אתגרים בייעוץ גנטי לממאירויות מעי מורשות - Challenges in genetic counseling for inherited intestinal malignancies

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

אתגרים בייעוץ גנטי לממאירויות מעי מורשות
'
יוצר הערך	ד"ר רקפת חן-שטוירמן; ד"ר אלון בסביץ

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סרטן מעי

מבוא

ישנן מספר תסמונות סרטן מורשות המערבות את מערכת העיכול. בחלק מהתסמונות הללו קיים סיכון לתחלואה בכל אחד מהאיברי מערכת העיכול, ובחלקם קיים גם סיכון לממאירויות מחוצה לה (התסמונות מתוארות במאמרים אחרים באתר זה). זיהוי תסמונת גנטית במשפחה מאפשר לחזות סיכונים לתחלואה ולנהל מעקבים יעילים לגילוי מוקדם של ממאירויות, ועל ידי כך להוריד תמותה מסרטן, בכלל זה סרטן מעי גס. כך יכולים אנשים בסיכון לזכות באריכות ימים, לפעמים אף של עשרות שנים. על מנת להשיג את המטרה של איתור משפחות בסיכון, דרוש שיתוף פעולה הדוק בין תחומים רפואיים שונים, בפרט בין גסטרואנטרולוגים וגנטיקאים .

ייעוץ גנטי לסרטן מבוסס על הערכת הסיכון למרכיב גנטי בתחלואה לסרטן. הדרישה למידע זה עולה תדיר, הן בשל מודעות ציבורית גוברת למשמעויות הרפואיות של רקע משפחתי בתחלואה לסרטן והן בשל העמקת הידע לגבי הבסיס התורשתי של ממאירויות. הערכת הסיכון לתחלואה מבוססת על אנמנזה זהירה וממוקדת של הפרט, איסוף מידע על הקרובים לו, בדיקה גופנית, אנדוסקופיות, פתולוגיות וכמובן בדיקות גנטיות .

אם מאותר הגורם הגנטי (קרי, מוטציה בגן) לתחלואה במשפחה, ניתן לבצע בדיקה החוזה את הסיכון של הפרט לתחלואה, ובמקרה של תוצאה שלילית - להרגיע את הנבדק, שאצלו הסיכון לחלות דומה לסיכון באוכלוסייה הכללית. אולם בדיקה פרדיקטיבית מדויקת מתאפשרת רק בשיעור קטן של המשפחות החשודות בתחלואה על רקע תורשתי. בסקירה זו ננסה להדגיש את האתגרים הייחודיים לבירור גנטי בתסמונות אלה .

ההיבט הגסטרואנטרולוגי

הגסטרואנטרולוג צריך להיות מסוגל לזהות מרכיבים מרכזיים בתסמונות הגנטיות על מנת להפנות את המטופלים הרלוונטיים לבירור גנטי. מרכיבים אלה תוארו בהנחיות של איגודים בינלאומיים רבים ונסקרו בהרחבה במסגרת מאמרים אחרים באסופה זו. כמה כללי אצבע מכוונים הם: הופעת סרטן בגיל צעיר משמעותית מהגיל הממוצע לתחלואה באוכלוסייה הכללית; סרטן המופיע לאורך מספר דורות; הופעת גידולים נדירים; מקבץ של סוג גידול אחד או סוגי גידול מסוימים במשפחה. מובן שמספר רב של פוליפים בבדיקה יחידה בכל גיל מהווה אינדיקציה לבירור.

מעבר לאנמנזה רפואית אישית מדוקדקת, נדרש תשאול מפורט של רקע משפחתי. קיימת חשיבות רבה למידע על מספר הפוליפים במעי, מיקומם, ההיסטולוגיה וכן מידע על פוליפים/ממצאים מחוץ למעי הגס. בשלב המקדים לבדיקה אנדוסקופית, מרבית אנשי המקצוע יסתפקו בתשאול של המטופל, מעטים ידרשו קבלת מסמכים לתיעוד ממצאים (או היעדר ממצאים) בבדיקות קודמות של המטופל וקרוביו. ניסיון מראה כי קיים פער משמעותי בין מידע רפואי שנמסר בעל פה ומידע המשתקף במסמכים [4].

במצבים בהם במהלך הליך אנדוסקופי, מתגלים פוליפים מרובים, מומלץ לאפיין את הממצאים על ידי מספר רב של ביופסיות ותיאור מדויק ככל הניתן לגבי מיקומם, גודלם והמורפולוגיה של הנגעים. מידע זה יסייע בצמצום האבחנות האפשריות במהלך ייעוץ גנטי עתידי. אם באנדוסקופיה מזוהה ממאירות, ישנם מוסדות בהם תבוצענה בדיקות גנטיות ו/ או בדיקות פתולוגיות ללא ייעוץ גנטי, לדוגמה צביעות אימונוהיסטוכימיות, בדיקה לאי-יציבות גנומית (MSI - microsatellite instability). גישה כזו עשויה לחסוך ייעוץ גנטי למטופלים שחלו על רקע ספורדי.

לעיתים ממצאים באנדוסקופיה יחייבו התערבות של הצוות הכירורגי. יכולה להיות חשיבות לאבחנה גנטית בטרם החלטה על היקף ניתוח ולוח זמנים לביצועו. במרבית בתי החולים בישראל, לוחות הזמנים של בירורים גנטיים לא יכולים לספק מידע בטווח של ימים מהאבחנה. מרבית הבדיקות הגנטיות עלולות להימשך מספר שבועות ואף חודשים. לנשים עם תסמונת לינץ' סיכון מוגבר לסרטן רחם ואף לסרטן שחלות. ניתוח מפחית סיכון של כריתת רחם ושחלות יכול להיות מוצע לאישה בזמן האבחנה של סרטן מעי גס, בפרט אם האבחנה הינה לאחר גיל המעבר

או לאחר שסיימה את שלב הפוריות בחייה [5]. היבט זה מדגיש את חשיבות האבחון הגנטי במכלול השיקולים בטיפול הרפואי בחולים, ואת היתרון של קבלת אבחונים טרום ניתוחיים. עם זאת, על הצוות לקחת בחשבון שהשלב הפתולוגי וההיסטולוגי שהתקבל אחרי הניתוח יכול להיות שונה מהדיווח הטרום ניתוחי [6]. בהיבט הרגשי, קבלת מידע גנטי במועד קבלת אבחון על ממאירות חדשה יכולה להיות קשה יותר ואף להיתקל בהתנגדות לעומת ייעוץ גנטי בשלבים מאוחרים יותר. ייעוץ גנטי בשלב קבלת האבחנה דורש גישה זהירה וניסיון. במצבים אלה רצויה מעורבות של אנשי מקצוע מהתחום הפסיכו-סוציאלי בנוסף לצוות השירות הגסטרו-אונקו-גנטי. על סמך הממצאים האישיים של המטופל באנדוסקופיה, ובשילוב מידע על ממצאים במשפחה, על הגסטרואנטרולוג לשקול אם להשלים בירור של מערכת העיכול ואולי אף להפנותו לבעלי מקצוע נוספים. יהיו מקרים שממצאים בבדיקה ראשונית יחייבו אנדוסוקופיות חוזרות בטכניקות בעלות רגישות הדמייתית טובה יותר, כגון כרומואנדוסקופיה (chromoendoscopy) או הדמיה בפס צר (Narrow Band Imaging - NBI).

תפקיד היועץ הגנטי תחום הייעוץ הגנטי עוסק בהופעה או בסיכון להופעה של תסמונות גנטיות במשפחה. ייעוץ גנטי נבדל מדיסציפלינות רפואיות מסורתיות בכמה היבטים. ראשית, בייעוץ הגנטי עוסקים בבריאות המשפחה, בניגוד לעיסוק במטופל בלבד. שנית, הליך הייעוץ הגנטי הינו אוטונומי ותלוי ברצון של המטופל בבירור מעין זה. גם אם ברור שאבחון של בסיס תורשתי לתחלואה עשוי להשפיע על איכות הטיפול ועל אורך חיי המטופל, נדרשת הסכמה שיכולה להתקבל רק לאחר הליך של תקשורת בין יועץ מומחה לנועץ. בתהליך זה, קרי הייעוץ הגנטי, נמסר מידע רפואי קונקרטי על אודות הממצאים שהתקבלו, האבחנות הגנטיות האפשריות, הטכנולוגיות הזמינות לבירור וההשלכות האפשריות של התוצאות על הפרט ועל משפחתו. רצוי שתתבצענה מספר פגישות, הכוללות דיון בין המטופל לגנטיקאי וליתר הצוות המקצועי. תהליך זה עשוי להתרחב להחלטות מעשיות, כגון היקף ניתוח או בחירת אפשרויות לאבחון טרום לידתי. הייעוץ הגנטי צריך להתחיל באיסוף מידע רפואי אישי מהמטופל, לרבות סיכום דוחות אנדוסקופיים, פתולוגיים וכן תוצאות בדיקות נוספות. בהמשך יתושאל המטופל לגבי רקע משפחתי, ומהיועץ מצופה לצייר עץ משפחה בן ארבעה דורות. יש דגש על איסוף מידע רלוונטי לא רק לגבי ממאירויות, אלא גם על נבדקים שעברו אנדוסקופיות עם וללא מצאים. ייתכן שיתברר שבוצעו בדיקות גנטיות לקרובים, וקבלת המסמכים של נבדקים אלו עשויה להיות חיונית ולחסוך שלבים מיותרים בבירור. תפקיד היועץ להאיר בפני המטופל את יתרון תהליך הבירור הגנטי לו ולמשפחתו ולסייע לו לגייס את שיתוף הפעולה של הקרובים הרלוונטיים. ייתכן שבשל מידע שיעלה בייעוץ הגנטי תהיה הפניה לייעוץ רפואי נוסף, כגון הערכה של רופא עור או לבדיקות הדמיה נוספות. חיוני שהמטופל יבין את מהות הבדיקה, את ההשלכות האפשריות של תוצאה חיובית או שלילית, הן מבחינה רפואית והן מבחינה רגשית, את ההשלכות האפשריות על הקרובים לו, ואת האפשרות לתוצאות שאינן חד־משמעיות. מדלנסקי וחבריה ביצעו מטה-אנליזה בנושא תפישת סיכון על ידי אנשים שמקבלים ייעוץ גנטי. מרבית המחקרים בוצעו במרפאות לסיכון לחלות בסרטן שד. בעבודות אלה התקבלה ירידה בתפישת רמת הסיכון לאחר ייעוץ גנטי. תוצאה זו פורשה כהשפעה חיובית של תהליך הייעוץ הגנטי [7]. היועץ הגנטי צריך להתוות את ההמלצות לבירור הגנטי במסגרת מגבלות לוח הזמנים, טווח הבדיקות הזמינות ושיקול של יעילות מקסימלית של עיבוד הנתונים. במרבית המצבים ישנו יותר מנתיב אחד אפשרי להתקדמות הבירור. למרות ההתחשבות בזכאות המוקנית במסגרת סל הבריאות או בביטוחים פרטיים, יש להציג בפני כל מטופל את טווח האפשרויות לבירור גנטי תוך כדי הארת היתרונות והחסרונות בכל נתיב שייבחר על סמך שיקולים רפואיים החפים משיקולים כלכליים. בחירת המטופל הנכון בירור גנטי עלול להיות תהליך ארוך, מורכב ורב-שלבי. לבחירת הנבדק חשיבות מרחיקת לכת במשפחות. בירור גנטי מיטבי מתחיל בחולה במשפחה. פעמים רבות החולה אינו בחיים. לגבי חלק מממאירויות המעי המורשות, בפרט בתסמונת לינץ', ניתן לבצע בירור על רקמת גידול מנפטרים. בירור זה אפשרי על רקמות ביופסיות או ניתוחים שנשמרו בפרפין, ולעיתים ניתן לבצען על דגימות שגילן עולה על 20 שנים. איתור דגימות במכונים פתולוגיים אינו טריוויאלי אך אפשרי. כאשר החולה במשפחה נפטר ואין רקמה זמינה לבדיקה גנטית, נאלצים לבצע בדיקה למטופלים ללא תסמינים. במצב זה עלולה להתקבל פרשנות שגויה של תוצאות. הקושי מחריף בתוצאות שליליות: כאשר לא מאותר שינוי גנטי פתוגני ודאי (קרי, מוטציה), הרי שמדובר בתוצאה לא אינפורמטיבית. תוצאות הבדיקה הגנטית כאשר תוצאת הבדיקה שלילית, לא ניתן לדעת אם התוצאה שלילית משום שהנבדק לא ירש מוטציה שאכן קיימת במשפחתו, או משום שאין מוטציה כלל במשפחתו. לשני התסריטים הללו השפעה שונה בתכלית על נוהל המעקב של מטופל שאינו סימפטומטי. גם בתסריט אידיאלי של משפחה שעונה על קריטריונים לאבחון גנטי, רגישות הבדיקות המירבית נעה בין 80-60% (תלוי בתסמונת), בשל מגבלות טכנולוגיות מעבדתיות ומגבלות הידע וההבנה לבסיס הגנטי לתחלואה. רופאים ומטופלים כאחד מתקשים בהבנה שתוצאה שלילית בבדיקה גנטית לאדם שאינו סימפטומטי אינה דומה לתוצאה שלילית בבדיקות מעבדה בתחומים אחרים.

מורכבות נוספת הגוזלת זמן רב, הן במעבדה הגנטית והן מהיועץ הגנטי, הינה קבלת תוצאות שמשמעותן הקלינית אינה ברורה .(variants of uncertain significance - VUS) לרוב מדובר בשינויים ברצף הגנטי הגורמים להחלפה בין חומצות אמיניות (missense), שאין מידע לגבי השפעתם על תפקוד החלבון המקודד על ידי הגן הנבדק. עבודות אחרונות מתחום הייעוץ הגנטי לסרטן שד מראות שכניסת בדיקות הפנלים הגנטיים השפיעו על מהלך הייעוץ הגנטי אצל 93% מהיועצים שנשאלו. מרביתם העדיפו קבלת מידע נרחב, קרי ביצוע בדיקות מסוג זה. בנוסף דווח כי חלה עלייה בזמן המוקדש בייעוץ לדיון באפשרות קבלת ממצאים לא ברורים. אין עדיין עבודה כזו לגבי ייעוץ גנטי לממאירויות מעי מורשות, אולם סביר להניח שגם בתחום זה מדובר בהשפעה דומה על מהלך הייעוץ ובחירת הבדיקות [8]. זמינותן הגוברת של בדיקות גנטיות לריצוף עמוק למספר רב של גנים לממאירות ולפוליפוזיס בו זמנית (פנל גנים לסרטן) גרמה לעלייה בכמות התשובות שמשמעותן אינן ברורה (VUS). נושא זה דורש הכנה של הנבדק טרם הבירור, רגישות מצד היועץ, ולעיתים בדיקה נרחבת של בני משפחה על־מנת לבדוק את הקשר בין הממצא המולקולרי לממצאים הקליניים במשפחה. במקרים אלו נדרשים מעקב ואנליזות ביו-אינפורמטיות חוזרות בנקודות זמן מאוחרות למועד הבירור הראשוני. עבודה של סולומון וחבריה על נבדקים שעברו בדיקות גנטיות בחשד לתסמונת לינץ', הראתה שכמחצית מהנבדקים תפשו ממצא של VUS כממצא מסכן בריאות והתנהלו על סמך המלצות למעקב בסיכון. מרבית הנבדקים לא היו ערים לאפשרות של קבלת תוצאה שאינה חד־משמעית טרם קבלתה [9]. העברת המידע הגנטי בתוצאה חיובית, בה מאותרת מוטציה בבדיקה, תפקיד המערך הגנטי להקל על העברת המידע הגנטי בקרב בני המשפחה, כדי שכל הקרובים בסיכון יקבלו ייעוץ גנטי והזדמנות לבדיקה לקביעת מעמדם לגבי המוטציה המשפחתית במועד. גם אם קיימת אי־בהירות לגבי המחויבות החוקית של הצוות הרפואי בנוגע לקרובים שאינם מטופלים ישירים, ברור כי הגישה האידיאלית הינה להסביר למטופל את חשיבות העברת המידע בתוך המשפחה, ולסייע בהנגשת השירות הנדרש לקרובים בסיכון. בישראל אין קושי גיאוגרפי לרכז משפחות במרכז אחד, עובדה שעשויה להקל על בני המשפחה ועל הצוות המקצועי כאחד. פתרון אלגנטי לנבדקים שאינם רוצים לחשוף מידע רפואי אישי רגיש בפני בני משפחה, אולם מעוניינים להזהירם מפני סיכונים אפשריים לתחלואה, הינו מכתב אנונימי. מכתב זה מציין את הממצא שהתקבל, ומידע לגבי זמינות שירות ייעוץ גנטי, ללא מידע ספציפי לגבי שולח המכתב. בהיעדר שירות פסיכו-סוציאלי זמין במרבית המכונים הגנטיים, חשוב לנסות לקבל הערכה למצבו הכללי של המטופל ולהבנתו את המידע המורכב שנמסר. זאת ניתן להשיג על ידי תשאול של הנבדק, מתן מידע כתוב ומכתב סיכום ייעוץ גנטי. חשוב לעודד את המטופל לתאר את הנושאים המטרידים אותו ולתת מענה לשאלות שעולות מצידו. פעמים רבות דיאלוג מעין זה יחשוף שגיאות מהותיות בתפיסת הסיכון האמיתי מצד הנבדק לגבי תחלואה אצלו ו/או במשפחתו. נקודה קריטית לבחינה היא האם המטופל מבין את ההמלצות המעשיות למעקב עתידי? על מנת להשיג את היעדים הייעוציים הללו, לרוב נדרשות מספר פגישות. אתגר נוסף בעת אבחנה גנטית משפחתית הוא סיוע למטופלים מול חברות מבטחות. על אף שהחוק עומד לצד הנבדקים (על פי חוק חיסיון המידע הגנטי), ייתכן שישנם יתרונות להרחבת כיסויים ביטוחיים לפני ביצוע הבדיקה. הסיכונים לאפליה על רקע גנטי קלושים, אך עדיין נתפשים בציבור כמשמעותיים. על מנת שחששות בתחום זה לא ירתיעו נבדקים מהנכונות לבצע בירור גנטי, נדרשת מיומנות וזהירות בגישה לנושא [10]. סיכום ממאירויות מעי מורשות הן גורם נדיר לסרטן מעי גס בקרב האוכלוסייה הכללית, אולם מודעות לתסמונות אלה מובילה לגילוי מוקדם ולמניעת תחלואה ומוות כתוצאה מסרטן באנשים ובמשפחות בסיכון. בני משפחות אלה צריכים להיות מופנים למעקבים מותאמים אישית לכל חייהם במרפאות מתמחות. יועצים גנטיים הם גורמי המפתח לריכוז ולניהול מרפאות שכאלה, ותפקידם להעביר את המסר לגבי הסיכון האישי של הפרט לתחלואה ולהפנותו למעקבים המתאימים. בדיקות גנטיות הינן מורכבות ושונות עקרונית ממרבית הבדיקות הרפואיות שמוכרות לציבור ולרופאים שאינם עוסקים בתחום, ומחייבות ייעוץ גנטי מקדים ומסכם. ככל שהמודעות והדרישה הציבורית והמערכתית לבירורים גנטיים גוברת, על מערכת הבריאות הציבורית למצוא פתרונות שיספקו הנגשת שירותי ייעוץ גנטי וקבלת מידע גנטי אמין ומדויק ככל שניתן בלוחות זמנים רלוונטיים.

4. Fiederling J, Shams AZ, Haug U. Validity of self-reported family history of cancer: a systematic literature review on selected cancers. Int J Cancer. 2016 Oct 1;139(7):1449-60. Epub 2016 Jun 23. 5. Guillem JG, Wood WC, Moley JF, et al. ASCO/SSO review of current role of risk-reducing surgery in common hereditary cancer syndromes. Ann Surg Oncol. 2006 Oct;13(10):1296-321. 6. Helpman L, Kupets R, Covens A, et al. Assessment of endometrial sampling as a predictor of final surgical pathology in endometrial cancer. Br J Cancer. 2014 Feb 4;110(3):609-15. Epub 2013 Dec 24. 7. Madlensky L, Trepanier AM, Cragun D, et al. A rapid systematic review of outcomes studies in genetic counseling. J Genet Couns. 2017 Jun;26(3):361-78. Epub 2017 Feb 6. 8. Hooker GW, Clemens KR, Quillin J, et al. Cancer genetic counseling and testing in an era of rapid change. J Genet Couns. 2017 Apr 22. [Epub ahead of print]. 9. Solomon I, Harrington E, Hooker G, et al. Lynch syndrome limbo: patient understanding of variants of uncertain significance. J Genet Couns. 2017 Aug;26(4):866-77. Epub 2017 Jan 26. 10. Flugelman A. Ethics, morals and society in personalized medicine. Harefuah. 2015 Sep;154(9):599-603, 606. [In Hebrew].

ביבליוגרפיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר רקפת חן-שטוירמן; ד"ר אלון בסביץ - המרפאה הגסטרו-אונקו-גנטית, המכון לגנטיקה קלינית והמכון הגסטרואנטרולוגי המרכז הרפואי קפלן, רחובות; מסונף לפקולטה לרפואה הדסה עין כרם, ולאוניברסיטה העברית, ירושלים