כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "זיהום אימהי ראשוני בנגיף הציטומגלו בהיריון - מניעה וטיפול - Primary maternal cytomegalovirus infection during pregnancy - prevention and treatment"
(←מניעה) |
(←מניעה) |
||
| שורה 28: | שורה 28: | ||
==מניעה== | ==מניעה== | ||
| − | במחקר של .Nigro et al נדבקו 6 מתוך 37 (16 אחוזים) | + | במחקר של .Nigro et al נדבקו 6 מתוך 37 עוברים (16 אחוזים) שאמהותיהם קיבלו טיפול מונע לאחר שנדבקו בתחילת ההיריון או שלא עשו בדיקת מי שפיר, לעומת 19 מתוך 47 (40 אחוזים) שלא קיבלו טיפול מונע ב-Cytotect במינון 100 Units/Kg/Infusion. ההבדל היה מובהק סטטיסטית (Statistically Significant){{כ}} (p<0.04). |
תוצאות ראשוניות של מחקר נוסף אקראי כפול-סמיות (Double-blind randomized controlled trial), בוצע על טיפול מונע{{הערה|שם=הערה11|1= Revello MG. Role of antibodies and CMI in preventing congenital CMV. Presented at: The Development and Evaluation of Human Cytomegalovirus Vaccines, Public Workshop, 10 January 2012. http://videocast.nih.gov/pastevents.asp?c=1.Accessed 10 August 2014.}}, ובו פורסם ש-30 אחוזים מהנשים שקיבלו Cytotect ילדו עובר עם זיהום קונגניטלי, לעומת 44 אחוזים מהעוברים שלא נחשפו ל-Cytotect ברחם. המגמה הייתה לכיוון מובהקות סטטיסטית. | תוצאות ראשוניות של מחקר נוסף אקראי כפול-סמיות (Double-blind randomized controlled trial), בוצע על טיפול מונע{{הערה|שם=הערה11|1= Revello MG. Role of antibodies and CMI in preventing congenital CMV. Presented at: The Development and Evaluation of Human Cytomegalovirus Vaccines, Public Workshop, 10 January 2012. http://videocast.nih.gov/pastevents.asp?c=1.Accessed 10 August 2014.}}, ובו פורסם ש-30 אחוזים מהנשים שקיבלו Cytotect ילדו עובר עם זיהום קונגניטלי, לעומת 44 אחוזים מהעוברים שלא נחשפו ל-Cytotect ברחם. המגמה הייתה לכיוון מובהקות סטטיסטית. | ||
| − | שני מחקרים שעסקו במתן נוגדנים כמניעה להדבקה עוברית, מראים יחד ש-46 מתוך 108 (42 אחוזים) | + | שני מחקרים שעסקו במתן נוגדנים כמניעה להדבקה עוברית, מראים יחד ש-46 מתוך 108 עוברים (42 אחוזים) שאמהותיהם לא קיבלו נוגדנים, סבלו מ-CMV מולד, לעומת 24 מתוך 98 (24 אחוזים) מאלו שקיבלו. זאת אומרת שנצפתה ירידה של 50 אחוזים בהעברה התוך-רחמית. |
==טיפול== | ==טיפול== | ||
גרסה מ־15:31, 15 במאי 2017
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| זיהום אימהי ראשוני בנגיף הציטומגלו בהיריון – טיפול ומניעה | ||
|---|---|---|
| Primary maternal Cytomegalovirus infection during pregnancy – Treatment and prevention | ||
| יוצר הערך | ד"ר ענבל פוקס 
|
|
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – נגיף הציטומגלו
ציטומגלווירוס (CMV, Cytomegalovirus) הוא הגורם הנפוץ ביותר לזיהום מולד בעולם המפותח. הוא גם הגורם הוויראלי השכיח ביותר לפגיעה מוחית והסיבה השכיחה ביותר לחירשות שאינה מולדת. הנגיף הוא הגדול ביותר במשפחת נגיפי ההרפס (Herpesvirus family) שמדביק בני אדם. הוא נקרא על שם האפקט הציטופטי של יצירת תאים מוגדלים מודבקים, לרוב עם גופי הכללה (Inclusion Bodies) הנותנים לתא מראה של עין ינשוף[1]. כ-0.6 אחוז מהיילודים בארצות הברית ובאירופה נולדים עם זיהום קונגניטלי של CMV, וכ-20 אחוזים תסמיניים בלידה או אחריה[2]. בארצות הברית בלבד, כ-9,000 ילדים נולדים בכל שנה עם פגיעות קשות כתוצאה מזיהום זה[3].
זיהום תוך-רחמי נוצר לרוב בעקבות הדבקות ראשונית של אישה ללא נוגדנים ל-CMV, בשלבים הראשונים של הריונה. קיים גם מעבר תוך-רחמי בזמן זיהום חוזר עם זן אחר של CMV או ראקטיבציה (Reactivation) של וירוס רדום[4].
שיעור הזיהום הקונגניטלי נמוך יותר בקרב יילודים של נשים שפיתחו נוגדנים ל-CMV לפני התעברות, לעומת נשים עם זיהום ראשוני. מקובל לרוב, ששיעור הזיהום המולד ב-CMV בתינוקות שנולדים לאמהות אלה הוא כ-1 אחוז, שמתוכו 90 אחוזים נולדים בריאים. עם זאת, ברגע שיש הדבקה קונגניטלית, שיעורי החירשות הסנסורי-נאורלית (Sensorineural hearing loss), הסיבוך הנוירולוגי הנפוץ ביותר מ-CMV מולד, דומים ללא קשר לסטטוס הנוגדנים שהיו לאם לפני ההיריון. במחקר שהשווה לאחרונה את שכיחות הירידה בשמיעה בין יילודים שנולדו לאמהות עם זיהום ראשוני לבין יילודים לאמהות עם נוגדנים מסוג IgG ל-CMV בתחילת ההיריון, לא נמצאו הבדלים בשיעור הירידה בשמיעה הדו-צדדית בין 2 הקבוצות. אמנם, כאשר נבדקה חומרת הירידה בשמיעה, נמצא שיעור מוגבר של ירידה קשה בשמיעה בקרב ילדים בקבוצת הזיהום הראשוני[5]. באחרונה פורסמו תוצאות מחקר ישראלי שסקר 97 אחוזים מהיילודים שנולדו במהלך שנה במרכז רפואי גדול לנוכחות CMV, באמצעות PCR (Polymerase Chain Reaction) מדגימת רוק של היילודים. במחקר זה נמצא ש-30 אחוזים מהתינוקות עם CMV מולד נולדו לנשים עם זיהום שאינו ראשוני בהיריון. מתוכם, לשני יילודים מתוך 14 (14 אחוזים) הייתה מחלה תסמינית והם טופלו בתרופה אנטי-ויראלית כמקובל בנוכחות תסמינים של CMV מולד[6].
בזמן זיהום ראשוני בהיריון, שיעור הדבקת העובר הוא 77-33 אחוזים, כתלות בגיל ההיריון[7]. זיהום אימהי ראשוני אחראי לרוב מקרי התחלואה המולדת ב-CMV. תצפיות אלה תומכות בכך שיש הגיון ביולוגי לחסן כנגד CMV. היו מספר ניסיונות בעבר לפתח חיסון כנגד CMV במטרה להפחית Viremia שבעקבותיה תיגרם פגיעה באיברי מטרה ביילוד. הידועים שבהם היו עם נגיף Towne חי מוחלש ועם חלבון רקומביננטי (Recombinant)) gB/Mf59. הווירוס Towne הועבר מוטציות (Mutations) רבות במעבדה ומעולם לא תוארו מקרים של הדבקה סמויה או פעילה על ידו, כך שמבחינה בטיחותית הוא אושר לחיסון בבני אדם[8]. אמנם החיסון לא היה יעיל במניעת זיהום ב-CMV, לא במתנדבים בריאים ולא במושתלי כליה. הוא כן היה יעיל במניעת מחלה פעילה של CMV בקרב מושתלים בסיכון גבוה שקיבלו שתל חיובי ל-CMV[8]. ב-2009 נערך מחקר בקרב נשים לא הרות, סרונגטיביות (Seronegative) ל-CMV שחוסנו בחלבון הרקומביננטי gB/Mf59 והתוצאות היו שהחיסון שקיבלו מנע זיהום בקרב 50 אחוזים מהן במשך זמן חציון של 42 חודשי מעקב[9]. יש לציין שמכיוון והמעבר התוך-רחמי לעובר מתרחש רק בקרב 40-30 אחוזים מהנשים עם זיהום ראשוני, החיסון חייב להיות בעל יעילות המתקרבת ל-100 אחוזים בשביל לשייך לחיסון השפעה על הפחתת תחלואה ב-CMV מולד. נכון להיום, אין חיסון ל-CMV שקרוב לקבלת אישור לשימוש בבני אדם.
בישראל אין הנחיה לבצע בדיקות סקר ל-CMV בתחילת ההיריון, אך נשים רבות מבצעות את הבדיקה. ההיגיון העומד מאחורי ביצוע סקר ל-CMV הוא האפשרות לבצע מעקב אחר פגיעות אפשריות ואף להציע סיום היריון, אם מוכחת הדבקה עוברית ועולה חשד לפגיעה התפתחותית תוך-רחמית קשה.
ב-1996 החלה קבוצה שבראשה Giovanni Nigro, בגיוס נשים הרות למחקר פרוספקטיבי (Prospective study) שמטרתו הייתה לבדוק בטיחות ואימונוגניות (Immunogenicity) של נוגדנים פסיביים ל-CMV (Cytotect) בקרב נשים שעברו Seroconversion בהיריון[10]. היו 2 פרוטוקולים למחקר: אחד למניעת הדבקה תוך-רחמית של העוברים, והשני לצורך טיפול או מניעת נזק קשה בעוברים שנדבקו על סמך בדיקת מי שפיר.
מניעה
במחקר של .Nigro et al נדבקו 6 מתוך 37 עוברים (16 אחוזים) שאמהותיהם קיבלו טיפול מונע לאחר שנדבקו בתחילת ההיריון או שלא עשו בדיקת מי שפיר, לעומת 19 מתוך 47 (40 אחוזים) שלא קיבלו טיפול מונע ב-Cytotect במינון 100 Units/Kg/Infusion. ההבדל היה מובהק סטטיסטית (Statistically Significant) (p<0.04).
תוצאות ראשוניות של מחקר נוסף אקראי כפול-סמיות (Double-blind randomized controlled trial), בוצע על טיפול מונע[11], ובו פורסם ש-30 אחוזים מהנשים שקיבלו Cytotect ילדו עובר עם זיהום קונגניטלי, לעומת 44 אחוזים מהעוברים שלא נחשפו ל-Cytotect ברחם. המגמה הייתה לכיוון מובהקות סטטיסטית.
שני מחקרים שעסקו במתן נוגדנים כמניעה להדבקה עוברית, מראים יחד ש-46 מתוך 108 עוברים (42 אחוזים) שאמהותיהם לא קיבלו נוגדנים, סבלו מ-CMV מולד, לעומת 24 מתוך 98 (24 אחוזים) מאלו שקיבלו. זאת אומרת שנצפתה ירידה של 50 אחוזים בהעברה התוך-רחמית.
טיפול
בפרוטוקול הטיפולי במחקרם של Nigro ואח' ל-55 נשים עם זיהום ראשוני בהיריון היו מי שפיר חיוביים ל-CMV ב-PCR - מצב המעיד על הדבקה עוברית. הוצע להן טיפול ב-Immunoglobulin CMV Specific במינון של 200 U/kg/infusion. 31 נשים בחרו לקבל טיפול ו-14 לא קיבלו. מתוך ה-31, רק לאישה אחת (3.2 אחוזים) נולד תינוק עם פגיעות קשות. מתוך 14 העוברים שאמהותיהם לא קיבלו טיפול - 2 נפטרו, 5 סבלו מפגיעות קשות אחרי גיל שנתיים - בסך הכול 50 אחוזים פגועים[10]. ההבדל בין הקבוצות בשיעור היילודים התסמיניים היה מובהק סטטיסטית (p<0.001). התוצאות היו מעודדות אך נמתחה ביקורת על המחקר עקב מספרן הקטן של נשים בשתי הקבוצות. תמיכה נוספת להשפעתם המיטיבה של נוגדנים במניעת מחלה תסמינית הגיעה ממחקר מקרה בקרה[12]. מחקר זה הראה שהיו יותר ילדים עם פגיעה בשמיעה או עם פיגור פסיכומוטורי בקרב יילודים שאמהותיהם לא קיבלו טיפול בנוגדנים לעומת קבוצה Matched של יילודים בריאים עם זיהום קונגניטלי ב-CMV.
ב-2012 פרסמו Visentin ואח' מחקר ובו גויסו מתחילת 2002 נשים עם זיהום ראשוני ב-CMV שאובחן <17 שבועות היריון. מטרת המחקר הייתה להעריך את המהלך הטבעי של המחלה ביילוד ללא התערבות. מ-2007 הוצע לכל משתתפות המחקר טיפול באימונוגלובולינים באותו מינון שבו השתמשו Nigro ואח'. הטיפול הוצע לנשים כשהייתה הדבקה עוברית שהוכחה במי שפיר שנדגמו אחרי שבוע 20, ולפחות 6 שבועות אחרי תחילת הזיהום האימהי. ממצאי המחקר הראו שבגיל שנה ל-4/31 (12.9 אחוזים) עוברים שאמהותיהם קיבלו טיפול, הייתה תוצאה לא תקינה, לעומת 16/37 (43 אחוזים) שלא קיבלו טיפול[13].
תוצאות מחקרים אלו עוררו תקווה בקרב הקהילה הרפואית שבקרוב יהיה מה להציע לנשים עם הדבקה ראשונית ב-CMV בהיריון. נוגדנים הם יקרים אך העלות של פגמים התפתחותיים קשים יקרה בהרבה.
באפריל 2014 פורסם ב-NEJM מאמר שתוצאותיו הראשוניות הוזכרו לעיל. המחקר גייס >120 נשים עם CMV ראשוני בהיריון שאובחן בשבועות 26-5 וחילק אותן לקבוצת פלצבו, לעומת קבוצת טיפול ב-Cytotect במינון 100U/kg, כל 4 שבועות עד שבוע 36 או עד זיהוי CMV בבדיקה מולקולרית של מי השפיר.
ה-Endpoint הנמדד הוגדר כזיהום קונגניטלי בלידה או במי שפיר בקרב נשים שעברו את הבדיקה. הושוו העומס הנגיפי ורמת הנוגדנים בדם של הנשים שילדו תינוקות עם זיהום קונגניטלי, בין קבוצת הטיפול וקבוצת הפלצבו. אם היו תסמינים של הדבקה - הוערכה גם חומרת ההדבקה.
התוצאות הדגימו שיעור של 44 אחוזים (27/62) של זיהום קונגניטלי בקרב עוברים בקבוצת הפלצבו לעומת 30 אחוזים (18/61) בקבוצת הטיפול- הבדל אבסולוטי בסיכון של 14 אחוזים בלבד, וירידה יחסית של 32 אחוזים. לא היו הבדלים בשיעור הפגיעות הקשות או בעומס הנגיפי של CMV בדם העוברים. נצפה שיעור מוגבר של אירועים מיילדותיים לא רצויים (Adverse Obstetrical Events) בקרב קבוצת הטיפול[14]. לאחר מכן פורסמה על ידי Nigro עבודה ששללה את ההיארעות של Adverse Events בקרב יילודים שנחשפו לנוגדנים[15]. מחקרם של Revello ואח', שתוכנן למדוד תוצאות מוגדרות וגייס משתתפות רבות, עמעם את התקווה שעוררו המחקרים הקודמים הקטנים לגבי השפעות פוטנציאליות של נוגדני CMV.
יש לשער שההשפעה התת-אופטימלית של מתן נוגדנים קשורה בין השאר לכך שתגובה תאית עם יצירת נוגדנים, מעורבים בהגנה בפני זיהום קונגנטילי המוקנה בעקבות חשיפה קודמת ל-CMV. לכן מתן נוגדנים בלבד אינו יכול להיות ההתערבות היחידה שתבטיח הגנה כזו. נכון להיום נותרנו עם אפשרות של מעקב סונוגרפי צמוד לנשים שבעובריהן אובחן CMV מולד; מחקרים הבודקים את השפעת הטיפול בולגנציקלוביר ברגימנים שונים על הפחתת חומרת הפגיעה ביילודים עם זיהום קונגניטלי; ומחקרים הבודקים את השפעות נוגדנים מונוקלונליים במודלים של בעלי חיים.
עם זאת חלה התקדמות משמעותית בשנים האחרונות לגבי חיסוניות המאחסן להדבקה ב-CMV, וכמו כן מאפיינים ויראליים וגם אימהיים הקשורים למעבר תוך-רחמי. במקביל מתקיימים כעת שני מחקרי פאזה 3 נוספים באירופה הבודקים את יעילותם של נוגדנים במניעת CMV קונגניטלי. כל אלה וכן הסכמה חדשה לגבי מטרתו של חיסון למנוע הדבקה עוברית ולא רק וירמיה הם אבני דרך לקראת צמצום מחלה קונגניטלית מ-CMV.
ביבליוגרפיה
- ↑ Stagno S, Britt W. Cytamegalovirus infections. In: Remington J, Klein J, Wilson C et al. eds. Infectious diseases of the fetus and newborn infant, Sixth edition. Philadelphia: Elsevier, 2006; 739-81.
- ↑ Dollard SC, Grosse SD, Ross DS. New estimates of the prevalence of neurological and sensory sequelae and mortality associated with congenital cytomegalovirus infection. Rev Med Virol 2007;17:355-63.
- ↑ Adler S. Primary maternal cytomegalovirus infection during pregnancy: Do we have a treatment option? CID 2012; 1-3
- ↑ Boppana SB, Rivera LB, Fowler KB et al. Intrauterine transmission of cytomegalovirus to infants of women with preconceptual immunity. N Engl J Med 2001; 344: 1366-71.
- ↑ Ross SA, Fowler KB, Ashrith G et al. Hearing loss in children with congenital cytomegalovirus infection born to mothers with preexisting immunity. J Pediatr; 2006: 332-36
- ↑ Barkai G, Ari-Even Roth D, Barzilai A et al. Universal neonatal cytomegalovirus screening using saliva-report of clinical experience. J Clin Virol 2014: 361-366.
- ↑ Bodeus M, Zech F, Hubinot C, et al. Human cytomegalovirus in utero transmission: follow-up of 524 maternal seroconversions. J Clin Virol 2010; 47: 201-202.
- ↑ 8.0 8.1 Tong Ming F, Zhiqiang A, Dai W. Progress on pursuit of human cytomegalovirus vaccines for prevention of congenital infection and disease. Vaccine 2014; 32: 2525-32.
- ↑ Pass RF, Zhang C, Evans A, Simpson T, Andrews W, Huang ML, et al. Vaccine prevention of maternal cytomegalovirus infection. N Engl J Med 2009; 360: 1191–9.
- ↑ 10.0 10.1 Nigro G, Adler SP, La Torre R, Best AM. Passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection. N Engl J Med 2005;353:1350-62
- ↑ Revello MG. Role of antibodies and CMI in preventing congenital CMV. Presented at: The Development and Evaluation of Human Cytomegalovirus Vaccines, Public Workshop, 10 January 2012. http://videocast.nih.gov/pastevents.asp?c=1.Accessed 10 August 2014.
- ↑ Nigro G, Adler SP, Parruti G, et al. Immunoglobulin therapy of fetal cytomegalovirus infection occurring in the first half of pregnancy a case-control study of the outcome in children. J Infect Dis 2012; 205: 215–27.
- ↑ Visentin S, Manara R, Milanese L, et al. Early primary cytomegalovirus infection in pregnancy: maternal hyperimmunoglobulin therapy improves outcomes among infants at 1 year of age. CID 2012; 55 (4):497-503.
- ↑ Revello MG, Lazzarotto T, Guerra B et al. A Randomized Trial of Hyperimmune Globulin to Prevent Congenital Cytomegalovirus. N Engl J Med 2014;370:1316-26.
- ↑ Nigro G, Capretti I, Manganella A et al. Primary maternal cytomegalovirus infections during pregnancy: association of CMV hyperimmune globulin with gestational age at birth and birth weight. J Matern Fetal Neonatal Med 2014; DOI: 10.3109/14767058.2014.907265.
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר ענבל פוקס - יועצת מחלות זיהומיות מחוזית, שירותי בריאות כללית, מחוז הדרום