אימונו-אונקולוגיה - Immuno-Oncology

הדפס

'
'
יוצר הערך

רקע

בעשורים האחרונים, אפשרויות הטיפול הסיסטמי (Systemic) עבור חולים עם סוגים שונים של סרטן התפתחו מכימותרפיה (Chemotherapy), דרך טיפולים ממוקדים ועד לתרופות אימונו-אונקולוגיות (Immuno-Oncologic, I-O).

אימונו-אונקולוגיה (I-O) הוא תחום צעיר ומתפתח, הנמצא כיום בחזית הטיפול בסרטן. בשונה מטיפולים אנטי-סרטניים המכוונים ישירות לתאים הממאירים או פוגעים באספקת הדם לגידול, טיפולים אימונו-אונקולוגים מעוררים את מערכת החיסון של הגוף להתכוון ולתקוף את הגידול, הנסתר ממערכת החיסון או מעכב אותה.

פתוגנזה של סרטן

פתוגנזה (Pathogenesis) של סרטן תוארה כתהליך רב-שלבי, שבמהלכו תאים תקינים משיגים את היכולת להשתנות, כתוצאה ממוטציות גנטיות (Genetic mutations) ושינויים אפיגנטיים (Epigenetic). בשנים האחרונות, התפיסה של מחלת הסרטן התפתחה ומשלבת כיום את האינטרקציות (Interactions) המורכבות בין התאים שעברו טרנספורמציה (Transformation) עם הסביבה המקיפה אותם, הכוללת את תאי מערכת החיסון.

כיום ברור, שסרטן אינה מחלה אחת, אלא מחלות שונות רבות ומיקוד המחקר עובר מהתא הסרטני למאכסן ולמיקרו-סביבה שבה הסרטן גדל, אשר מרכיב חשוב ממנה מהווה מערכת החיסון.  

תוצאות מחקרים לגבי התפקיד האנטי-סרטני של מערכת החיסון, יצרו עניין רב באימונותרפיה (Immunotherapy) כנגד סרטן או באימונו-אונקולוגיה, אפילו לגבי גידולים שנחשבו כנון-אימונוגנים (Non-immunogenic).

מערכת החיסון וסרטן

מערכת החיסון היא מנגנון ההגנה המורכב של הגוף ומשמשת להגנתו כנגד גורמי מחלה ותאים סרטניים. המערכת מזהה באופן סלקטיבי (Selective) תאים זרים, על פני תאי הגוף, דרך תפקודים אפקטוריים (Effector) מורכבים. גידולים סרטניים עשויים להיחשב כזרים ולעורר תגובות חיסוניות, מולדות (Innate) ונרכשות (Adaptive). הבנת ההשפעה של מערכת החיסון על התפתחות סרטן, התקדמה באופן משמעותי, רק שנים האחרונות, שבהן זכו להכרה שניים מהסממנים העיקריים של האינטרקציה הדואלית בין סרטן למערכת החיסון, היכולת של תאי סרטן לחמוק, באופן אקטיבי (Active), ממערכת החיסון, וההשפעות מקדמות הסרטן הקשורות עם מצב דלקתי כרוני (Chronic), הנובע מתגובת יתר של המערכת החיסונית.

אינטראקציות בין מערכת החיסון וסרטן

מחקרים לגבי האינטראקציות בין מערכת החיסון לסרטן הראו שכל מנגנון אפקטורי חיסוני, מולד או נרכש, משתתף בהכרת הגידול הסרטני ובניסיון להשמידו. התאים המעטים הראשונים שעברו התמרה (Transformation) סרטנית מאותרים על ידי תאי הרג טבעי (Natural Killer ,NK), דרך מפגשים עם ליגנדים (Ligand) ספציפיים המצויים על תאי הגידול, מה שמוביל להרס חלק מהתאים הסרטניים ולקליטה ועיבוד של מרכיביהם על ידי מאקרופגים (Macrophages) ותאים דנדריטים (Dendritic). האחרונים עוברים הפעלה ומפרישים ציטוקינים (Cytokines) דלקתיים רבים ומציגים מולקולות (Molecules) של התאים הסרטניים לתאי T ו-B.

השפעול של תאי T ו-B מובילה לייצור של ציטוקינים נוספים, הממשיכים לקדם שפעול של המערכת החיסונית המולדת ותומכים בהתרחבות וייצור של תאי T ספציפיים-לגידול ושל נוגדנים, בהתאמה.

העוצמה המלאה של מערכת החיסון הנרכשת, מובילה לחיסול של שאר תאי הגידול הראשוני וכן ליצירת זיכרון חיסוני לגבי מרכיבי גידול ספציפיים, מה שעשוי לשמש במניעת הישנות של הגידול. אפקטורים של החיסוניות הנרכשת, כמו תאי T מסייעים CD4+, תאי T ציטוטוקסיים (Cytotoxic)‏ CD8+ ונוגדנים, מתכוונים ספציפית לאנטיגנים (Antigens) גידוליים, מולקולות המתבטאות בתאים סרטניים, אך לא בתאים תקינים. מאז גילוי האנטיגנים הגידוליים, הם נבחנו כחיסונים, כמטרות עבור נוגדים חד-שבטיים ועבור תאי T ציטוטקסיים, מהונדסים גנטית (Genetic). אך, אם מערכת החיסון נכשלת בהשמדה השלמה של הגידול, תאי הסרטן המסוגלים להתנגד, להימנע או לדכא את התגובה החיסונית האנטי-סרטנית עלולים להתפתח לגידול. הסננה של הגידול על ידי תאי חיסון, המפרישים ציטוקינים פרו- דלקתיים, עלולה להביא למצב של דלקת כרונית, אשר משמר ומקדם התפתחות של סרטן ומדכא את התגובה החיסונית האנטי-סרטנית המולדת.

התפתחות האימונו-אונקולוגיה

ראשיתה של האימונו-אונקולוגיה, היתה ברעיון שהעלה William Coley בשנת 1893, כי גירוי של מערכת החיסון עשוי להביא לתקיפתה את הגידול הסרטני. Coley הבחין כי מספר חולי סרטן עם זיהומים חיידקיים, לאחר-ניתוח, היו בעלי תוחלת חיים ארוכה יותר, מאשר אלה ללא זיהום לאחר-ניתוח. Coley הניח כי תהליך ריפוי שהונע על ידי הזיהום הוביל לשפעול של תופעה חיסונית מסוימת אשר זיהתה ונלחמה בתאים הסרטניים.  

אחת התופעות שעוררו את עניינם של החוקרים היתה נסיגה ספונטנית של גידולים סרטניים. למרות שמדובר בתופעה נדירה יחסית, דווח על נסיגה ספונטנית בנוירובלסטומה (Neuroblastoma), קרצינומה של תאי כליה (Renal cell carcinoma ,RCC), לימפומה (Lymphoma), לוקמיה (Leukemia) ומלנומה (Melanoma) ממאירה. אחד מההסברים המוצעים לתופעת הנסיגה הספונטנית, היתה שפעול של מערכת החיסון, מסיבה לא ברורה, שהובילה לזיהוי של חלבונים זרים ולהרס של תאי הסרטן. אחד הממצאים המשמעותיים ביותר לגבי התגובה החיסונית, היה תגובות של תאי-T שהיו קשורות עם נסיגה ספונטנית של מלנומה. 

פריצת הדרך באימונו-אונקולוגיה מודרנית אירעה במחצית המאה ה-20, כאשר הודגם כי לימפוציטים (Lymphocytes) משמידים תאים פרה-סרטניים  והוצע המונח Immunosurveillance  שתאר מצב שבו מזוהים אותם תאים, על פי אנטיגנים הקשורים-לגידול (Tumor-Associated Antigens ,TAAs) ומושמדים. אלא שנמצא  כי תאים סרטניים "בוגרים" מסוגלים להתחמק  מ-Immunosurveillance דרך פיתוח של ואריאנטים (Variant) בעלי אימונוגניות (Immunogenicity) נמוכה ודרך תמרון (Manipulation) של מערכת החיסון.

Immunoediting

בתחילת שנות ה-2000 הוצע המונח Immunoediting, המתאר תהליך בן 3 שלבים (Immunosurveillance, ‏Immune equilibrium ו-Immune escape) המאפשר להסביר את הפעילות הכפולה של מערכת החיסון  בדיכוי הגידול והגנה על המאכסן מחד, ובקידום התפתחות הסרטן, מאידך.

Immunosurveillance

Immunosurveillance (מכונה לעיתים אלימינציה - Elimination), או זיהוי והשמדה של תאי סרטן ראשוניים, הוא השלב הראשון של Immunoediting ובא לידי ביטוי באותם אנשים עם סרטן אימונוגני (Immunogenic) ביותר ועם מערכת חיסון חזקה.

Immune equilibrium

במקרה של מערכת חיסון חזקה פחות ו\או גידול סרטני פחות אימונוגני, השמדת תאי הסרטן הראשוניים אינה שלמה, ומספר תאי גידול שורדים. באותם אנשים מתפתח Immune equilibrium או השלב השני של Immunoediting, המבטא מצב של שווי משקל בין גדילה מחודשת של הגידול והרס שלו על ידי מערכת החיסון. במסגרת אותו שיווי משקל, הגידול קיים, אך אינו גדל או מצטמק, באופן משמעותי, ואין התבטאות של מחלה קלינית, אלא מצב של "תרדמה קלינית".

שווי המשקל יכול להתקיים במשך זמן רב ולדמות מצב שבו הגידול הושמד, לחליפין, שיווי המשקל עלול להיות מופרע, על ידי שינויים בגידול עצמו או עקב היחלשות של מערכת החיסון, מה שעלול לאפשר לגידול לחמוק מה-Immunosurveillance, לגדול, לפלוש ובסופו של דבר, לפתח גרורות.

Immune escape

הוא השלב השלישי של ה-Immunoediting, שבו מערכת החיסון אינה אפקטיבית יותר בבלימת הגידול הממאיר. תאים מוטנטיים שהשיגו Immune escape מאפיינים את רוב מקרי הסרטן בבני אדם, שהגיעו לשלב הקליני, שבו הם מעוררים את תשומת הלב של החולה ו/או הרופא.

גידולים סרטניים משתמשים במנגנונים רגולטוריים (Regulatory) אימונייים מרובים, כדי לעכב תגובות אימוניות אנטי-גידוליות ולחמוק מה-Immunosurveillance. מנגנונים אלה כוללים: ביטוי-יתר של קולטנים מעכבים, הידועים גם כנקודות בקרה חיסוניות ("Immune checkpoints”), גיוס של תאים אימונוסופרסיביים (Immunosuppressive), כמו תאי T  רגולטוריים (Regulatory T ,Tregs), ותאים "מדכאים" ממקור מיאלואידי (Myeloid-Derived Suppressor Cells ,MDSC), ייצור של מתווכים אימונוסופרסיביים על ידי תאי גידול ותאים סטרומליים (Stromal), עלייה בפיברוגנזה (Fibrogenesis), תפקוד לקוי של האנדותל (Endothelium), שינויים בהצגת האנטיגנים הגידוליים ותנגודת למסלולי אפקטורים חיסוניים.

ההבנה המשופרת של יכולת התאים הסרטניים לנצל מנגנונים חיסוניים ולהתחמק מ-"Immunosurveillance" הובילה לפיתוח של איסטרטגיות טיפוליות לקדם או לשפר חיסוניות אנטי-סרטנית. מטרת הטיפול האימונו-אונקולוגי היא לבסס מחדש את התגובות האימונולוגיות כנגד הגידול.

הטיפול האימונו-אונקולוגי

עד עתה, הדרך הקלאסית של הטיפול בסרטן, היא על ידי פגיעה ישירה בגידול. הטיפול האימונו-אונקולוגי, לעומת זאת, פועל לשפעל את המערכת החיסונית הטבעית כנגד הסרטן. התרופות האימונו-אונקולוגיות נחקרות לגבי הפוטנציאל שלהן לספק שרידות ארוכת טווח, על פני טווח רחב של סוגי גידולים, ולגבי פעילותן הסינרגיסטית (Synergistic) כאשר הן משולבות בינהן ועם צורות טיפול אחרות.

טיפולים אימונו-אונקולוגים ניתנים לסיווג כ"סבילים" או "פעילים", זאת בהתבסס על יכולתם להפעיל (מחדש) את מערכת החיסון של המאכסן כנגד תאים ממאירים.

מנקודת מבט זו, נוגדנים חד-שבטיים (Monoclonal AntiBodieS ,mAbs) ממוקדי-גידול ותאי T מהונדסים-גנטית (ACT‏, Adoptive Cell Transfer), עשויים להיחשב כצורות סבילות של טיפולים אימונו-אונקולוגים, מכיוון שהם ניחנים בפעילויות אנטי-סרטניות אינטרינסיות (Intrinsic). לחליפין, חיסונים אנטי-סרטנים וחוסמי נקודות בקרה חיסוניות (Checkpoints blockers), המפעילים את השפעותיהם האנטי-סרטניות, רק על ידי הפעלת מערכת החיסון של המאכסן, עשויים להיחשב כדוגמאות עבור טיפול אימונו-אונקולוגית פעילה.

חוסמי נקודות בקרה חיסוניות הן אחת הקבוצות האימונו-אונקולוגיות המבטיחות שפותחה בשנים האחרונות.

חלבוני נקודות הבקרה החיסוניות, מתבטאים במיגוון של תאים חיסוניים בגוף (למשל, תאי T ו-NK). תחת תנאים פיזיולוגיים (Physiological) תקינים, נקודות בקרה חיסוניות, חיוניות לאחזקה של סבילות-עצמית או מניעה של אוטואימוניות, ואף מגינות על הרקמות מנזק, כאשר מערכת החיסון מגיבה לזיהום פתוגני. אך, סבילות-עצמית עלולה להוות במיקרו-סביבה המקומית, אסטרטגיה שרידותית שכיחה של מספר גידולים, כדי להתחמק מהשמדתם, על ידי מערכת החיסון של המאכסן. 

בעשור השני של שנות האלפיים, נכנסו לשימוש מספר תרופות, המבוססות על חוסמי נקודות בקרה חיסוניות שונות. Ipilimumab‏ (Yervoy), חוסם הקולטן CTLA4‏ (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4), היה החוסם הראשון של נקודת בקרה חיסונית שאושר לשיווק, בשנת 2011 בארצות הברית ובעקבותיו אושרו לשיווק חוסמים של PD-1‏ (Programmed cell Death protein 1), כמו Nivolumab‏ (Opdivo) או Pembrolizumab‏ (Keytruda), וחוסמי PD-L1‏ (Programmed Death-Ligand 1), כמו Atezolizumab‏ (Tecentriq)‏, Avelumab‏ (Bavencio) ו-Durvalumab‏ (Imfinzi).

טיפולים אימונו-אונקולוגים נוספים ממשיכים להיחקר במסגרת ניסויים קליניים בבני אדם, עבור התוויות שונות ועשויים להשתלב בקוי-הטיפול בסרטן.

7. ביבליוגרפיה

·       Immunity, inflammation, and cancer: Grivennikov SI et al., Cell. 2010 Mar 19; 140(6):883-99.

·       Immuno-oncology: understanding the function and dysfunction of the immune system in cancer: Finn OJ., Ann Oncol. 2012 Sep; 23 Suppl 8:viii6-9.

·       From mice to humans: developments in cancer immunoediting: Teng MW et al., J Clin Invest. 2015 Sep; 125(9):3338-46.

·       Advancing Cancer Therapy with Present and Emerging Immuno-Oncology Approaches: Kamta J et al., Front Oncol. 2017 Apr 18; 7:64.

·       Immuno-Oncology: The Third Paradigm in Early Drug Development: Martin-Liberal J et al., Target Oncol. 2017 Apr; 12(2):125-138.

·       Immuno-oncology-101: overview of major concepts and translational perspectives: Allard B et al., Semin Cancer Biol. 2018 Feb 8.