קבוצת העבודה להמלצות על חיסונים נגד HPV בילדים בישראל - נייר עמדה - HPV vaccination recommendations for Israeli children

ערך זה הוא נייר עמדה סגור לעריכה
קבוצת העבודה להמלצות על חיסונים נגד HPV בילדים בישראל
יוצר הערך	פרופ' שי אשכנזי, פרופ' יעקב בורנשטיין, ד"ר דן מירון, ד"ר יצחק סרוגו, ד"ר מיכל שטיין (חברי הקבוצה); נייר העמדה אושר על ידי פרופ' אלי סומך, פרופ' מתי ברקוביץ, פרופ' יונה אמיתי, פרופ' דוד גרינברג.
ניירות עמדה מתפרסמים ככלי עזר לרופא/ה ואינם באים במקום שיקול דעתו/ה בכל מצב נתון. כל הכתוב בלשון זכר מתייחס לשני המגדרים.

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – חיסונים, נגיף הפפילומה

נגיף הפפילומה האנושי (HPV,‏ Human Papilloma Virus) הוא הזיהום השכיח ביותר המועבר במגע מיני בעולם המערבי והמחולל הבלעדי לסרטן צוואר הרחם (Cervical cancer) וליבלות באיברי המין. זהו נגיף דנ"א (DNA, ‏Deoxyribo-Nucleic Acid) בעל קופסית (Capsid) חלבונית שמוכרים מעל מאה זנים שונים שלו, 20 מהם קשורים להתפתחות שינויים טרום-ממאירים (Precancerous), לסרטן צוואר הרחם, לממאירות אנו-גניטאלית (Anogenital) וכן לממאירות באזור פה ולוע (Oropharyngeal). הזנים מסוג 16 ו-18 אחראים לכ-70 אחוז ממספר החולות בסרטן צוואר הרחם מסוג תאי קשקש (Squamous cell) ול-80 אחוז מאדנוקרצינומה (Adenocarcinoma) של צוואר הרחם. הזנים 6 ו-11 גורמים ל-90 אחוז מהיבלות החרוטיות (Condyloma Acuminata), כמעט כל המקרים של יבלות חוזרות בדרכי הנשימה בילדות וכן לנגעים טרום-ממאירים בדרגה נמוכה (Low-grade) באברי המין.

הנגיף שכיח מאוד באוכלוסייה, כך שהסיכוי המצטבר של אישה להידבק בנגיף במשך החיים הוא כ-80 אחוז.

על פי נתוני ארגון הבריאות העולמי (WHO, ‏World Health Organization), כ-300 מיליון איש בעולם נדבקים כל שנה ב-HPV, כ-490,000 נשים חולות בסרטן צוואר הרחם וכ-230,000 מתות בעטיו כל שנה. כ-40,000 נשים מפתחות סרטן העריה (Vulvar cancer) מדי שנה. בישראל, 400-350 נשים מאובחנות כל שנה כסובלות מממאירות תוך-אפיתליאלית בדרגה גבוהה (High-grade Cervical Intraepithelial Neoplasia)‏ (CIN III)‏, 160 מאובחנות כחולות בסרטן צוואר הרחם (היארעות נמוכה יחסית של 6-5 ל-100,000) ו-70 נשים מתות כל שנה מסרטן צוואר הרחם - שיעור תמותה של 2.3 ל-100,000 - דומה לשיעור התמותה בארצות הברית ויוון, וגבוה מזה של אוסטרליה (1.7 ל-100,000). כמו כן, נרשמות כ-20,000 פניות בשנה בשל יבלות חרוטיות.

רוב ההדבקות ב-HPV הן זמניות וחולפות תוך שנה-שנתיים. הדבקה מתמדת גורמת להיוותרות הנגיף באפיתל (Epithelium) צוואר הרחם שעלולה לגרום לבסוף להתפתחות ממאירות. ההדבקה עלולה להתרחש כבר עם תחילת קיום יחסי המין אצל מתבגרים. ברוב המקרים ההדבקה היא א-סימפטומטית (Asymptomatic), והנגיף נעלם תוך שנה עד שנתיים. בחלק קטן מהמקרים הנגיף אינו נעלם מהגוף, וכשמדובר בזנים בעלי סיכון גבוה של HPV, עלול זיהום עקשני זה, לגרום לנגעים הטרום-סרטניים ולסרטן צוואר הרחם. כמו כן, עלולה להתפתח ממאירות באזורים אנו-גניטאליים אחרים גם בנשים וגם בגברים.

פיתוח החיסון נגד זני ה-HPV הפתוגניים (Pathogenic) ביותר הוא פריצת דרך רפואית. החיסון המיוצר באמצעות הנדסה גנטית (Genetic engineering) הוא בצורת "חלקיק דמוי נגיף" (Virus-like particle) המורכב מהחלבון העיקרי של קופסית הנגיף, ללא החומר הגנטי שלו. בצורה זו החיסון גורם ליצירת נוגדנים המונעים את היצמדות הנגיף לתאים, אך הוא אינו יכול לגרום להתמרה ממארת (Malignant transformation). בוצעו ניסויים קליניים (Clinical trials) מוצלחים בשני סוגי חיסון: דו-ערכי (Bivalent) (זנים 16 ו-18) וארבע-ערכי (Quadrivalent) (זנים 6, 11, 16 ו-18). שני החיסונים בטוחים, ותופעות הלוואי שלהם מעטות.

החיסון הארבע-ערכי נגד HPV‏ [Gardasil,‏ MSD ‏(Merck Sharp & Dohme)] מכיל את האנטיגנים (Antigens) של הזנים 16 ו-18, האחראים ל-70 אחוז מהמקרים של סרטן צוואר הרחם, ושל הזנים 6 ו-11, האחראים ל-90 אחוז מהמקרים של יבלות באיברי המין וכמעט לכל המקרים של יבלות חוזרות בדרכי הנשימה בילדות, עם מלח אלומיניום (Aluminum) המשמש כאג'ובנט (Adjuvant). החיסון רשום לבנות ולנשים בגילים 26-9 שנה.

החיסון הדו-ערכי [Cervarix,‏ GSK‏ (GlaxoSmithKline)] מכיל את האנטיגנים של הזנים 16 ו-18 (אינו כולל את הזנים הגורמים ליבלות החרוטיות), בתוספת מערכת אג'ובנט חדשה הכוללת מלחי אלומיניום בתוספת MPL
(O-desacyl-4'-MonoPhosphoryl Lipid A-‏3). הוא אושר לשימוש בארץ בשנת 2008, והוא רשום לבנות ולנשים בגילים 45-10.

יעילות החיסונים

ניסויים קליניים הוכיחו ששני החיסונים משרים תגובה חיסונית מצוינת, והם אפקטיביים (Effective) ביותר במחוסנות בנות 10-9 עד 26 שנה. תגובות הנוגדנים הגבוהות ביותר נצפו בקרב נערות בנות 15-9 שנים. ארצות רבות הכניסו את החיסון לתוכנית החיסונים, הראשונות היו אוסטרליה וארצות הברית, שם, כאמור, שיעור התמותה מסרטן צוואר הרחם דומה או אף פחות מזה שבישראל.

אצל מחוסנות פעילות מינית בנות 16 עד 26 שנה, הודגמה הגנה נגד הדבקה ב-HPV, כמו כן הגנה נגד זיהום מתמיד והגנה נגד נגעים טרום-סרטניים.

שני החיסונים הראו יכולת להגנה (אם כי נמוכה יותר) נגד זנים עם פוטנציאל סרטני (Malignant potential) אשר לא כלולים בחיסון, בעיקר הזנים 45 ו-31. לחיסון הדו-ערכי יכולת גבוהה ליצירת נוגדנים נגד הזנים הללו (יותר נגד הזן 45), ואילו החיסון הארבע-ערכי הדגים הגנה חלקית במניעת זיהום ונגעים טרום-ממאירים, בעיקר כאלו הנגרמים עקב HPV מזן 31.

יעילות לטווח ארוך

שני החיסונים מקנים הגנה שנמשכת לפחות חמש שנים לאחר סדרת החיסון הראשונית, ומשרים תגובה חיסונית מצוינת המתבטאת בטיטר (Titer) גבוה של נוגדנים בעקבות מתן החיסון. רמת הנוגדנים בסרום (Serum) כעבור 5 שנים מהחיסון נוטה להיות גבוהה יותר במטופלות שחוסנו בחיסון הדו-ערכי, אם כי לא ברור הקשר בין רמת הנוגדנים בנקודת הזמן הזו לבין הגנה בפני הזיהום בנגיף, מכיוון שבשני החיסונים הודגמה הגנה טובה מאוד נגד שינויים ממאירים בצוואר הרחם במהלך תקופת מעקב של שש שנים לפחות.

ההיגיון שעומד מאחורי הכוונה לחסן באופן שגרתי נערות בגיל 11 עד 12 שנים הוא ביצירת הגנה מפני הדבקה ב-HPV לפני שהנערה מתחילה להיות פעילה מינית (כאמור, בעבודות מחקר שבוצעו על שני החיסונים, נמצא שיצירת הנוגדנים הגבוהה ביותר לאחר מתן החיסון היא בקבוצת הנערות בגיל ההתבגרות). כמו כן, נמצא שהסיכון הגבוה ביותר לרכישת זיהום ב-HPV הוא בשנתיים הראשונות שלאחר תחילת הפעילות המינית, כך שיש חשיבות רבה לחסן את המתבגרות לפני שהן פעילות מינית.

אף שהחיסונים יעילים במניעת זיהום נגד הזנים של HPV שכלולים בהם, נראה שהם לא משנים את התוצאות לגבי זיהום בזנים אלה, אם התרחש לפני מתן החיסון. עם זאת, מומלץ להשלים את החיסון הארבע-ערכי לנשים צעירות עד גיל 26 הפעילות מינית ועד גיל 45 עם החיסון הדו-ערכי, מאחר שצפוי שרוב הנשים הפעילות מינית בגילים אלה לא נדבקו בכל הזנים של HPV הכלולים בחיסון. בשלב זה, אין ניסיון בשילוב שני החיסונים הללו.

בטיחות

על פי נתוני המחקרים הקליניים, שני החיסונים נמצאו בטוחים ולא נצפה קשר לתופעות לוואי רציניות. נכון לכתיבת ההנחיות האלה (2009), לא מצא ה-CDC‏ (Centers for Disease Control and Prevention) האמריקאי שום קשר בין מתן החיסון הארבע-ערכי לתגובות חמורות מהחיסון, כגון תסמונת Gullian Barre, היוצרות קרישים בכלי הדם ומוות מהחיסון.

1. מומלץ מתן שגרתי של החיסון נגד נגיף הפפילומה האנושי לנערות ולנשים בישראל. ניתן להשתמש באחד משני החיסונים הקיימים בכפוף להתוויות שאושרו בעת רישום התכשירים:
   • החיסון הארבע-ערכי ל-HPV‏ (Gardasil) מאושר למתן בגילים 9 עד 26 שנים ב-3 מנות לתוך השריר (Intramuscular‏, IM) בזמן 0, 2 ו-6 חודשים
   • החיסון הדו-ערכי ל-HPV‏ (Cervarix) מאושר למתן בגילים 10 עד 45 שנים ב-3 מנות לתוך השריר בזמן 0, 1 ו-6 חודשים
2. מומלץ לחסן באחד משני החיסונים לקראת התחלת הפעילות המינית
3. ניתן לחסן ל-HPV במקביל לחיסונים המומלצים האחרים
4. ניתן לחסן ל-HPV גם בנסיבות מיוחדות אלה:
   1. כאשר יש תשובה לא תקינה או לא חד-משמעית של משטח PAP‏ (Papanicolaou test)
   2. נשים מניקות
   3. במקרים של דיכוי מערכת החיסון עקב מחלה או משנית לתרופה - אך אז לא ניתן להבטיח יעילות מלאה של החיסון (עדיין אין מידע בספרות על כך)
5. החיסון ל-HPV אינו מומלץ לשימוש במהלך היריון, אך אין צורך בביצוע בדיקת היריון לפני התחלת סדרת החיסונים. אם במהלך קבלת החיסונים הנערה הרתה, יש לדחות את המשך מתן המנות הבאות עד לאחר ההיריון
6. מכיוון שהחיסון ל-HPV אינו כולל את כל הזנים שעלולים לגרום לסרטן צוואר הרחם, יש להמשיך בביצוע המלצות האיגוד הישראלי למיילדות וגינקולוגיה (Israel society of obstetrics and gynecology) לבדיקות סקר לסרטן צוואר הרחם (כלומר, בדיקת PAP) אצל נשים צעירות ונערות שחוסנו
7. מתן החיסון ל-HPV אינו מעודד התחלת פעילות מינית מוקדמת וכן אינו משנה את ההמלצות לגבי דרכי ההתגוננות נגד מחלות המועברות במגע מיני

התוויות נגד

אין לתת את החיסון כשידוע על רגישות יתר או שוק אנפילקטי (Anaphylactic shock) לאחד ממרכיבי החיסון.

אמצעי זהירות

יש לדחות את החיסון בזמן מחלת חום חדה. מכיוון שלמתבגרות יש נטייה להתעלף בזמן מתן חיסונים, רצוי להושיב או להשכיב את המתחסנת במשך 15 דקות לאחר מתן החיסון.

שימוש בחיסון HPV הארבע-ערכי והדו-ערכי בקרב נערים וגברים צעירים

שני החיסונים נגד HPV לא רשומים עדיין לנערים ולגברים צעירים. מחקרי בטיחות ויעילות של שני החיסונים הקיימים נעשים ברחבי העולם, בקרב נערים בגיל 11 עד 15 שנים ובקרב נערים הפעילים מינית. ההמלצות לשימוש בחיסוני HPV בקרב נערים וגברים יינתנו בעתיד, בהתאם לתוצאות מחקרים אלה ובהתאם להחלטות של רישוי על ידי מנהל המזון והתרופות של ארצות הברית (FDA‏, Food and Drug Administration).

ביבליוגרפיה

1. Bosch F.X (ed). HPV vaccine and screening in the prevention of cervical cancer. Vaccine 2006;24:262
2. Menczer J, Liphshiz I, Barchana M. Incidence trends of gynecological malignancies in Israel. Bull Isr Soc Obstet Gynecology 2003;1:5-7
3. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, et al. A controlled trail of a HPV type 16 vaccine. NEJM 2002;347:1645-1651
4. Mao C, Koutsky LA, Ault KA, et al. Efficacy of HPV-16 Vaccine to prevent CIN, a randomized Controlled trial. Obstet Gynecol 2006:6:27-8
5. Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, et al. Sustained efficacy up to 4-5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against HPV types 16 and 18:follow-up from a randomized control trail. The Lancet 2006;367(9518):1247-1255
6. CDC Press release. CDC’s advisory committee recommends HPV vaccination. June 29, 2006. www.cdc.gov/OD/OC/MEDIA/pressrel/r060629.htm
7. Committee on Adolescent Health Care; ACOG working Group on Immunization. ACOG. Committee Opinion No. 344:HPV vaccination. Obstet Gynecol. 2006;108 (3 pt 1):669-705
8. PEDIATRICS Volume 120, Number 3, September 2007 PP 666-8
9. Pavoonen J, et al. Eficcacy of prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus like particle vaccine against infection with HPV 16 and 18 in young women: an interim analysis of phase III double blind, randomized controlled trial. Lancet 2007;369:2161-2170
10. the FUTURE 2 Study group-Effect of prophylactic human papilolomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomized clinical trials. Lancet 2007;369:1861-1868
11. Joura EA, et al. Efficacy of a quadrivalent prophylactic human papillomavirus (type 6, 11, 16, 18) L1 like particle vaccine against high-grade vulval and vaginal lesions:a combined analysis of three randomized clinical trials. Lancet 2007;369:1693-1702 http://appliedresearch.cancer.gov/icsn/cervical/mortality.html

קישורים חיצוניים

• נייר עמדה: קבוצת העבודה להמלצות על חיסונים נגד HPV בילדים בישראל, מדיקל מדיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי חברי הקבוצה (לפי סדר א"ב): פרופ' שי אשכנזי, פרופ' יעקב בורנשטיין, ד"ר דן מירון, ד"ר יצחק סרוגו, ד"ר מיכל שטיין.
נייר העמדה אושר על ידי פרופ' אלי סומך, יו"ר החוג הישראלי למחלות זיהומיות בילדים, וחברי החוג הישראלי למחלות זיהומיות בילדים, ועל ידי ארגוני רופאי הילדים בישראל (פרופ' מתי ברקוביץ, יו"ר איגוד רופאי הילדים, פרופ' יונה אמיתי, יו"ר החברה הישראלית לפדיאטריה אמבולטורית, פרופ' דוד גרינברג, יו"ר החברה הישראלית לפדיאטריה קלינית).

פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, מרץ 2009, גיליון מס' 67, מדיקל מדיה