שלפוחית רגיזה - מנגנוני פעולה חדשים בטיפול - 2017 - Overactive bladder treatment - new mechanisms of action drugs

הדפס

שלפוחית רגיזה - מנגנוני פעולה חדשים בטיפול (2017)
Overactive bladder - new drugs mechanisms of action
שמות נוספים	מנגנוני פעולה חדשים בטיפול בשלפוחית רגיזה
יוצר הערך	ד"ר שחר אהרוני

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – סל תרופות 2018, שלפוחית רגיזה

תלונות על מערכת השתן התחתונה - LUTS - lower urinary tract symptoms מופיעות בנשים ובגברים בשכיחות דומה ועולה בהתאמה לגיל. תלונות אלו נחלקות לשלב האגירה (Storage), הריקון (Voiding) ותסמיני בתר השתנה (Post micturition phase). האבחנה המבדלת של תלונות אלו משתנה בהתאם לגיל, למגדר ולמחלות הרקע.

הפרעות בשלב האגירה של שלפוחית השתן יכולות לנבוע מפעילות יתר של שלפוחית השתן, אשר מכונה גם "שלפוחית רגיזה" או בלעז - overactive bladder OAB.

תסמונת זו אופיינה על ידי ics - international continence society ב־2002 כמשלבת דחיפות במתן שתן עם או בהעדר אי נקיטת שתן מדחיפות, אשר לרוב מלווה בעלייה בתכיפות הטלת השתן היומית והלילית, זאת לאחר שנשללה פתולוגיה אחרת של מערכת השתן. הדחיפות בהטלת השתן, תחושת דחף פתאומי אשר קשה מאוד לדחות אותו, היא התסמין העיקרי בבסיס התסמונת.

מספר עבודות אפידמיולוגיות בדקו את שכיחות התסמונת בעולם המערבי. מחקר ה-nobelet הראה שכיחות מגדרית דומה של 17% מהאוכלוסיה הנדגמת. שכיחות התסמונת עולה עם הגיל, מעל גיל 75 יסבלו ממנה כ־31% מהנשים ו־42% מהגברים. בכל קבוצות הגיל בגברים, שכיחות פעילות יתר של השלפוחית ללא דליפת שתן (שלפוחית "רגיזה יבשה") הייתה גבוהה יותר משמעותית מתסמונת המשולבת עם דליפת שתן (שלפוחית "רגישה רטובה"). בנשים שכיחות התסמונת ה"רטובה" דומה לשכיחות התסמונת ה"יבשה".

מחקר epic הראה תוצאות דומות אך בנוסף תרם מידע נוסף הנוגע לפגיעה המתמשכת באיכות החיים, סיכון לתחלואה נלווית, עלויות כספיות, צורך בטיפול ואובדן ימי עבודה בקרב הסובלים מתסמונת פעילות היתר של שלפוחית השתן.

הטיפול ביתר פעילות של שלפוחית השתן מיועד בראש ובראשונה להיטיב את תלונות החולה, כלומר להפחית את תחושת הדחיפות, לרווח את תכיפות מתן השתן ולמנוע את אירועי דליפת השתן מדחיפות.

הטיפול בתסמונת

הערכת תוצאות הטיפול מבוססות על השינוי בתסמינים ובאיכות החיים. הטיפול בתסמונת זו, כפי שהוגדר על ידי איגודים מקצועיים שונים בעולם, כולל גישה מדורגת (Stepwise) תוך התאמת הטיפול למאפייני המטופל, מחלות הרקע והטיפול התרופתי שאותו הוא נוטל, בהתייחס לטיפולי העבר אותם קיבל, למידת יעילותם ולתופעות הלוואי של אותם טיפולים.

השלב הראשון מבוסס על טיפול התנהגותי הכולל שינוי אורחות חיים, סיגול אורח חיים המתאים לתסמונת, פיזיותרפיה לחיזוק ואימון רצפת האגן והשלפוחית וכיו"ב. כישלון הטיפול השמרני יוביל לקו השני בטיפול - הטיפול התרופתי.

הגורם/גורמים ל-OAB עדיין אינו ידוע במלואו אך מחקרים מרמזים כי התסמינים נובעים ממקור סנסורי. גירוי אפרנטי מוגזם (מהשלפוחית למערכת העצבים המרכזית) או בעיבוד לקוי של הגירוי במערכת העצבים המרכזית. מאידך, נמצאו עדויות למעורבות מוטורית - התכווצויות לא מבוקרות של שריר השלפוחית בזמן מילוי שלפוחית השתן - Detrusor Overactivity ‏(DO) אשר באות לידי ביטוי קליני כתחושת דחיפות במתן שתן עד דליפת שתן מדחיפות.

השימוש ב-β3 Agonists

שריר השלפוחית, הדטרוזור, נמצא תחת השפעה קבועה סימפתטית ופארא-סימפתטית במשך כל שלבי המילוי והריקון של השלפוחית. בעוד שבגוף מוכרים כיום כחמישה תת קולטנים מוסקריניים (M1-M5), בשלפוחית נמצאים קולטנים מסוג M2 ו-M3. הפעלת הרצפטורים מסוג M2 גורמת לכיווץ הדטרוזור. הפעלת הקולטנים מסוג M3{{כ} (66% מהקולטנים המוסקריניים בשלפוחית) כלל אינה גורמים לכיווץ הדטרוזור תחת תנאים רגילים. הם משמשים לרגולציה של הפעילות הסימפתטית. בניגוד לתיאוריות עבר, הפעילות הכולינרגית אינה אופיינית רק לשלב הריקון אלא מתרחשת באופן רציף בתהליך מילוי השלפוחית ועיקרה איזון והיזון המערכת הסימפתטית.

למערכת הסימפתטית שני סוגי קולטנים בשלפוחית השתן. קולטני α הנמצאים בעיקר בצוואר כיס השתן ועיקר חשיבותם בתפקוד מוצא השלפוחית, וקולטני β3 אשר להם תפקיד בוויסות כיווץ הדטרוזור.

שלב מילוי השלפוחית, האגירה, מאופיין בדטרוזור רפוי המאפשר קיבולת מיטבית של כיס השתן. הרפיית השריר נובעת מפעולה משולבת של רצפטורי β3 אשר גורמים להרפיה אקטיבית של השריר ובנוסף לדיכוי הפעילות המוסקרינית על ידי עיכוב הרצפטורים מסוג M3.

הטיפול הקלאסי ב-OAB מבוסס על תכשירים אנטימוסקרינים. מחקרים קליניים הראו כי השפעת תרופות אלו מתבטאת בשיפור תלונות שלב האגירה של השלפוחית ללא השפעה משמעותית על שלב ריקון השלפוחית.

נכנס לשימוש התכשיר שהוא β3 Agonist, Mirabegron‏ (Betmiga). התרופה אושרה לשימוש על ידי ה-FDA עוד ב־2012 לטיפול בבוגרים עם תסמיני פעילות יתר של שלפוחית השתן.

מספר עבודות 3 Phase אשר בוצעו בשנים האחרונות הדגימו יעילות מינונים שונים של התרופה, , , תוצאותיהם אינן שונות באופן מובהק מהחלופות האנטי מוסקריניות הקיימות היום, . בנוסף, היעילות והבטיחות ארוכת הטווח של Mirabegron הוכחו בעבודות, . לראיה, איגודים מקצועיים, הן בצפון אמריקה והן באירופה, הכלילו את התרופה הנ"ל בקווים המנחים לטיפול בשלפוחית רגיזה במקביל לטיפול המקובל עד עתה. מספר עבודות נוספות, הראו את יעילות התרופה כטיפול משולב עם אנטי-כולינרגים, לחולים עם תגובה לא מספקת לטיפול התרופתי. הטיפול המשולב לא גרם לעלייה בשכיחות תופעות הלוואי והראה יעילות מוכחת סטטיסטית.

היתרון היחסי של התרופה, בהשוואה לתרופות האנטי-כולינרגיות, כולל זמן התחלת פעולה מהיר יותר ופרופיל תופעות לוואי משופר. מספר עבודות הראו שיפור יחסי בהיענות חולים לטיפול ב-Mirabegron, בהשוואה לטיפול מקביל באנטי-כולינרגים, כאשר שיפור זה מיוחס לפרופיל תופעות הלוואי. בנוסף, הטיפול המשולב הראה שיפור ביעילות הטיפול ללא החמרה בתופעות הלוואי בהשוואה לטיפול בכל תרופה כשלעצמה.

כאשר הטיפול הפרמקולוגי אינו מוביל לשיפור הרצוי בתלונות המטופל, או כאשר תופעות הלוואי הכרוכות בטיפול מונעות מהמטופל להמשיך לנטול אותן, עומדות בפני המטופל מספר אפשרויות להתקדם לטיפול התערבותי זעיר פולשני.

השימוש ברעלן הבוטולינום - Intra detrusor BoNTA injection

רעלן הבוטליניום BoNT ‏(Botulinum toxin) הוא נוירוטוקסין שמיוצר על ידי חיידק הקלוסטרידיום בוטליניום Clostridium botulinum. ידועים כשבעה תת סוגים של הרעלן, כאשר תת הסוג A (ומכאן - BoNTA) הוא בעל השימוש הקליני הנרחב ביותר. רוב העדויות הקיימות היום בספרות כוללות מידע בנוגע לטוקסין ה-OnabotA (BOTOX) אשר בו נעשה השימוש הקליני הנרחב ביותר. הטוקסין גורם לביקוע (cleavage) של חלבונים המשמשים בתהליך האיחוי של השלפוחית לממברנה הציטופלזמטית. זהו קומפלקס חלבוני הקרוי snare proteins וכולל 3 חלבונים. ה-BoNTA גורם לנטרול הקומפלקס על ידי ביקוע ה-25-SNAP. בשלפוחית החלבון הנ"ל נמצא בקצות העצבים הסימפתטיים, הפארא-סימפתטיים והסנסורים. עיכוב ההפרשה מהעצבים הפארא-סימפטתיים גורם לירידה בהפרשת Ach ובכך לדיכוי יכולת הכיווץ של הדטרוזור. עיכוב ההפרשה מהעצבים הסנסורים מתבטא בירידה בהפרשת נוירופפטידים בעמוד השדרה ובאורתליום, המעורבים בהעברת הסיגנל העולה מהשלפוחית למרכזי השליטה בתהליכי ההשתנה בגזע המוח ובקורטקס.

השימוש הראשוני בהזרקת הטוקסין לדופן השלפוחית התבצעו בחולים נוירוגנים כדוגמת נפגעי עמוד שדרה וטרשת נפוצה עם עדות אורודינמית להתכווצויות לא רצוניות של הדטרוזור (DO - detrusor overactivity). מאוחר יותר הוכח האפקט אף בחולי oab גם בהעדר DO .

ב־2013 פרסם Nitti‏ את העבודה שהניחה את הבסיס לשימוש ב-BoNT בחולים הסובלים מפעילות יתר של מערכת השתן. במחקר הוכח כי 100 יחידות botox גורמות לשיפור הנע בין פי 2 ל־4 בהשוואה לאינבו במדדי תפקוד השלפוחית. אחוזי שיפור כאלה לא נצפו באף מחקר אשר העריך יעילות תרופות פומיות בתסמונת פעילות היתר של השלפוחית. תועד שיפור במספר אירועי דליפת השתן מדחיפות ליום (29.9% יבשים לחלוטין בקבוצת הטיפול לעומת 6.5% בקבוצת האינבו), שיפור במדדי איכות החיים, נפחי ההשתנה וירידה בתכיפות ההשתנה היומית.

המינון המקובל בטיפול ב-oab הוא 100 יחידות botox‏. זוהי למעשה פשרה בין יעילות הטיפול לתופעות הלוואי. הטיפול מוגבל בזמן בשל יכולת הריפוי של האקסון המוטורי. פרק הזמן שבו הטיפול אפקטיבי מוערך בכ־42 שבועותתבנית:הערה\שם=הערה12.

תופעת הלוואי המשמעותית בטיפול - איבוד יכולת ההשתנה הספונטנית - היא תלוית מינון, בהזרקת 200 יחידות כ־20%-15% מהחולים, ואילו ב־100 יחידות 6% - 8%‏. תופעה זו מוגבלת בזמן, בעוד ב-50% מהחולים תהיה חזרה להשתנה ספונטנית בתוך כחודש מתהליך ההזרקה. שאר החולים יראו שיפור מתמשך, כאשר רוב מוחלט של החולים יחזןר להשתנה ספונטנית בתוך 6 חודשים מההזרקה.

השימוש בקיצוב סקרלי - SNM - sacral neuro-modulation

השימוש בקוצב סקרלי מבוסס על עיקרון הנוירומודולציה. בעוד סטימולציה של עצב גורמת להפעלתו/ שיתוקו ולתמונה קלינית מיידית, בנוירומודלוציה הגירוי החשמלי של העצב גורם לשינוי הוויסות העצבי. פעילות הדטרוזור התקינה משקפת איזון סקרלי תחת שליטה וויסות סופרה-סקרלי של מערכת העצבים הסימפתטית והפארא-סימפתטית. מנגנון הפעולה המדויק אינו ברור לחלוטין. התיאוריה המובילה גורסת כי הגירוי החשמלי מוביל לדיכוי/ מודלוציה של מידע אפרנטי מן השלפוחית דרך מסלולים עולים בחוט השדרה אל Pontine micturition centerTI ובכך מדכאים התכווצויות לא רצוניות של הדטרוזור שמקורן בקשת רפלקס בחוט השדרה, תוך שימור יכולת ההשתנה הרצונית.

דיווחים ראשונים על שימוש ^snm הופיעו ב־1999(14). מאז חלו שינויים גם בציוד וגם בטכניקה הניתוחית אשר שיפרו את מהימנות ושרידות השתל. הגירוי החשמלי מבוצע על ידי החדרה של אלקטרודה (תחת הרדמה, בחדר ניתוח) דרך התעלה הסקרלית של שורש S3.

עבודות שונות מראות אחוזי תגובה לטיפול ב־70%-60% מהחולים המראים שיפור העולה על 50% בתלונות הדחיפות והתכיפות. אחוזים קטנים יותר (20%-5%) הראו היעלמות דליפת השתן מדחיפות(15).

עיקר הסיבוכים המתוארים כללו מיגרציה של האלקטרודה, כשלים טכניים וכאב. לאורך כשלוש שנות מעקב, כשליש מהמושתלים נזקקו לניתוח חוזר בשל בעיה בשתל.

לסיכום, בשנים האחרונות אנו עדים לשינוי בטיפול בתסמונת השלפוחית הרגיזה הנובע מהטמעה של מנגנוני פעולה חדשים הנושאים עימם פתרונות טיפוליים לחולים העמידים לטיפול המקובל. על אף שהאטיולוגיה בבסיס התסמונת ומנגנוני הטיפול עדיין אינם ברורים לחלוטין, ההתקדמות המחקרית מביאה אותנו לפתחו של עידן שבו נוכל לתת טיפול מותאם בצורה מיטבית יותר לתלונות החולה העומדות בבסיס התסמונת.

ביבליוגרפיה

1. Herschorn S, Barkin J, Castro-Diaz D, Frankel JM, Espuna-Pons M, Gousse AE, et al. A phase III, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, multicentre study to assess the efficacy and safety of the p 3 adrenoceptor agonist, mirabegron, in patients with symptoms of overactive bladder. Urology. 2013;82(2):313-20. 2. Khullar V, Amarenco G, Angulo JC, Cambronero J, H0ye K, Milsom I, et al. Efficacy and tolerability of mirabegron, a p 3-adrenoceptor agonist, in patients with overactive bladder: results from a randomised European-Australian phase 3 trial. European urology. 2013;63(2):283-95. 3. Nitti VW, Auerbach S, Martin N, Calhoun A, Lee M, Herschorn S. Results of a randomized phase III trial of mirabegron in patients with overactive bladder. The Journal of urology. 2013;189(4):1388-95. 4. Batista JE, Kolbl H, Herschorn S, Rechberger T, Cambronero J, Halaska M, et al. The efficacy and safety of mirabegron compared with solifenacin in overactive bladder patients dissatisfied with previous antimuscarinic treatment due to lack of efficacy: results of a noninferiority, randomized, phase IIIb trial. Therapeutic advances in urology. 2015:1756287215589250. 5. Chapple CR, Cardozo L, Nitti VW, Siddiqui E, Michel MC. Mirabegron in overactive bladder: a review of efficacy, safety, and tolerability. Neurourology and urodynamics. 2014;33(1):17-30. 6. Chapple CR, Kaplan SA, Mitcheson D, Klecka J, Cummings J, Drogendijk T, et al. Randomized doubleblind, active-controlled phase 3 study to assess 12-month safety and efficacy of mirabegron, a p 3-adrenoceptor agonist, in overactive bladder. European urology. 2013;63(2):296-305. 7. Abrams P, Kelleher C, Staskin D, Rechberger T, Kay R, Martina R, et al. Combination treatment with mirabegron and solifenacin in patients with overactive bladder: efficacy and safety results from a randomised, double-blind, dose-ranging, phase 2 study (Symphony). European urology. 2015;67(3):577-88. 8. Drake MJ, Chapple C, Esen AA, Athanasiou S, Cambronero J, Mitcheson D, et al. Efficacy and safety of mirabegron add-on therapy to solifenacin in incontinent overactive bladder patients with an inadequate response to initial 4-week solifenacin monotherapy: a randomised double-blind multicentre phase 3B study (BESIDE). European urology. 2016;70(1):136-45. 9. Kim TH, Lee K-S. Persistence and compliance with medication management in the treatment of overactive bladder. Investigative and clinical urology. 2016;57(2):84-93. 10. Nitti V, Dmochowski R, Herschorn S. EMBARK Study Group et al (2013) OnabotulinumtoxinA for the treatment of patients with overactive bladder and urinary incontinence: results of a phase 3, randomized, placebo controlled trial. J Urol.189(6):2186-93. 11. Dmochowski R, Chapple C, Nitti VW, Chancellor M, Everaert K, Thompson C, et al. Efficacy and safety of onabotulinumtoxinA for idiopathic overactive bladder: a double-blind, placebo controlled, randomized, dose ranging trial. The Journal of urology. 2010;184(6):2416-22. 12. Cruz F, Herschorn S, Aliotta P, Brin M, Thompson C, Lam W, et al. Efficacy and safety of onabotulinumtoxinA in patients with urinary incontinence due to neurogenic detrusor overactivity: a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. European urology. 2011;60(4):742-50. 13. Cruz F, Nitti V. Clinical data in neurogenic detrusor overactivity (NDO) and overactive bladder (OAB). Neurourology and urodynamics. 2014;33(S3). 14. Schmidt RA, Jonas U, Oleson KA, Janknegt RA, Hassouna MM, Siegel SW, et al. Sacral nerve stimulation for treatment of refractory urinary urge incontinence. The Journal of urology. 1999;162(2):352-7. 15. van Kerrebroeck PE, van Voskuilen AC, Heesakkers JP, a Nijholt AAL, Siegel S, Jonas U, et al. Results of sacral neuromodulation therapy for urinary voiding dysfunction: outcomes of a prospective, worldwide clinical study. The Journal of urology. 2007;178(5):2029-34.

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר שחר אהרוני, היחידה לאורולוגיה תפקודית, המערך האורולוגי, בית החולים בילינסון, המרכז הרפואי רבין, פתח תקוה