אספירין למניעה ראשונית של מחלות קרדיווסקולריות - נייר עמדה - Aspirin for primary prevention of cardiovascular disease

ערך זה הוא נייר עמדה סגור לעריכה
אספירין למניעה ראשונית של מחלות קרדיווסקולריות
תחום	קטגוריה:קרדיולוגיה
Diagram showing the blood supply to the heart by the two major blood vessels, the left and right coronary arteries (labelled LCA and RCA). A myocardial infarction (2) has occurred with blockage of a branch of the left coronary artery (1).
האיגוד המפרסם	האיגוד הקרדיולוגי בישראל
קישור	באתר האיגוד הקרדיולוגי הישראלי
תאריך פרסום	אוגוסט 2010
יוצר הערך	חברי הועדה
ניירות עמדה מתפרסמים ככלי עזר לרופא/ה ואינם באים במקום שיקול דעתו/ה בכל מצב נתון. כל הכתוב בלשון זכר מתייחס לשני המגדרים.

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – אספירין

מבוא

למעלה מ-40 מליון אמריקאים נוטלים אספירין (Aspirin) למניעה ראשונית ומשנית, כמחציתם מעל גיל 65 שנה. מינון האספירין נע מ-325-81 מ"ג (מיליגרם) ביום. עד היום (אוגוסט 2010), לא פורסמו נתונים מדוייקים על צריכת האספירין בישראל ולא נכתב נייר עמדה מסודר בנושא.

יעילות אספירין במניעת אירועים קרדיווסקולרים (Cardiovascular) במניעה ראשונית

היעילות של טיפול באספירין לצורך מניעה ראשונית של מחלות קרדיווסקולריות (Cardiovascular diseases,‏ CVD) פרץ לתודעתנו לראשונה ב-1989 במחקר הרופאים "Physician's health study‏" בו השתתפו 22,000 רופאים אשר נטלו 325 מ"ג אספירין לסירוגין (כל יומיים), למשך 5 שנים. במחקר זה נצפתה ירידה משמעותית של 44 אחוזים (0.0001>OR=0.56, 0.45-0.7, P) בתחלואה ובתמותה הלבבית, ללא שינוי בהיארעות (Incidence) אוטם מוחי (Cerebral infarction). הירידה בתחלואה ניצפתה במשתתפים מעל גיל 50. מאז פורסמו מספר מחקרים דומים באוכלוסיות נבדקים שונות ומינוני אספירין שונים. במטה-אנליזה (Meta-analysis) שבוצעה על ידי ה-Antithrombotic trialists collaboration‏ של 6 מחקרים גדולים מ-2005-1988, ואשר כלל 95,000 נחקרים, נמצאה בנוטלי האספירין ירידה יחסית של 12 אחוזים בתחלואה הקרדיווסקולרית הכללית, 18 אחוזים באירועים כליליים (Coronary events) משמעותיים ו-23 אחוזים בשיעור אוטם לבבי (Myocardial infarction), ללא ירידה באירועים וסקולרים מוחיים (Cerebrovascular accidents) או בתמותה הקרדיווסקולרית.

במונחים אבסולוטים (Absolute), נמצא שאספירין, לעומת פלצבו (Placebo), הפחית את שיעור האירועים הקרדיווסקולרים ב-0.07 אחוז בשנה (0.50 אחוז לעומת 0.57 אחוז), וזאת בעיקר על חשבון ירידה של 0.05 אחוז בשנה [0.18 אחוז לעומת 0.23 אחוז, NNT‏ (Number Needed to Treat) סביב 2,000] בהיארעות אוטם ללא תמותה.

לא נמצא גם הבדל בירידה היחסית בתחלואה כלילית בין מחקרים של מניעה ראשונית או שניונית, אם כי ההבדל בירידה האבסולוטית (0.07 אחוז לעומת 1 אחוז לשנה) הוא גדול. לא נמצא הבדל בירידה היחסית בתחלואה בין גברים ונשים. לא נמצא גם קשר לנוכחות גורמי הסיכון העיקריים לטרשת עורקים (Atherosclerosis) או לסיכון האבסולוטי הכללי של הנבדקים. לאור זאת, הירידה האבסולוטית בתחלואה קרדיווסקולרית נקבע על ידי הסיכון האבסולוטי ההתחלתי של הנבדק.

כדאי להדגיש שרוב מחקרי האספירין בוצעו בתקופה שעדיין לא ניתן טיפול המוני בסטטינים (Statins) וחוסמי ACE‏ (Angiotensin-Converting-Enzyme inhibitors). בעידן הנוכחי (תחילת שנות האלפיים), בו ניתנות תרופות אלו בשיעור גבוה במסגרת מניעה ראשונית באנשים הנמצאים בסיכון גבוה לתחלואה קרדיווסקולרית, יתכן שההשפעה המיטיבה של אספירין היא פחותה.

לאחרונה (בשנת 2009) פורסמה עבודה נוספת, The aspirin for asymptomatic atherosclerosis‏, אשר בדקה 3,350 גברים ונשים בגיל 62 בממוצע, מתן 100 מ"ג אספירין ביום למשך 8.2 שנים, לא הראה יתרון על פני אי מתן בהורדת תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית.

מחיר הדימום מאספירין

במטה-אנליזה הנזכרת לעיל, טיפול באספירין הגביר את שיעור הדמם המשמעותי ממערכת העיכול בסביבות 0.03 אחוז לשנה (Numbers Needed to Harm = NNH סביב 3,300) ואת שיעור הדמם המוחי (Intracerebral hemorrhage) בסביבות 0.01 אחוז לשנה. הטיפול באספירין מגביר את שיעורי הדמם בכל גיל, מין ודרגת סיכון קרדיווסקולרי, הסיכון מוגבר בנוכחות גיל גבוה (בסביבות פי 2 לכל עשור), מין זכר, עישון, סוכרת (Diabetes mellitus) ויתר לחץ דם (יל"ד).

באנליזה של ה-US preventive task force‏, שיעורי הדמם הגסטרואינטסטינלי (Gastrointestinal hemorrhage) אף גבוהים יותר ותלויים בגיל (טבלה 1). למשל בנשים, בעוד שהסיכון לדמם בגילאים 70-60 עומד על 1.2 מקרים לכל 1,000 מטופלות לשנה, הרי שבגילאים 80-70, שיעור הדמם עולה ל-1.8 מקרים, ומעל גיל 80, ל-3 מקרים לכל 1,000 מטופלות לשנה.

קווי הנחיות קודמים: (ראו טבלה מספר 2)

במהלך השנים, יצאו הארגונים השונים בעולם בהמלצות לא אחידות למתן אספירין כמניעה ראשונית באנשים אתסמיניים (Asymptomatic), עם או בלי גורמי סיכון שונים, כאשר חלקם הגבילו את המלצותיהם לגילאי 79-55 שנים בנשים, ולגילאי 79-45 שנים בגברים, כדלקמן:

1. American college of chest physicians evidence-based practice guidelines בשנת 2008, במינון 100-75 מ"ג ביום
2. ACCF (American College of Cardiology Foundation)/ACG (American College of Gastroenterology )/AHA (American Heart Association) 2008 Expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID (NonSteroidal Anti-Inflammatory Drugs) use בשנת 2008, במינון לא יותר מ-81 מ"ג ביום
3. US preventive services task force recommendation statement בשנת 2009: המלצה לטיפול במינון 75 מ"ג ביום בקרוב, בגברים בגילים 79-45 ונשים בגילים 79-55, כאשר התועלת בהפחתת שיעורי אוטם שריר הלב גדולה מהסיכון לדמם גסטרואינטסטינלי
4. American Heart Association בשנת 2009 במינון 162-75 מ"ג ביום

חולי סוכרת

ב-2005 פורסם ב-Family medicine מסמך עמדה של Nguyen וחבריו לגבי אספירין בחולים סוכרתיים. קבוצה זו הדגישה את חשיבות קביעת הסיכון העתידי בטרם ההחלטה. חולה סוכרת עם גורם סיכון אחד נוסף לפחות, נמצא בסיכון גבוה ולכן זקוק לאספירין כמניעה .

הסיבה לכך היא, שהסוכרתיים מהווים קבוצה מיוחדת הנמצאת בסיכון מוגבר פי 3-2 לתחלואה ולתמותה קרדיווסקולרית, 68 אחוזים מהם שבשכבת גיל 65 שנים ומעלה, ימותו מסיבוכים קרדיווסקולרים, 16 אחוזים ימותו מסיבוכי שבץ מוחי (Cerebrovascular accident). עיקר הסיכון קשור כנראה בנטייה לקרישתיות יתר (Hypercoagulability) ובהיותם בעלי טסיות (Platelets) מגורות עם תפקוד אנדותל (Endothelium) פגום. לאור הנזכר לעיל, ה-AHA המליצו על מניעה ראשונית עם אספירין במינון 162-75 מ"ג לסוכרתיים עם גורם סיכון נוסף [סיפור משפחתי חיובי, יל"ד, עישון, יתר שומני הדם (Hyperlipidemia), אלבומינוריה (Albuminuria)].

מאידך, כאשר בודקים את כל המחקרים הגדולים שדנו במניעה ראשונית בסוכרתיים [PPP DM‏ (Primary Prevention Project - Diabetes Mellitus)‏, WHS DM‏ (Women's Health Study)‏, TPT DM‏ ( Thrombosis Prevention Trial)‏, BMD‏ (British Medical Doctors)‏, HOT DM ‏(Hypertension Optimal Treatment)‏, PHS DM‏ (Physicians' Health Study)‏, ETDRS‏ (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study)] מתברר, שגם במחקרים הייעודים רק לסוכרתיים וגם בתת אוכלוסיית הסוכרתיים של המחקרים בכלל האוכלוסיה, לא הראה אספירין ירידה משמעותית בתחלואה ובתמותה קרדיווסקולרית כנגד קבוצות האינבו (Placebo). לאחרונה (בשנת 2008) פורסמו שני מחקרים נוספים המחזקים נתונים אלו:

1. Japanese diabetes trail‏ שבדק 2,359 סוכרתיים בני 85-30 שנה, למשך 4.4 שנים בממוצע. לא היה יתרון לנטילת אספירין בהורדת תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית
2. The prevention of progression arterial disease and diabetes trail‏ שבדק 1,276 סוכרתיים אתסמיניים, בממוצע גיל 60 שנה, למשך 7 שנים. גם כאן לא היה יתרון למתן אספירין במניעת תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית

מטה-אנליזה של כל העבודות הנזכרות לעיל, הדגימה ירידה של 9 אחוזים בתמותה ובתחלואה קרדיאלית (Cardiac), אך ירידה זו לא הגיעה לכדי מובהקות סטטיסטית (Statistical significance). בנוסף, טיפול באספירין הוריד את שיעור השבץ המוחי ב-15 אחוזים, אך גם ירידה זו לא הגיעה למובהקות סטטיסטית. מטה-אנליזה נוספת של העבודות הנזכרות לעיל, הדגימה ירידות של 10 אחוזים באירועים קרדיווסקולריים, 14 אחוזים באוטם שריר הלב, 17 אחוזים בשבץ מוחי, ו-6 אחוזים בתמותה הקרדיווסקולרית, אך גם שינויים אלו לא הגיעו לידי מובהקות סטטיסטית, למעט הירידה באוטם שריר הלב בגברים (0.57=CI 0.34-0.94, RR‏). למרות זאת, במסמך משותף של האיגוד האמריקאי לסוכרת (American Diabetes Association, ADA), האיגוד האמריקאי לקרדיולוגיה (AHA) וה-American College of Cardiology, הומלץ על מתן אספירין לחולי סוכרת עם גורם סיכון נוסף אחד לפחות וסיכון גלובלי (Global risk) מעל 10 אחוזים. ניתן לחשב את הסיכון הגלובלי בחולי סוכרת באחד ממנועי החישוב הבאים:

• UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) risk engine: http://www.dtu.ox.ac.uk/riskengine/index.php
• ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities study) CHD (Chronic Heart Disease) risk calculator: http://www.aricnews.net/riskcalc/html/RC1.html
• American Diabetes Association risk assessment tool, diabetes PHD (personal health decisions): http://www.diabetes.org/phd

ההיבט הנשי

בנשים, כמו בגברים, הסיבה הראשונה לתחלואה ותמותה הינה מחלות קרדיווסקולריות. מעל גיל 40, אחת מכל 2 נשים תמות מסיבה זו.

קיימת שונות אפידמיולוגית (Epidemiologic) מגדרית בהתבטאות המחלה הטרשתית:

לגברים סיכון מוגבר יותר למחלה לבבית והסתמנות המחלה היא בגיל צעיר יותר בכעשר שנים מאשר בנשים. בנשים, היארעות אירוע מוחי גבוהה מאשר אוטם שריר הלב (ביחס של 1.4/1) וקטלני יותר (20 אחוזים). יותר גברים עוברים באופן מוחלט אירוע מוחי, אך בגילאים 75-55 הסיכון המשוער לאירוע מוחי לשארית החיים גבוה יותר בנשים (17 אחוזים נשים מול 13 אחוזים גברים, בהתאמה).

ב-2005 פורסם ב-NEJM ‏(New England Journal of Medicine)‏ מחקר מבוקר כפול סמיות (Double-blind)‏, WHS, שכלל כ-40,000 נשים. המשתתפות טופלו ב-100 מ"ג אספירין מול פלצבו (Placebo), כשהתרופה ניתנה לסירוגין (יום כן, יום לא). משך המעקב הממוצע היה 10.1 שנים. במחקר נצפתה ירידה משמעותית בהיארעות אירועים מוחים, בעיקר על רקע איסכמי (Ischemic), במטופלות באספירין [Relative Risk (RR), 0.83; 95% Cl, 0.69 to 0.99; P=0.04]. עיקר התועלת נצפתה בנשים מעל גיל 65. טיפול באספירין לא הביא לירידה בהיארעות אוטם שריר הלב, מוות לבבי או מוות מכל סיבה.

שנה לאחר מכן פורסמה ב-JAMA‏ (The Journal of the American Medical Association) מטה-אנליזה שכללה 6 עבודות (3 מהן מבוקרות, לרבות ה-WHS) במניעה ראשונית בנשים בגילאי 61.5-55. נמצא, כי הטיפול באספירין הוריד בצורה משמעותית אירועים מוחיים איסכמיים (0.93 OR= 0.76; CI, 0.63 to) , אך לא נמצאה השפעה על היארעות תמותה או אוטם שריר הלב. לאחרונה (בשנת 2009) פורסמה מטה-אנליזה נוספת ב-Lancet, אודות טיפול מניעתי במינון אספירין נמוך ב-95,000 איש בסיכון נמוך-בינוני. נמצאה ירידה כללית של 12 אחוזים באירועים קרדיווסקולריים. עיקר הירידה בסיכון יוחס לירידה בהתקפי לב לא קטלניים (Non-fatal myocardial infarctions). לא נצפתה ירידה משמעותית בשיעור אירוע מוחי או תמותה. באנליזה זו הוטל ספק במשמעות הטיפול באספירין כטיפול מניעתי ראשוני הן בגברים והן בנשים.

סיכום ההמלצות

על פי כל העדויות הקיימות (הנזכרות לעיל וכן), אין להמליץ על מתן אספירין לכלל האוכלוסייה הבוגרת באופן שגרתי. יש לנסות ולאמוד פרטנית את סיכוייו של כל מטופל לתחלואה קרדיווסקולרית כנגד סכנות הדמם (ראה טבלה מספר 1). באופן כללי, הגישה למתן אספירין במסגרת מניעה ראשונית של מחלות קרדיווסקולריות, דומה לגישה לטיפול באוכלוסיה זו בסטטינים.

• אוכלוסיה בסיכון גבוה - מעל 20 אחוזים לתחלואה ולתמותה קרדיווסקולרית ב-10 שנים לפי Framingham, או מעל 5 אחוזים תמותה לפי ה-SCORE ‏(Systematic COronary Risk Evaluation) האירופאי:

הגיוני לתת אספירין לאוכלוסיה זו, כל עוד אינם בסיכון מוגבר לדמם ממערכת העיכול ולא חייבים בנטילה קבועה של NSAID. רוב חולי הסכרת נכנסים לקטגוריה (Category) זו, בעיקר גברים מעל גיל 50 ונשים מעל גיל 60 שנים בנוכחות גורם סיכון נוסף אחד לפחות (ACCF/AHA class IIa, level of evidence B)

• אוכלוסיה בסיכון ביניים - 20-10 אחוזים לתחלואה ולתמותה קרדיווסקולרית ב-10 שנים לפי Framingham, ו/או 5-2 אחוזי תמותה לפי ה-SCORE האירופאי):

ניתן לשקול מתן אספירין באוכלוסיה זו בהיעדר סיכון מוגבר לדמם, בעיקר בנוכחות סמנים נוספים לסיכון קרדיווסקולרי מוגבר כגון, סיפור משפחתי של CHD ‏(Coronary Heart Disease) בגיל צעיר, קיום התסמונת המטבולית (Metabolic syndrome), עדות לדלקת כרונית (Chronic) ו/או עדות לטרשת עורקים בבדיקות הדמיה (ACCF/AHA class IIb, level of evidence C)

יודגש: מגיל 80 ומעלה הנתונים בספרות פחות החלטיים וסיכון הדמם עולה. לפיכך יש לנהוג בזהירות יתר.

• לאוכלוסיה בסיכון נמוך:

לא מומלץ לתת אספירין לאוכלוסיה שבסיכון נמוך (סיכון שמתחת ל-10 אחוזים לתחלואה ולתמותה קרדיווסקולרית ב-10 שנים לפי Farmingham), בעיקר באנשים צעירים (ACCF/AHA class III, level of evidence C)

• הנחיות פרטניות לנשים

על פי הקווים המנחים של ה-AHA למניעה ראשונית בנשים, על נשים בסיכון גבוה על פי מדד Farmingham, לקבל אספירין (1 Class)

לכל אלה שאינן בסיכון גבוה, ההמלצה הינה לשקול מתן אספירין רק כאשר מדובר בנשים מעל גיל 65, עם ערכי לחץ הדם מאוזנים, ובתנאי שהסיכון הפרטני לאירוע מוחי או התקף לב, עולה על הסיכון לדמם דרכי עיכול (Class IIa)

בנשים מתחת לגיל 65, שאינן בסיכון גבוה, ההתוויה יורדת ל-IIb

מינון

מינון אספירין כטיפול למניעה ראשונית גם בגברים וגם בנשים אינו ברור. קיימים דיווחים על יעילות טיפול יומי במינונים של 100-75 מ"ג ליום, כמו גם יעילות בטיפול במינונים שבין 325-75 מ"ג לסירוגין בכל יומיים.

כיוון שיעילות המינון הנמוך זהה למינון הגבוה ומאידך, הסיכון לדמם הוא תלוי מינון, המלצתנו להסתפק במינון הנמוך, דהיינו: 100-75 מ"ג ביום .

הערה:
טיפול ב-Proton Pump Inhibitors‏ (PPI's) מוריד מעט את סיכון הדימום שתואר לעיל, אך עדיין אין הנחיות שטיפול קבוע בהם מספק Cost effectiveness (יחס עלות-תועלת) גבוה דיו על מנת להשתמש בהם באופן שגרתי. זיהום פעיל בהליקובקטר פילורי (Helicobacter pylori) מגביר את הסיכון לדמם. לפיכך, במקרים אלו (זיהום פעיל), מומלץ לשקול טיפול להכחדת החיידק לפני/במקביל לטיפול באספירין.

טבלה 1

Estimated MIs (Myocardial Infarctions) prevented and estimated harms of using aspirin for 10 years in a hypothetical cohort of 1,000 men.

As indicated, the estimated number of MIs prevented varies with 10-year CHD risk. The estimated harms of using aspirin vary with age. Therefore, both 10-year CHD risk and age must be considered when determining whether the potential harms of aspirin use outweigh the potential benefit in terms of MIs prevented. The shaded areas Indicate the combinations of 10-year CHD risk and age for which the number of harms [Gl (Gastrointestinal) bleeding and hemorrhagic stroke] are greater than or approximately equal to the number of MIs prevented.

Variable	Estimated MIs prevented (per 1,000 men), n
	Age 45-59	Age 60-69 years	Age 70-79 years
10-year CHD risk
1%	3.2	3.2	3.2
2%	6.4	6.4	6.4
3%	9.6	9.6	9.6
4%	12.8	12.8	12.8
5%	16	16	16
6%	19.2	19.2	19.2
7%	22.4	22.4	22.4
8%	25.6	25.6	25.6
9%	28.8	28.8	28.8
10%	32	32	32
11%	35.2	35.2	35.2
12%	38.4	38.4	38.4
13%	41.6	41.6	41.6
14%	44.8	44.8	44.8
15%	48	48	48
16%	51.2	51.2	51.2
17%	54.4	54.4	54.4
18%	57.6	57.6	57.6
19%	60.8	60.8	60.8
20%	64	64	64
	Estimated harms, n
Type of event
Gl bleeding	8	24	36
Hemorrhage stroke	1	1	1

טבלה 2

Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: an update of the evidence for the U.S. (United States) preventive services task force	Annals of internal medicine march 17, 2009 vol. (Volume) 150 no. (Number) 6 405-410	Encourage men age 45 to 79 years to use aspirin when the potential benefit of a reduction in myocardial infarctions outweighs the potential harm of an increase in gastrointestinal hemorrhage. (A recommendation) Encourage women age 55 to 79 years to use aspirin when the potential benefit of a reduction in ischemic strokes outweighs the potential harm of an increase in gastrointestinal hemorrhage. (A recommendation) Evidence is insufficient to assess the balance of benefits and harms of aspirin for cardiovascular disease prevention in men and women 80 years or older. (I statement) Do not encourage aspirin use for cardiovascular disease prevention in women younger than 55 years and in men younger than 45 years. (D recommendation)
ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use	CHEST June 2008 vol. 133 no. 6 suppl (Supplement) 776S-814S	For patients at risk of adverse events, gastroprotection should be prescribed. The risk of upper gastrointestinal event, increases with ASA (Acetylsalicylic Acid) dose escalation; thus, for the chronic phase of therapy, doses greater than 81 mg (Milligram) should not be routinely prescribed
The primary and secondary prevention of coronary artery disease* American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition)	Circulation. 2008;118:1894-1909	For patients with at least moderate risk for a coronary event (based on age and cardiac risk factor profile with a 10-year risk of a cardiac event of >10%), we recommend 75-100 mg/d (Day) of aspirin over either no antithrombotic therapy or VKA (Vitamin K Antagonists) (Grade 2A). For women < 65 years of age who are at risk for an ischemic stroke, and in whom the concomitant risk of major bleeding is low, we suggest aspirin at a dose of 75-100 mg/d over no aspirin therapy (Grade 2A). For women > 65 years of age at risk for ischemic stroke or MI, and in whom the concomitant risk of major bleeding is low, we suggest asprin at a dose of 75-100 mg/d over no aspirin therapy (Grade 2B).
ADA/AHA/ACCF scientific aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people With diabetes	Statement Circulation. 2010;121:2694-2701	Low-dose (75-162 mg/d) aspirin use for prevention is reasonable for adults with diabetes and no previous history of vascular disease who are at increased CVD risk (10 year risk of CVD events over 10%) and who are not at increased risk for bleeding. (ACCF/AHA Class Ila, Level of Evidence: B) (ADA Level of Evidence: C) Aspirin should not be recommended for CVD prevention for adults with diabetes at low CVD risk (men under age 50 years and women under 60 years with no major additional CVD risk factors; 10-year CVD risk under 5%) (ACCF/AHA Class Ill, Level of Evidence: C) (ADA Level of Evidence: C) Low-dose (75-162 mg/d) aspirin use for prevention might be considered for those with diabetes at intermediate CVD risk (younger patients with 1 or more risk factors, or older patients with no risk factors, or patients with 10-year CVD risk of 5-10%). (ACCF/AHA Class IIb, Level of Evidence: C) (ADA Level of

חברי הועדה

• פרופסור חיים יוספי - יושב ראש, המערך הקרדיולוגי (Cardiology department), בית חולים ברזילי. ויושב ראש החוג לאפידמיולוגיה ומניעה קרדיווסקולרית של האיגוד הקרדיולוגי בישראל (Israel heart society)
• פרופסור יעקב הנקין - המערך הקרדיולוגי, מרכז רפואי סורוקה
• ד"ר טלי פורטר - המערך הקרדיולגי, מרכז רפואי על שם רבין