 10 חודשים בלבד.
למרבה הצער, גם כיום CLL נותרה מחלה חשוכת מרפא, והמטופלים מתקדמים בסופו של דבר לאחר מספר משטרי טיפול למחלה חוזרת או עמידה, וכתוצאה מכך, זמן הישרדותם קצר יותר.
קיימות מעט אפשרויות טיפוליות ב-CLL חוזרת או עמידה (R/R) ולחולים עם חסר של 17p. לכן נחוצים טיפולים חדשים עם מנגנוני פעולה חדשניים.
הקולטן של תאי B ואיברוטיניב (B Cell Receptor - BCR)
הקולטן של תאי B (B Cell Receptor, BCR) הוא מרכיב עיקרי בהתפתחות ובהישרדות של תא B תקין וכן מעורב בהתפתחות של CLL [6]. מרכיב קריטי לפעילותו, הנמצא במורד המסלול (Downstream) של ה-BCR, הוא ה-Bruton's tyrosine kinase (BTK). אובדן הגן ל-BTK גורם לעיכוב בתפקוד הלימפוציט ולהיעדרות מוחלטת של תאי B [7].
Ibrutinib (איברוטיניב) הינו מעכב BTK פוטנטי, ספציפי ובלתי הפיך הניתן באופן פומי ונקשר באופן קוולנטי לשיירי ציסטאין 481 באתר הפעיל של BTK [6]. Ibrutinib הודגם כמעכב הישרדות, שגשוג ונדידה של תאי CLL במודלי In vitro המדמים את המיקרו סביבה של הגידול. בנוסף, הוא הודגם כמעכב יעיל של התקדמות המחלה בעכברי TCL1 [7].
מחקרים קליניים
דוחות שפורסמו אודות Ibrutinib ב-CLL כוללים את השימוש בו כתכשיר יחיד לחולים עמידים, וכטיפול קו ראשון במטופלים קשישים. כמו כן, קיימים ניסויים שלב II של איברוטיניב בשילוב עם נוגדנים חד שבטיים (מונוקלונליים) ועם כימו-אימונותרפיה [7].
איברוטיניב כטיפול יחיד
מחקר שלב I שבדק העלאת מינון איברוטיניב לטיפול בממאירויות חוזרות או בעמידות של תאי B, כלל 14 מטופלים עם CLL.במחקר זה, איברוטיניב ניתן פומית, מדי יום, למשך 28 ימים עם הפסקה של שבוע אחד, נספג בגוף במהירות ופונה עם זמן מחצית-חיים ממוצע של 4-8 שעות. לא נצפו רעילויות מגבילות מינון והתרופה נסבלה היטב. מינון של 420 מ"ג נמצא כגורם לעיכוב BTK של למעלה מ-90%, ונבחר עבור מחקרים עתידיים. התגובה הכוללת עבור הקבוצה כולה הייתה 60% ועבור קבוצת חולי ה-CLL 70%, לרבות 2 מקרים של הפוגה מלאה (Complete Remission). רוב תופעות הלוואי היו בדרגות חומרה של 1 או 2 ומעטות בלבד היו בדרגה 3 או 4. כל תופעות הלוואי היו בלתי תלויות במינון[7].
תוצאות מבטיחות אלו הובילו למחקר שלב II/Ib פתוח, רב מרכזי, שהעריך את הבטיחות, היעילות, הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה של איברוטיניב בקרב 116 מטופלים עם CLL שחולקו לחמש קבוצות:
- מטופלים עם CLL אשר לא קיבלו טיפול בעבר:
- מטופלים מעל גיל 65 שנים אשר קיבלו איברוטיניב במינונים של 420 מ"ג
- מטופלים מעל גיל 65 שנים אשר קיבלו איברוטיניב במינונים של 840 מ"ג
- מטופלים עם CLL עמידה או חוזרת
- מטופלים המקבלים 420 מ"ג
- מטופלים המקבלים 840 מ"ג
- קבוצה בסיכון גבוה (המוגדרת כהישנות תוך שנתיים לאחר כימואימונותרפיה ו/או נוכחות של חסר p17).
איברוטיניב ניתן על פני לוח זמנים של 28 ימים עד שנצפתה התקדמות של המחלה או רעילות חמורה. לא נצפה הבדל ביעילות בין רמות המינון. שיעורי תגובה גבוהים נצפו עבור מטופלים עם מחלה חוזרת או עמידה אשר השיגו Overall Response(OR) של 67% (CR-Complete Remissions 3%, 64% PR-Partial response). תגובות נצפו גם בקרב מטופלים עם חסר 17p או עמידות ל-Fludarabine. 23% נוספים חוו הפחתה של לימפאדנופתיה בשיעור של יותר מ-50%, אולם עם לימפוציטוזיס חולפת שמנעה את סיווגם כ-PR[7]. לימפוציטוזיס מאפיינת תגובות למעכבי Spleen tyrosine kinase (SYK), מעכבי BTK ומעכבי Phosphoinositide 3-kinase (P13K) והיא לרוב מלווה בירידה של עומס הגידול באיברים לימפואדיים. תופעה זו, אשר נקראת "פיזור מחדש של לימפוציטוזיס", נחשבת משנית להתניידות של תאי B לויקמיים ממח העצם, מקשרי הלימפה ומהטחול, ואינה נחשבת מחלה מהקדמת אלא סוג של תגובה קלינית המכונה "הפוגה חלקית עם לימפוציטוזיס"[6]. ייתכן ויש צורך להתאים את הקריטריונים לתגובה הקלינית כך שיכללו סוג זה של תגובה. באופן דומה, הושגו תגובות טובות בקרב קשישים שלא קיבלו טיפול בעבר עם OR 71% (10% CR, 61% PR) ובקרב מטופלים בסיכון גבוה עם OR של 50%. ה-OR המוערך היה זהה בשני המינונים והתגובה הייתה בלתי תלויה בגורמי הסיכון הגבוהים שלפני הטיפול, לרבות הנוכחות של חסר 17p.
נתוני ההישרדות היו מבטיחים. לאחר 22 חודשים לא הושגה מטרת החציון של הישרדות ללא התקדמות המחלה וההישרדות הכוללת באף אחה מהקבוצות לרבות אלו עם חסר 17P. ה- PFS וה-os עבור קבוצת חוזרת/עמידה וקבוצת הסיכון הגבוה היו 76% ו-85%, בהתאמה, בעוד שעבור המטופלים הקשישים שלא טופלו מעולם (נאיביים) ה-PFS וה-OS היו 96%. עבור 85 המטופלים, בעיקר אלה בעלי סיכון גבוה, תגובות טובות אלו המשיכו לאחר 26 חודשים, ה- PFS המוערך היה 75% וה- OS 83% אולם הנתונים המרשימים ביותר היו נתוני ההישרדות עבור 28 המטופלים עם חסר 17p אשר השיגו PFS של 57% ו- os של 70% לאחר 26 חודשים. הרעילות הייתה בעיקר בדרגה 1 ו-2 לרבות שלשולים, עייפות וזיהום של דרכי הנשימה העליונות. איברוטיניב נסבל היטב. תוך 30 ימים מהמנה האחרונה של איברוטיניב הייתה תמותה של 8 חולים: 3 מדלקת ריאות, 1 מתסמונת של דלקת סיסטמית, 1 מסרקומה ו-3 כתוצאה מהתקדמות של CLL. מחקר זה הראה תדירות גבוהה של הפוגות מתמשכות עם איברוטיניב ב- CLL ו- SLL חוזרת/עמידה לרבות במטופלים עם מאפיינים גנטיים בסיכון גבוה[8]. כמו כן הוא הדגים את השימוש הפוטנציאלי של איברוטיניב עבור מטופלים קשישים שאינם כשירים לקבל כימותרפיה.
התוצאות הראשוניות של מחקר שלב II, הראוי לציון, של איברוטיניב במטופלים עם CLL עם חסר 17p הוצג בכנס הבין לאומי ללימפומה ממאירה שנערך ביוני 2013. 15 מטופלים נאיביים ו-14 מטופלים עם מחלה חוזרת/עמדה עם חסר 17p קיבלו מדי יום טיפול באיברוטיניב עד להתקדמות של המחלה[9]. לאחר 6 חודשים, 88% ממטופלים אלו בעלי סיכון גבוה הדגימו תגובה של קשרי הלימפה (48% PR ו-40% נוספים PR עם לימפוציטוזיס). כולם הדגימו ירידה בנפח הטחול ו־ 15 הדגימו ירידה באחוז תאי הגידול עם חסר של 17p במח העצם. הערכת אחוז ההישרדות ללא אירוע חריג (EFS) לאחר 12 חודשים היא 90%. איברוטיניב כתכשיר בודד הדגים פעילות אנטי גידולית יעילה ומתמשכת בחולי נאיביים ובחולי CLL חוזרת/עמידה עם חסר 17p, עם פרופיל בטיחות מקובל.
טיפול משולב עם איברוטיניב
התוצאות המבטיחות של איברוטיניב כתכשיר בודד הביאו למחקרים של טיפול משולב מתוך מטרה להגביר את התגובה.
איברוטיניב בשלוב עם ריטוקסימאב, נוגק חד שבטי כימרי/אנושי anti CD20, נבדק במחקר שלב II עבור 40 חולי CLL בעלי סיכון גבוה (מוגדר כחוסר של 17p /מוטציה של TP53, חסר 11q ו/או 36 > PFS חודשים לאחר כימואימונותרפיה) [7]. חוסר של 17p או מוטציית TP53 נצפו ב-48% מהמקרים. איברוטיניב וריטוקסימאב ניתנו יחד במשך 6 מחזורים ולאחר מכן נמשך הטיפול באיברוטיניב עד להתקדמות המחלה. לאחר חציון מעקב של ארבעה חודשים ה- 0R היה מרשים: 85% עם שלושה מקרים נוספים של PR עם לימפוציטוזיס נמשכת[7].
איברוטנייב נבדק גם בשילוב עם אופאטומומאב (ofatumumab), נוגדן חד שבטי אנושי anti CD20, במחקר שלב II/Ib ב- CLL חוזרת/ עמידה. קבוצה זו כללה 27 מטופלים לרבות 3 עם טרנספורמציה על שם Richer ו-10 עם חוסר של 17p. לאחר חציון מעקב של 6.5 חודשים ה-0R היה 100% לרבות מקרה אחד של CR ו- PR ושני מקרים של PR מתוך 3 המטופלים עם תסמונת ע"ש Richter.
איברוטיניב עם כימואימונותרפיה
לבנדאמוסטין בשילוב עם ריטוקסימאב (BR) יש פעילות פוטנטית, אשר יכולה להאריך את ההישרדות במטופלים חדשים שאובחנו עם CLL וכן במטופלים עם CLL חוזרת/עמידה. הבטיחות והיעילות של תוספת איברוטיניב ל-BR נבדקה במחקר שלב II/Ib בקרב 30 מטופלים עם מחלה חוזרת/עמידה. לאחר חציון מעקב של 8.1 חודשים, ה-OR היה 93% (13%-CR), וההישרדות המוערכת ללא התקדמות המחלה במהלך 11 חודשים הייתה 90%.
נראה כי תוצאות אלו מצביעות על תוצאה קלינית טובה יותר מאשר שימוש ב- BR בלבד, שעבודו שיעור התגובה הכוללת היה 59%[7]. השילוב של איברוטיניב עם BR נסבל היטב, עם רעילות סבילה. ניסויים אקראיים של איברוטיניב במטופלים עם CLL או SLL, נמשכים.
תוצאות מחקרים אלו סללו את הדרך ל-FDA להעניק לאיברוטיניב סטטוס "פורץ דרך" ל- CLL/SLL עם חוסר של 17p, ב-8 באפריל, 2013. מעמד זה מיועד להחיש את הפיתוח ואת זמן הבדיקה עבור תרופה פוטנציאלית חדשה. איברוטיניב הוגשה לאישור n־FDA.
סיכום
התרופה איברוטיניב מהווה צעד חשוב בטיפול ב- CLL, המכוון למנגנונים הביולוגיים העומדים ביסודה של המחלה. איברוטיניב כתכשיר פומי בודד יכולה להביא לשיעורי תגובה גבוהים במטופלים עם מחלה חוזרת/עמידה אשר קיבלו מספר טיפולים קודמים ובאלו בעלי מאפיינים של סיכון גבוה לרבות חוסר של 17p. ההפוגות בדרך כלל מתמשכות עם רעילות סבילה. תוצאות אלו מעודדות מאחר וקיימות אפשריות טיפול מעטות עבור קבוצה וו של מטופלים. קבוצה נוספת עבורה טיפול זה עשוי להיות מועיל כוללת את החולים בגיל מתקדם, הסובלים מתחלואה נלווית ואלו שעבורם כימותרפיה מהווה התווית נגד. איברוטיניב הוצע לסל הבריאות לשנת 2014 עבור CLL/SLL חוזרת/עמידה. קבלתה של התרופה לסל הבריאות תציע למטופלים אלו אפשרות להפוגה מתמשכת.
דגלים אדומים
ביבליוגרפיה
- ↑ Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, Liberati A, Loscertales J, Herbrecht R, et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previ¬ously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2009 Sep .4378-84:(26}27;10־
- ↑ Cheson BD, Rummel MJ. Bendamustine: rebirth of an old drug. J Clin Oncol. 2009 Mar20;27(9
- ↑ Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, KolitzJ, Elias L, Shepherd L, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2000 Dec 1-1 ;313(2-1):! 750-7.
- ↑ 4.0 4.1 Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, Fink AM, Busch R, Mayer J, et al. Addi¬tion of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. Oct 2;376(9747):1164-74.
- ↑ 5.0 5.1 Fischer K, Cramer P, Busch R, Stilgenbauer S, BahloJ, SchweighoferCD, et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol. Sep 10;29(26):3559-66.
- ↑ 6.0 6.1 6.2 6.3 Wiestner A. Emerging role of kinase-targeted strategies in chronic lymphocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:88-96.
- ↑ 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 Chavez JC, Sahakian E, Pinilla-lbarzJ. Ibrutinib: an evidence-based review of it; potential in the treatment of advanced chronic lymphocytic leukemia. Core Evid. 2013;8:37-45.
- ↑ Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, Flinn IW, Burger JA, Blum KA, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2013 Jul ׳l;369{1):32-12.
- ↑ Wiestner A, FarooquiM,ValdezJ, Jones J, Marti G, Arthur DC, et al. Single Agent Ibrutnib (PCI-32765) is highly effective in chronic lymphocytic leukaemia patients with 17p deletion. Hematological Onclogogy. 2013;31 Suppl. 1:98.
- Foa R, Guarini A. A mechanism-driven treatment for chronic lymphocytic leuke¬mia? N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1 ):85-7.
- Gribben JG, O'Brien S. Update on therapy of chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. Feb 10;29(5):544-50.
קישורים חיצוניים
- צעד חשוב בטיפול ב - CLL, TheMEDICAL
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר רוזה רוכלמר, מומחית בהמטולוגיה, האגף לרפואה פנימית, בי"ח שערי צדק, ירושלים