כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "קלוסטרידיום דיפיצילה - טיפולים חדשים - Clostridium difficile - new treatments - 2017"
| שורה 20: | שורה 20: | ||
'''הטיפול הסטנדרטי''' - [[מטרונידזול]] ([[metronidazole]]) וונקומיצין פומי ([[vancomycin]]) הם האופציה הטיפולית המועדפת בקווים המנחים, הן האמריקאיים והן האירופאיים. אלה קובעים שבאפיזודה הראשונה של CDI, כמו גם בהישנות ראשונה, יש לטפל במטרונידזול, אם מדובר במחלה קלה. ונקומיצין פומי מומלץ למחלה קשה או להישנויות חוזרות. טיפול משולב בונקומיצין פומי יחד עם מטרונידזול תוך ורידי מומלץ למחלה חמורה עם סיבוכים{{הערה|שם=הערה3|Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA). Infect. Control Hosp. Epidemiol. 31,431^55 (2010).}}. ההנחיות הן משנת 2010 ועוברות עדכון ובעיקר מתבססות על מחקר קטן רנדומלי משנת 2007 שכלל 150 חולים והדגים שטיפול בונקומיצין הוביל לאחוזי ריפוי קליני גבוהים יותר באופן מובהק ממטרונידזול במחלה קשה. במחלה קלה-בינונית, לא היה הבדל בין התרופות{{הערה|שם=הערה4|Zar, F. A., et al. A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile- associated diarrhea, stratified by disease severity. Clin. Infect. Dis. 45, 302-307 (2007).}}. | '''הטיפול הסטנדרטי''' - [[מטרונידזול]] ([[metronidazole]]) וונקומיצין פומי ([[vancomycin]]) הם האופציה הטיפולית המועדפת בקווים המנחים, הן האמריקאיים והן האירופאיים. אלה קובעים שבאפיזודה הראשונה של CDI, כמו גם בהישנות ראשונה, יש לטפל במטרונידזול, אם מדובר במחלה קלה. ונקומיצין פומי מומלץ למחלה קשה או להישנויות חוזרות. טיפול משולב בונקומיצין פומי יחד עם מטרונידזול תוך ורידי מומלץ למחלה חמורה עם סיבוכים{{הערה|שם=הערה3|Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA). Infect. Control Hosp. Epidemiol. 31,431^55 (2010).}}. ההנחיות הן משנת 2010 ועוברות עדכון ובעיקר מתבססות על מחקר קטן רנדומלי משנת 2007 שכלל 150 חולים והדגים שטיפול בונקומיצין הוביל לאחוזי ריפוי קליני גבוהים יותר באופן מובהק ממטרונידזול במחלה קשה. במחלה קלה-בינונית, לא היה הבדל בין התרופות{{הערה|שם=הערה4|Zar, F. A., et al. A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile- associated diarrhea, stratified by disease severity. Clin. Infect. Dis. 45, 302-307 (2007).}}. | ||
| − | '''פידקסומיצין''' (,80 | + | '''פידקסומיצין''' (dificiir, {{כ}}opt -80, {{כ}}[[fidaxomicin]]) - אנטיביוטיקה פומית מאקרוציקלית המעכבת סינתזת חומצות גרעין בחיידק על ידי עיכוב ה־ rna polymerase שלו. מדובר בתרופה בקטריוצידית, מאוד סלקטיבית כנגד קלוסטרידיום ( בקטריוצידית פי 8 יותר מונקומיצין), צרת טווח וסלקטיבית, לא נספגת סיסטמית ובעלת השפעה מינימלית על המיקרוביוטה של המעי, מעצם מנגנון פעולתה. |
| + | מחקר רנדומלי סמוי כפול משנת 2011, שהשווה 10 ימי טיפול בונקומיצין לפידקסומיצין ב־596 מבוגרים עם אירוע ראשון או שני של cdi, הדגים יעילות ובטיחות זהה של התרופות עם פחות הישנויות בזרוע של הפידקסומיצין (15% מול 25%, 0.005=p){{כ}}{{הערה|שם=הערה5|Louie, T. J. et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. N. Engl. J. Med. 364, 422-431 (2011).}}. מחקר דומה שנערך באירופה וצפון אמריקה הדגים תוצאות דומות{{הערה|שם=הערה6|Cornely, O. A. et al. Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in Europe, Canada, and the USA: a double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Infect. Dis. 12, 281-289 (2012).}} ואנליזה משותפת של שני המחקרים הדגימה יתרון בולט של פידקסומיצין במניעת הישנות גם בתת קבוצה של חולים שנדרשו להמשך מתן אנטיביוטיקה במקביל לטיפול ב־-cdi, {{כ}}(17% בזרוע של פידקסומיצין מול 29% בונקומיצין, 0.048 = P){{כ}}{{הערה|שם=הערה7| Mullane, K. M. et al. Efficacy of ffdaxomicin versus vancomycin as therapy for Clostridium difficile infection in individuals taking concomitant antibiotics for other concurrent infections. Clin. Infect. Dis. 53, 440-447 (2011).}}. השימוש בתרופה מוגבל בשל עלויות גבוהות יחסית. | ||
| + | |||
| + | ==אנטיביוטיקות בפיתוח== | ||
| + | קדזוליד (Cadazolid) - אנטיביוטיקה ממשפחת ^oxazolidinone, דומה במבנה ללינזוליד, מעכבת | ||
הונקומיצין (0.003= P) ו־3/13 (23%) בקבוצה השלישית (0.008 = P>. מי שנכשל חוקן ראשון קיבל חוקן שני בזרוע של FMTTI מה שהעלה את אחוזי ההצלחה בזרוע זו ל־94%(11>. | הונקומיצין (0.003= P) ו־3/13 (23%) בקבוצה השלישית (0.008 = P>. מי שנכשל חוקן ראשון קיבל חוקן שני בזרוע של FMTTI מה שהעלה את אחוזי ההצלחה בזרוע זו ל־94%(11>. | ||
| שורה 43: | שורה 47: | ||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
8. Louie, T. J. et al. A multicenter, double-blind, randomized, Phase 2 study evaluating the novel antibiotic, cadazolid, in patients with Clostridium difficile infection. Antimicrob. Agents Chemother. 59, 6266-6273 (2015). | 8. Louie, T. J. et al. A multicenter, double-blind, randomized, Phase 2 study evaluating the novel antibiotic, cadazolid, in patients with Clostridium difficile infection. Antimicrob. Agents Chemother. 59, 6266-6273 (2015). | ||
9. Vickers RJ. Efficacy and safety of ridinilazole compared with vancomycin for the treatment of Clostridium difficile infection: a phase 2, randomised, double-blind, active- controlled, non-inferiority study. Lancet Infect Dis. 2017 Jul;17(7):735-744. | 9. Vickers RJ. Efficacy and safety of ridinilazole compared with vancomycin for the treatment of Clostridium difficile infection: a phase 2, randomised, double-blind, active- controlled, non-inferiority study. Lancet Infect Dis. 2017 Jul;17(7):735-744. | ||
גרסה מ־20:33, 18 בינואר 2018
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| קלוסטרידיום דיפיצילה - טיפולים חדשים - 2017 | ||
|---|---|---|
| Clostridium difficile - new treatments - 2017 | ||
| שמות נוספים | טיפולים חדשניים כנגד זיהום בחיידק קלוסטרידיום דיפיצילה | |
| יוצר הערך | ד"ר נעה אליקים-רז ופרופסור ג'יהאד בשארה, | |
קלוסטרדיום דיפיצילה (Clostridium difficile) הוא מתג אנארובי, גרם חיובי היוצר נבגים. זיהום בקלוסטרדיום דיפיצילה - CDI (Clostridium difficile infection) הוא הסיבה הזיהומית השכיחה לשלשול נוזוקומיאלי בקרב מבוגרים במדינות מפותחות. במהלך השנים החיידק מדגים עלייה בוירולנטיות עם הופעת זנים חדשים הגורמים לעלייה בתחלואה ובתמותה. זיהום ב-CDI מעלה משך אשפוז ועלויות אשפוז, וכחמישית מהחולים צפויים להישנות עם זיהום חוזר[1].
חשיפה לקלוסטרידיום דיפיצילה לבדה לא תגרום ל-CDI. הפרה של המיקרוביוטה של המעי על ידי טיפול אנטיביוטי יוצרת סביבה מועדפת לשגשוג נבגי הקלוסטרידיום. אלה מתיישבים במעי הגס ומשחררים רעלנים האחראים לסימפטומים של המחלה. שיקום המיקרוביוטה של המאחסן מגן מפני הישנות המחלה. המערכת האימונית של המאחסן חשובה אף היא. לדוגמה, העדר נוגדנים כנגד הטוקסין של החיידק או העדר זרוע הומוראלית מתפקדת יוביל להתפתחות CDI[2]. הבנה מעמיקה יותר של הפתופיזיולוגיה של המחלה הובילה לאסטרטגיות חדשות ומבטיחות לטיפול ולמניעה של קלוסטרידיום. בסקירה זו נסכם את הטיפולים החדשניים כנגד קלוסטרידיום ולא נתייחס לטיפולים המניעתיים.
טיפולים אנטיביוטיים
הטיפול הסטנדרטי - מטרונידזול (metronidazole) וונקומיצין פומי (vancomycin) הם האופציה הטיפולית המועדפת בקווים המנחים, הן האמריקאיים והן האירופאיים. אלה קובעים שבאפיזודה הראשונה של CDI, כמו גם בהישנות ראשונה, יש לטפל במטרונידזול, אם מדובר במחלה קלה. ונקומיצין פומי מומלץ למחלה קשה או להישנויות חוזרות. טיפול משולב בונקומיצין פומי יחד עם מטרונידזול תוך ורידי מומלץ למחלה חמורה עם סיבוכים[3]. ההנחיות הן משנת 2010 ועוברות עדכון ובעיקר מתבססות על מחקר קטן רנדומלי משנת 2007 שכלל 150 חולים והדגים שטיפול בונקומיצין הוביל לאחוזי ריפוי קליני גבוהים יותר באופן מובהק ממטרונידזול במחלה קשה. במחלה קלה-בינונית, לא היה הבדל בין התרופות[4].
פידקסומיצין (dificiir, opt -80, fidaxomicin) - אנטיביוטיקה פומית מאקרוציקלית המעכבת סינתזת חומצות גרעין בחיידק על ידי עיכוב ה־ rna polymerase שלו. מדובר בתרופה בקטריוצידית, מאוד סלקטיבית כנגד קלוסטרידיום ( בקטריוצידית פי 8 יותר מונקומיצין), צרת טווח וסלקטיבית, לא נספגת סיסטמית ובעלת השפעה מינימלית על המיקרוביוטה של המעי, מעצם מנגנון פעולתה.
מחקר רנדומלי סמוי כפול משנת 2011, שהשווה 10 ימי טיפול בונקומיצין לפידקסומיצין ב־596 מבוגרים עם אירוע ראשון או שני של cdi, הדגים יעילות ובטיחות זהה של התרופות עם פחות הישנויות בזרוע של הפידקסומיצין (15% מול 25%, 0.005=p)[5]. מחקר דומה שנערך באירופה וצפון אמריקה הדגים תוצאות דומות[6] ואנליזה משותפת של שני המחקרים הדגימה יתרון בולט של פידקסומיצין במניעת הישנות גם בתת קבוצה של חולים שנדרשו להמשך מתן אנטיביוטיקה במקביל לטיפול ב־-cdi, (17% בזרוע של פידקסומיצין מול 29% בונקומיצין, 0.048 = P)[7]. השימוש בתרופה מוגבל בשל עלויות גבוהות יחסית.
אנטיביוטיקות בפיתוח
קדזוליד (Cadazolid) - אנטיביוטיקה ממשפחת ^oxazolidinone, דומה במבנה ללינזוליד, מעכבת
הונקומיצין (0.003= P) ו־3/13 (23%) בקבוצה השלישית (0.008 = P>. מי שנכשל חוקן ראשון קיבל חוקן שני בזרוע של FMTTI מה שהעלה את אחוזי ההצלחה בזרוע זו ל־94%(11>. השוואה יותר נכונה כנגד FMT בחולים עם יותר מהישנות אחת היא מתן של ונקומיצין במינונים יורדים לאורך זמן (מתן ^tapering down>. כך בוצע בפברואר 2017 על ידי Hota וחברים שכללו 30 חולים עם אירוע אקוטי של CDI ומעל להישנות אחת בעברם. אלה עברו רנדומיזציה לטיפול בונקומיצין 14 יום ומיד לאחר מכן FMT בחוקן מול 6 שבועות טיפול בונקומיצין במינון יורד. המחקר הופסק טרם עת בתואנה של futility analysis כאשר לא הודגם הבדל בין הקבוצות מבחינת ריפוי או הישנות(12>. פרט לחולים עם הישנויות בעברם, בחולים עם מחלה רפרקטורית וקשה או אפיזודה ראשונה וקשה של CDI, יש מחקרים קטנים שהדגימו הצלחה אך עם ואריביליות גדולה. מספר מחקרים הדגימו שהיעילות של תרומת צואה קפואה זהה לצואה טרייה וכך הוקמו בנקי צואה לתרומות ברחבי העולם. נותרו שאלות פתוחות רבות לגבי אופן המתן המועדף (חוקן, זונדה, אנדוסקופיה, קולונוסקופיה>, שאלות לגבי בטיחות הפרוצדורות השונות (מאחר שהמחקרים כללו מספר קטן של משתתפים> ויחס עלות- תועלת. כיום יש FMT קפוא מסחרי לרכישה וכן
התעניינות גוברת בקפסולות פומיות שנמצאות בפיתוח על מנת להקל את הפרוצדורה של ההשתלה.
החלפת זן הקלוסטרידיום לזן שאינו מפריש רעלן -
Nontoxigenic Clostridium difficile
מדובר במתן פומי של נבגים של זן לא טוקסוגני של קלוסטרידיום דיפיצילה מסוג NTCD-M3) M3>. מאחר שזן זה אינו מייצר טוקסין הוא אינו גורם CDrt אלא גורם לקולוניזציה אסימפטומטית. ככל הנראה זן זה מתחרה עם זן הקלוסטרידיום המפריש טוקסין ומתגבר עליו.
במחקר רנדומלי מבוקר, כפול סמוי שנערך ב־2015 ופורסם ^168 ,JAMA חולים עם אירוע ראשון של קלוסטרידיום או הישנות ראשונה, שסיימו קורס טיפול כמקובל במטרונידזול או ונקומיצין, עברו רנדומיזציה לפלצבו או NTCD-M3 למשך 14-7 יום במינונים שונים. קבוצת המחקר נמצאה בטוחה כמו פלצבו ואחוזי ההישנות בה היו 11% מול 30% בקבוצת הפלצבו
.<13)<p=0.006)
טיפולים אימונולוגים -
Immunological therapies
רמות נוגדני 1gG כנגד רעלני I A־B של קלוסטרידיום דיפיצילה גבוהים יותר בנשאים >
אסימפטומטיים מאשר באלה שחלו ב־1ס0. מידע זה העלה את הסברה שהמערכת ההומורלית והנוגדנים כנגד רעלני החיידק מגנים מהתפתחות מחלה.
שני RCT נערכו ופורסם ^NEJM בינואר השנה וכללו 2,655 חולים עם CDI ראשוני או חוזר. המשתתפים קיבלו נוגדן כנגד טוקסין B, A או פלצבו. הזרוע של נוגדן כנגד טוקסין A הופסקה טרם עת בשל היותה אינפריורית ועם יותר תופעות לוואי. המחקר הראה אחוז הישנות נמוך יותר בזרוע שקיבלה נוגדן כנגד רעלן B בשני המחקרים (17% (67/386) מול 28% (109/395), 0.001>p ובמחקר השני 16% (61/383) מול 28% (97/378), 0.001>p), עם אחוזי ריפוי דומים בין הקבוצות. כלומר, היתרון של מתן נוגדנים מתבטא במניעה ולא בטיפול באפיזודה האקוטית(14).
לסיכום, CDI עדיין מהווה אתגר רפואי משמעותי. אסטרטגיות טיפוליות רבות CDrt נמצאות בפיתוח ובמחקר, לכל אחת יתרונות וחסרונות. ייתכן ששילוב מספר אסטרטגיות שונות יוביל לתוצא הטוב ביותר מבחינת ריפוי והישנות המחלה. מחקרים קליניים עתידיים ישפרו את הטיפול במחלה ויובילו לצמצום בתחלואה ובתמותה ממנה.
8. Louie, T. J. et al. A multicenter, double-blind, randomized, Phase 2 study evaluating the novel antibiotic, cadazolid, in patients with Clostridium difficile infection. Antimicrob. Agents Chemother. 59, 6266-6273 (2015).
9. Vickers RJ. Efficacy and safety of ridinilazole compared with vancomycin for the treatment of Clostridium difficile infection: a phase 2, randomised, double-blind, active- controlled, non-inferiority study. Lancet Infect Dis. 2017 Jul;17(7):735-744.
10. Daley P. et al. Surotomycin versus vancomycin in adults with Clostridium difficile infection: primary clinical outcomes from the second pivotal,randomized, double-
ספרות
blind, Phase 3 trial. J Antimicrob Chemother. 2017 Sep; online first.
11. Van Nood, E. et al. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. N. Engl. J. Med. 368, 407-415 (2013).
12. Hota SS et al. Oral vancomycin followed by fecal transplantation versus tapering oral vancomycin treatment for recurrent clostridium difficile infection: an open label, randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2017 Feb 1; 64(3): 265-271.
13. Gerding, D. N. et al. Administration of spores of nontoxigenic Clostridium difficile strain M3 for prevention of recurrent C. difficile infection: a randomized clinical trial. JAMA 313, 1719-1727 (2015).
14. Wilcox MH et al. Bezlotoxumab for prevention of recurrent clostridium difficile infection. N Engl J Med 2017 Jan 26;376(4): 305-317.
ביבליוגרפיה
- ↑ Dallal RM, et al. Fulminant Clostridium difficile: an underappreciated and increasing cause of death and complications. Ann Surg 2002; 235:363-72.
- ↑ Kelly, C. P. et al. The host immune response to Clostridium difficile. J. Med. Microbiol. 60, 1070-1079 (2011).
- ↑ Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA). Infect. Control Hosp. Epidemiol. 31,431^55 (2010).
- ↑ Zar, F. A., et al. A comparison of vancomycin and metronidazole for the treatment of Clostridium difficile- associated diarrhea, stratified by disease severity. Clin. Infect. Dis. 45, 302-307 (2007).
- ↑ Louie, T. J. et al. Fidaxomicin versus vancomycin for Clostridium difficile infection. N. Engl. J. Med. 364, 422-431 (2011).
- ↑ Cornely, O. A. et al. Fidaxomicin versus vancomycin for infection with Clostridium difficile in Europe, Canada, and the USA: a double-blind, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Infect. Dis. 12, 281-289 (2012).
- ↑ Mullane, K. M. et al. Efficacy of ffdaxomicin versus vancomycin as therapy for Clostridium difficile infection in individuals taking concomitant antibiotics for other concurrent infections. Clin. Infect. Dis. 53, 440-447 (2011).
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר נעה אליקים-רז, היחידה למחלות זיהומיות, פנימית ה', המרכז הרפואי רבין, קמפוס בילינסון, פתח תקווה ופרופסור ג׳יהאד בשארה, מנהל היחידה למחלות זיהומיות, המרכז הרפואי רבין, קמפוס בילינסון, פתח תקוה