לימפומה פוליקולרית - טיפול משולב בבנדמוסטין ובמבטרה - Follicular lymphoma - combination therapy of bendamustine and mabthera

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

לימפומה פוליקולרית - טיפול משולב בבנדמוסטין ובמבטרה
Follicular lymphoma - combination therapy of bendamustine and mabthera
יוצר הערך	ד"ר שירלי שפירא

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – לימפומה

מקור המחלות הלימפופרוליפרטיביות הוא בתקלה באחד משלבי ההבשלה של התאים הלימפטיים, החל ממה העצם, דרך בלוטות הלימפה וכלה בשלבים הסופיים של התאים הלימפטיים הבשלים במה העצם. בסל זה של מחלות נבללים ALL, CLL, PLASMA CELL DYSCRASIA ולימפומות, על סוגיהן השונים.

מרבית התאים הלימפטיים בגוף הם מסוג T, ברם, כ-85% מהלימפומות הן ממקור של תאי B. חלק קטן מלימפומות אלו הוא מסוג HODGKIN והחלק הארי הוא NHL) NON HODGKIN). לימפומות בכללותן הן הממאירות החמישית בשכיחותה בעולם.

NHL מסוג B נחלקות ל-3 דרגות ממאירות/אלימות (grade):

1. לימפומות אינדולנטיות, כלומר Low Grade
2. לימפומות אגרסיביות
3. לימפומות מאד אגרסיביות

ה-Grading נקבע על סמך מספר פרמטרים, בהם

• גודל התא הממאיר. כבל שהתקלה המניעה את התהליך הממאיר מתרחשת בשלב הבשלה מוקדם יותר, התא החולה צפוי להיות גדול יותר, והמחלה אגרסיבית יותר.
• ארכיטקטורה של הבלוטה. כאשר המחלה אינדולנטית, נשמרת הארכיטקטורה הזקיקית (פוליקולרית/נודולרית) של הבלוטה. בתהליך אלים יותר, חלה הסננה דיפוזית של הבלוטה ע"י התאים הממאירים.
• מדד פרוליפרציה - Ki67. בלימפומות מאד אגרסיביות כגון BURKITT, מדד זה צפוי להיות כמעט 100%, דהיינו כל התאים הממאירים נמצאים בחלוקה.
• המקור האנטומי של המחלה בתוך הבלוטה או הרקמה הלימפטית. מרבית שלבי ההבשלה מתרחשים במרכז הנבט (Germinal center) של הבלוטה. לפיכך, מרבית הלימפומות מקורן במרכז הנבט. בשכיחות נמובה יותר, יש לימפומות שמקורן באזורי ה-Mantle וה- Marginal.
• ההפרעה הגנטית הנרכשת ואיתה ההפרעה המולקולארית התורמת להנעת התהליך הממאיר. לדוגמא, טרנסלוקציה בין כרומוזום 14 ל-18, הגורמת לביטוי עודף של הגן 2-bcl, אשר הוא בעל פעילות אנטי-אפופטוטית.

קבוצת הלימפומות המאד אגרסיביות היא יחסית מצומצמת ובעיקרה מסוג BURKITT.

קבוצת הלימפומות האגרסיביות היא בעיקרה מסוג DIFFUSE LARGE B CELL LYMPHOMA‏ (DLBCL).

קבוצת הלימפומות האינדולנטיות מורכבת ברובה מלימפומה פוליקולרית, אך כוללת גם סוגי לימפומה אחרים - ,marginal zone lymphoma Waldenstrom macroglobulinemia, mantle cell lymphoma, small lymphocytic lymphoma. SLL ‏ (Small Lymphocytic Lymphoma) היא תאומה זהה של CLL והגישה הטיפולית היא בהתאם. MCL ‏(Mantle Cell Lymphoma) אמנם משויכת לקבוצת המחלות האינדולנטיות, אך מהלכה אגרסיבי יותר.

ככלל, הלימפומות האינדולנטיות הן יחסית איטיות, שקטות שאריכות ימים, אך אינן ניתנות לריפוי. הלימפומות האגרסיביות, בשמן כן הן - אלימות ועלולות להביא למוות תוך זמן קצר. מאידך, הן ניתנות לריפוי.

מידת התפשטות המחלה נקבע ע"פ staging - אתר אחד של בלשות לימפה המעורב במחלה, יותר מאתר אחד בצד אחד של הסרעפת, בלוטות משני צדי הסרעפת ולבסוף שלב 4, בו יש מעורבות גם של איברים אקסטראנודלים (לא בלוטת לימפה). יש לציין כי כשליש ממקרי NHL מקורם באיבר שאינו לימפטי בבסיסו. עובדה זו אינה בהכרח מסווגת את הלימפומה לשלב 4. כל אחד מארבעת השלבים נחלק ל-A ול-B, בהתבסס על נוכחות או העדר סימפטומים B (ירידה במשקל, הזעות לילה, חום).

לימפומה פוליקולרית (FL)

FL מהוות כ-30%-40% לערך ממקרי NHL מסוג B. מקורן הוא במרכז הנבט של הבלוטה, תוך שמירה על הארכיטקטורה הבסיסית שלה. הן נחלקות ל-3 grades ע"פ היחס בין התאים הגדולים לקטנים. ככל שיש יותר תאים גדולים, עולה ה- Grade, ואיתו מידת האגרסיביות של המחלה. 3 Grade נחלק לשתי דרגות נוספות, כך ש- Grade 3b משרך כבר לקבוצת הלימפומות האגרסיביות.

מרבית מקרי ה-FL מאובחנים בשלבים מתקדמים, דהיינו 3-4 stage, כ-10% ממקרי ה-FL עוברים התמרה ללימפומה אגרסיבית תוך כ-5 שנים.

ה-Prognostic score של FL הוא FLIPI score ומתבסס על גיל (מעל ומתחת ל-60), LDH, המוגלובין ומספר בלוטות המעורבות במחלה.

הגישה הטיפולית ל-FL בקו ראשון, כפי שגם משתקפת ב-guidelines.‏ ESMO אשר התפרסמו ב-2014, מתבססת על שתי הנחות יסוד:

1. טיפול מוקדם אינו משנה os‏ (Overall survival) .
2. טיפול מוקדם אינו מונע התמרה ללימפומה אגרסיבית.

בחולים עם Low tumor burden, כלומר ללא מאסות גידוליות גדולות, ללא סימפטומים B, ללא פגיעה באיברים אחרים אפשר:

• לא לטפל אלא להסתפק במעקב (watch and wait)
• Rituximab (מבטרה) כטיפול יחיד
• קרינה ממוקדת.

במקרי High tumor burden מומלץ על מתן Rituximab בשילוב עם כימותרפיה. הכימותרפיה המומלצת ע"י ה-Guidelines האחרונים של ה- NCCN היא בנדמוסטין. ע"פ ESMO, אפשר לתת משלב COP/CVP ‏, (cyclophosphamide ) CHOP ,(vincristine, prednisone ‏( COP + אדריאמיצין), משלבים מבוססי פלודרבין (למשל fludarabine + mitoxantrone). בגילאים מבוגרים ניתן להסתפק בטיפולים קלים יותר, כדוגמת leukeran + rituximab ואף מבטרה לבד.

טיפול אחזקה במבטרה בתום הטיפול המשולב עם כימותרפיה הוכח כמאריך PFS ‏ Progression) free survival). לא הוכח כמאריך os. אין הנחיות ברורות לגבי טיפול אחזקה במבטרה.

התלקחות תוך כשנה מתום טיפול כימי משולב עם מבטרה כרוכה בפרוגנוזה גרועה.

בנדמוסטין

בנדמוסטין היא כימותרפיה המשלבת תכונות של Alkylating agents ושל Purine analogues, פותחה בגרמניה המזרחית לפני עשרות שנים ונמצאת מאז בשימוש נרחב. אושרה לשימוש בגרמניה המאוחדת לפני כ-20 שנה, ובארה"ב ב-2008 ובשאר מדינות אירופה ב-2010.

בנדמוסטין הוכח כטיפול יעיל למגוון רחב של מחלות לימפופרוליפרטיביות, כמו גם לממאירויות סולידיות שועת. רישום בארץ:

• קו ראשון לחולי CLL שאינם מתאימים לטיפול בפלודרבין
• טיפול יחיד לחולי לימפומה פוליקולרית שנכשלו על משלב המכיל מבטרה בחצי השנה האחרונה.

בנדמוסטין+מבטרה כקו טיפול ראשון בחולי לימפומה פוליקולרית

כאמור, הטיפול הכימי המומלץ כקו טיפול ראשק לחולי FL איע מוגדר דיו. שני מחקרים גדולים, אשר יפורט להלן, נערכו במטרה לשפוך אור על סוגיה זו.

STIL Study1

מתעה המחקר: מחקר פאזה 3, רב מרמי, אשר נערך מרמניה וגייס כ-500 חולי לימפומה אינדולנטית בשנים 2003-2008 לקבלת BR (Bendamustine+Rituximab) או R-CHOP ולמעקב חציוני של 45 חודשים. המחקר תומן להוכיח non inferiority של BR לעומת R-CHOP. מספר מחזורי הטיפול המתומנים היה 6. 95% מהחולים שקיבלו BR השלימו את ששת מחזורי הטיפול. 88.8% ממטופלי R-CHOP השלימו את הטיפול. Primary end point של המחקר הוגדר PFS-D. overall) ORR - Secondary end points complete response) CR ,(response rate), time to next anti) TTNT ,(overall survival) OS lymphoma treatment), פרופיל בטיחות. כ-55% מהחולים סבלו מ-.1ע. האחרים סבלו מסוגי לימפומות אינדולנטיות אחרות. מקרי ^FL היו עם 1-2 grade ו-3-4 stage. גילם הממוצע של חולי FL היה 60 וכולם היו עם High tumor burden. לא נכללו במחקר חולים עם מחלב לב, כליות, כבד, סרטן אחר(בהווה או בעבר). המעקב ההדמייתי מצע ע"י CT. לא ניתן טיפול אחזקה במבטרה בתום הטיפול הכימי המשולב עם מבטרה. תתאות - יעילות: אמש המחקר תומן במתווה של non inferiority, אך נצפה superiority משמעותי של הטיפול בבנדמוסטין על פני הטיפול ^CHOP בכל סוגי הלימפומות, למעט ^Marginal zone lymphoma. היעילות הטובה יותר הייתה ללא תלות FLIPI scored: 69.5-PFS חודשים בקמצת ^BR לעומת 31.2 חודשים בקמצת ^R-CHOP. 93%-ORR מרוע 91% .BR בזרוע R-CHOP 40%-CR מרוע BR לעומת 30% בזרוע R-CHOP TTNT - טרם הושג בקמצת 42.3 .BR-n חודשים בקמצת ^CHOP-R. os - בעת פרסום המאמר טרם נמצא הבדל ב-08. במס הלימפומות בלוגאנו ב-6/2015 הוזכר מ מסתמנת מגמה של שיפור ב-08 בקמצת ^BR. תתאות - בטיחות: מדמוסטין שצא בטוח ונסבל יותר באופן משמעותי בהשוואה ^CHOP: (19% - SAE (Serious adverse events בזרוע BR לעומת 29% מרוע R-CHOP. צורך בשימוש ^G-CSF, כמדד המעיד על נויטרופניה - 4% במטופלי BR לעומת 20% במטופלי R-CHOP. זיהומים - 37% ^BR לעומת 50% ^R-CHOP. פרסטזיות (משניות לנוירופאתיה) - 7% בקבוצת הבנדמוסטין לעומת 19% בקבוצת ^CHOP. התקרחות - מדמוסטין אינו גורם להתקרחות. אדריאמיצין המשולב ^CHOP גורם תמיד להתקרחות לאחר כ-3 מחזורי טיפול. תגובות עוריות שונות - יותר בקטצת 31% :BR-n לעומת 15%. מסקנות: BR נמצא יעיל וסמל יותר באופן משמעותי בהשוואה למשלב CHOP בלימפומות אינדולנטיות לרמת FL. ביקורת: 1. נכללו חולי FL ב-1-2 grade בלבד. לשי 3 grade, הדעה הרווחת היא שמומלץ בכל זאת על תוספת אדריאמיצין, ולו משום שקשה להבחין בין grade3b^ .gradeSb^ grade 3a הגישה הטיפולית היא כמו ^DLBC, דהיינו מתן 2 R-CHOP. יעילות R-CHOP במחקרי עבר הייתה שוהה יותר מזו שנצפתה במחקר ST1L-n. מאידך, במחקר הנוכחי נכללו חולים עם FLIPI גמה יותר וגיל ממוצע גמה יותר. יתרה מכך, במחקרי עבר הוכללו חולים שלא בהכרח נזקקו לטיפול ע"פ ההנחיות המקובלות מום.

BRIGHT study2

מחקר פאזה 3, רב מרכזי, אשר התקיים מבשות אמריקה ואוסטרליה וגייס כ-450 חולי לימפומה אינדולנטית בשנים 2009-2012 לקבלת ,BR R-CHOP או R-COP. תוכנן גם non-D p inferior. בשלב בראשס הרופא המטפל המליץ על טיפול ^CHOP או ב-עסכ) לפי ראות עיניו, ואח"כ נעשתה הרנדומיזציה לקבלת בנדמוסטין במקום COP/CHOP. בסופו של דבר, 206 חולים קיבלו R-CHOP או R-COP (=טיפול סטנדרטי) עם חלוקה כמעט שווה בין שני הפרוטוקולים, ו-213 קיבלו BR. מספר חולי הלימפומה הפוליקולרית היה 314. מספר מחזורי הטיפול המתוכנן היה 6, אך הרופא המטפל יכול היה להחליט להוסיף עוד 2 מחזורי טיפול. המעקב ההדמייתי בוצע ע"י PET-CT ,CT או MRI. מp חולי VL-n, נכללו מקרים של 1-2 grade, בעלי High tumor burden לא נבללו במחקר בדומה למחקר ^STIL. הגיל ממוצע היה 60. Primary end point הוגדר ^CR. Secondary end points היו ,ORR, PFS, OS safety, median duration of response, quality of life. בנדמוסטין נמצא כלא פחות יעיל מהטיפול הסטנדרטי: CR של 31% בקבוצתה BR לעומת 25% בקבוצת הטיפול הסטנדרטי. ההבדל בשיעור ^CR היה גדול יותר בהשוואה cop-b מאשר ^CHOP, אך לא באופן משמעותי סטטיסטית. ORR של 96% בקבוצת ^BR וכנ"ל בקבוצת ^R-CHOP, לעומת 86% בקבוצת ^R-COP. גם במחקר זה הוכח פרופיל בטיחות וסבילות טוב יותר מרוע הבנדמוסטין. לדוגמא, השימוש ^G-CSF היה נפוץ פי 2 מרוע ^CHOP בהשוואה COP-VI n-b, ויחד עם זאת הייתה יותר נויטרופניה דרגה 3-4 בקמצת CHOP-n. סיכום לימפומה פוליקולרית הינה מחלה שכיחה, אשר פוגעת יותר מיל המבוגר. במקרי High tumor burden מומלץ על טיפול כימי משולב עם מבטרה. סוג הטיפול הכימי נתק לדיון. עד לאחרונה היה מקובל לתת משלב COP או CHOP. בשני מחקרי פאזה 3, אשר תוארו לעיל, הוכח כי השילוב של מדמוסטין +מבטרה הינו יעיל יותר מהטיפול הסטנדרטי בחולי לימפומה אינדולנטית, לרבות לימפומה פוליקולרית ב 1-2 Grade. יש לציין כי המחקרים תובעו ^Non inferiority. מוסף, בנדמוסטין היע תרופה הנסבלת היטב וכרוכה בפרופיל תופעות לוואי מעודד יותר.

{nmpn nmiui} 1. Lancet. 2013 Apr 6;381 (9873)11184 2. Blood. 2014 May 8;123(19):2944-52

קישורים חיצוניים

ד"ר שירלי שפירא, המטולוגית בכירה, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא ומכבי שירותי בריאות

קטגוריות: אונקולוגיה, המטולוגיה