סוכרת מסוג 2 - סקירת קבוצות התרופות השונות - Type 2 diabetes - overview of the different drug groups

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

תרופות לטיפול בסוכרת
'
יוצר הערך	ד"ר ליאור טולקין

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סוכרת

סוכרת הפכה למגיפה של העולם המערבי ושיעור חולי הסוכרת עולה גם במדינות המתפתחות. לפי ארגון הבריאות העולמי יש יותר מ-420 מיליון חולי סוכרת בעולם והמספר עולה מדי שנה. מכיוון שכך, הצורך במחקר ופיתוח של תרופות חדשות לסוכרת גדול, ואכן חברות התרופות משקיעות מאמץ רב בפיתוח תרופות מגוונות למחלת הסוכרת.

בעבר הוערכו תרופות לסוכרת בעיקר על פי יכולתן להוריד את ערכי הגלוקוז וההמוגלובין המסוכרר בדם, אך לאור העובדה שסוכרת היא במקרים רבים מחלה בעלת תסמינים מועטים, התגבש העיקרון שהמטרה בטיפול בסוכרת אינה רק הורדת ערכי הגלוקוז בדם אלא הורדת שיעור סיבוכי הסוכרת בטווח הרחוק. סיבוכים אלו כוללים פגיעה באברים שונים כולל העיניים, הכליות, מערכת העצבים, עורקי הרגליים, הלב, המח. עיקרון חשוב נוסף הוא בטיחות התרופות. חלק מהתרופות הוותיקות לסוכרת הראו יעילות מרשימה מבחינת הורדת ערכי הגלוקוז בדם אך גרמו לתופעות לוואי, בעיקר להיפוגליקמיה ולעלייה במשקל. בשנים האחרונות יש דגש מיוחד של ארגוני הבריאות על בטיחות קרדיווסקולארית ויש תרופות בעלות יעילות קרדיווסקולארית מוכחת. בבואנו לבחור טיפול תרופתי לסוכרת אנו צריכים לקחת בחשבון לא רק את יעילות התרופה בהורדת ערכי הגלוקוז בדם אלא את יעילותה בהורדת סיבוכי סוכרת, רמת הסיכון שלה להיפוגליקמיה ולהשמנה, הפרופיל הקרדיווסקולארי והכלייתי שלה וכן גורמים פארא-רפואיים כגון מחיר התרופה וכיסויה הביטוחי ולהתאימה למטופל העומד בפנינו. קיימים קווי הנחיה בישראל ובעולם הנדרשים לסוגיה זו. במאמר זה אסקור את התרופות העיקריות הנמצאות בשימוש בישראל. בטבלה 1 ו-2 מפורטות שמות התרופות הגבריות והמסחריות.

ביגואנידים - Biguanides: במשפחה זו תרופה אחת בלבד, מטפורמין (Metformin). מנגנון הפעולה העיקרי של המטפודמין הוא הפחתה של ייצור גלוקוז בכבד. התרופה אינה גורמת היפוגליקמיה או עלייה במשקל ויש מחקרים המעידים על יעילותה בהורדת שיעור סיבוכי הסוכרת. ארגוני בריאות שונים ממליצים על מטפורמין כתרופת הבחירה בקו הראשון לטיפול ברוב הסוכרתיים.

סולפונילאוריאה- Sulfonylurea: משפחה ותיקה של תרופות לסוכרת. מנגנון הפעולה של תרופות אלו הוא גירוי תאי בטא בלבלב להפריש אינסולין. התרופות חוסמות תעלות אשלגן על ממברנת התא ובעקבות שינוי המתח החשמלי בתא, יוני סידן נכנסים לתא דרך תעלות סידן וגורמים להפרשת אינסולין. מדובר בתרופות פוטנטיות מבחינת הורדת ערכי הגלוקוז בדם ובעלות שימוש נרחב בעבר, אך בשל סיכון יתר להיפוגליקמיה השימוש בתרופות אלו פחת בשנים האחרונות.

גלינידים - Glinides: תרופות אלו דומות למשפחת הסולפונילאוריאה מבחינת מנגנון הפעולה אך שונות מבחינות אחרות. מדובר בתרופות בעלות זמן מחצית חיים קצרה של כשעה ופינויין מתבצע בכבד, כך שהן מתאימות בעיקר לטיפול פרנדיאלי ולחולי כליות. גם תרופות אלו עלולות לגרום להיפוגליקמיה, אם כי פחות מאשר תרופות מקבוצת הסולפונילאודיאה.

חסמי אלפא גלוקוזידאז - Alpha Glucosidase inhibitors: תרופות המפחיתות את ספיגת הגלוקוז במעי ועל ידי כך מונעות עלייה ברמת הגלוקוז בדם. Acarbose היא הנציגה היחידה מקבוצה זו בישראל. מדובר בתרופה שאינה גורמת היפוגליקמיה או לעלייה במשקל אך השימוש בתרופה מוגבל מאוד בשל תופעות לוואי גסטרואינטסטינליזת ובעיקר גזים.

גליטזונים - Thiazolidinediones: תרופות הפועלות על מנגנון חשוב בפתוגנזה של סוכרת מסוג 2. תרופות אלו מגבירות את הרגישות לאינסולין על ידי הפעלה של PPaRy. ה- Rosiglitazone שהייתה בשימוש נרחב בעבר הוצאה משימוש בשל עבודות שהציגו קשר בין התרופה לבין עלייה בארועים לבביים ותמותה (אם כי לאחר כמה שנים ברוויזה של העבודות הקשר הזה הוטל בספק). יש בשימוש תרופה אחת, ה-Pioglitazone. התרופה אינה גורמת היפוגליקמיה אך עלולה לגרום לאגירת נוזלים, לעלייה במשקל ולהחמרה באי ספיקת לב וכן לירידה בצפיפות העצמות. כמו כן הועלה חשד לסיכון מוגבר לסרטן כיס השתן אך חשד זה לא הוכח.

טבלה 1 - שמות התרופות הפומיות, הגנריות והמסחריות, הקיימות בארץ

שם גנרי (מסחרי)	קבוצה
Metformin (Glucophage, Glulucomin)	Biguanides
Glybendamide (Gluben, Glibetic) Glipizide (Glucorite) Glimepiride (Amaryl)	Sulfonylureas
Repaglinide (novonorm)	Non Sulfonylurea Insulin Secretagogue
Acarbose (Prandase)	Alpha Glucosidase Inhibitors
Pioglitazone (Actos)	Thiazolidinediones
Sitagliptin (Januvia) Vidagliptine (Galvus) Saxagliptin (Onglyza) Linagliptin (Trajenta)	DPP4 Inhibitor
Sitagliptin+Metformin (Januet, Januet XR) Vildagliptin+Metformin (Eucreas) Linagliptin+Metformin (Trajenta Duo)	DPP4 Inhibitor + Metformin
Dapagliflozin (Forxiga) Empagliflozin (Jardiance)	Sodium Glucose Transporter 2 (SGLT2) Inhibitor
Dapagliflozin+Metformin (Xigdu) Empagliflozin+Metformin (Jardiance)	SGLT2 Inhibitor+Metformin
Empagliflozin+Linagliptin (Glyxambi)	SGLT2 lnhibitor+DPP4 Inhibitor

תרופות הפועלות על בסיס האפקט האינקרטיני

אפקט זה מתאר את התופעה שגלוקוז הניתן דרך הפה גורם לעלייה מוגברת של אינסולין ביחס לגלוקוז המוזרק ישירות לווריד. האחראים לתופעה זו הם הורמונים (1-GLP ו-GlP) המופרשים מהמעי כתגובה למעבר של מזון במעי וגורמים להפרשה נוספת של אינסולין מהלבלב. אפקט זה מופחת בסוכרתיים ונסיונות להגברתו הפיקו שתי קבוצות של תרופות. האחת מעכבת את האנזים המפרק (PPP-4 inhibitors) והשנייה אנלוגים להורמון GLP-1.

DPP (Dipeptidyl peptidase) 4 Inhibitors

תרופות אלו חוסמות את האנזים המפרק את ההורמונים האינקרטינים בדם ועל ידי כך מאריכות את פעולתם. האפקט האינקרטיני אינו פועל ברמות נמוכות של גלוקוז בדם כך שתרופות אלו אינן גורמות להיפוגליקמיה. מחקרים שונים הראו בטיחות קרדיווסקולאריח לתרופות מקבוצה זו. קיימים בשוק תכשירים המשלבים מטפורמין עם חסם PPP4.

GLP-1 Agonists

תרופות אלו ניתנות בזריקה תת עורית יומית או שבועית ומגבירות את האפקט האינקרטיני ללא הגברה משמעותית בסיכון להיפוגליקמיה. קבוצת התרופות הזאת פוטנטית יותר מאשר חסמי ה-DPP4 ויש להן יתרון נוסף בכך שעל ידי האטת ריקון הקיבה ופעולה ישירה על מרכז השובע במח, הן גורמות לירידה בתאבון ובעקבות זאת לירידה במשקל. תרופות מקבוצה זו הראו בטיחות קרדיווקולארית ותרופה אחת אף הדגימה ירידה בסיכון למוות מסיבה קרדיווסקולארית.

חסמי SGLT2 ‏ Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors)

תרופות החוסמות את התעלה העיקרית בכליה שאחראית לספיגה בחזרה של גלוקוז שעבר סינון גלומרולוגי ועל ידי כך ריכוז הגלוקוז בשתן עולה ואילו ריכוזו בדם יורד. למנגנון פעולה זה, שאינו קשור לפעולת אינסולין, יתרונות חשובים הכוללים ירידה משמעותית ברמות הגלוקת בדם ללא הגברת הסיכון להיפוגליקמיה, נטייה לירידה במשקל (בשל איבוד קלוריות בשתן) וירידה קלה בערכי לחץ הדם. בעבודות שבדקו טיפול ב- Empagliflozin בסוכרתיים בעלי סיכון קריווסקולארי גבוה נצפתה ירידה משמעותית בתמותה קרתווסקולארית ובאשפוזים בשל אי ספיקת לב. וכן בלימה של נזק כלייתי מהסוכרת. תופעות הלוואי העיקריות כוללות עלייה מסוימת בשכיחות זיהומים גניטליים וזיהומים בדרכי השתן. תופעת לוואי נדירה אך משמעותית היא התפתחות של Diabetic Ketoacidosis שעלולה להתרחש גם ברמות תקינות של גלוקוז בדם. קיימות בשוק תכשירים המשלבים מטפורמין עם 2-SGLT.

אינסולין (insulin)

קבוצה של תרופות פוטנטיות לסוכרת הניתנות מחקות תת עוריות. אע יודעים היום שעוד טרם שמטופל עומד בקחטריונים לאבחנה לפחות מ-50% ומכאן ההיגיון לטיפול באינסוליץ גם בסוכרת מסוג 2. תופעות הלוואי העיקריות של אינסולץ הן היפוגליקמיה ועלייה במשקל. ניתן לחלק את תכשירי האינסולין ל 3 קבוצות 1 . אינסולין ארוך טווח. 2• אינסולין קצר טווח. 3. אינסולין משולב. אינסולין בזאלי - בעבר האינסולין היחיד בעל זמן פעולה אתך היה NPH-n אך משך פעולתו היה סביב חצי יממה ונדרשו 2 זריקות לכיסוי 24 שעות. כמו p עצמת פעילותו לא הייתה אחידה לאורך זמן הפעולה והסיכון להיפוגליקמיה היה יחסית גתל. בהמשך פותחו תכשירי אינסולין מאלי אנאלוגים שנתנו כיסוי ארוך יותר עם פעילות דומה במשך תב שעות היממה. התכשיר הראשון מסוג זה היה Glargine ומחקר גדול הוכיח לגביו בטיחות קרדיווסקולארית*. לאחר מכן פותח ^Detemir הנפוץ לשימוש גם בהריון". בהמשך פותח האינסולץ ^Biosimilar הראשון הדומה מבחינה ביולוגית ^0Glargine,. בשנים האחרונות פותחו תכשית הדור הבא של קבוצת האינסולין הבזאלי ^Degludec-rn Toujco הנותנים זמן פעולה מעבר ל-24 שעות, רמה עוד יותר אחידה במשך היממה וגמישות בזמן ההזרקה עם בטיחות קרריווסקולארית מוכחת"•“. אינסולין קצר טווח ־ אינסולץ המיועד לכיסר ארוחה. בעבר השתמשנו 0-Regular insulin שהיה קצר טווח יחסית ^nph אך החל לפעול רק כ־30 דקות לאחר הזרקתו, שיא פעולתו כ־2-4 שעות לאחר הזרקתו ומשך פעולתו עד 8 שעות. בשנים האחרונות פותחו תכשירי אינסולין קצר טווח אנלוגים להם תחילת פעולה מהירה תוך כ-10 דקות. שיא פעולה להיפוגליקמיה מאשר Regular insulin-V. אינסולין משולב - תכשירים אלו משלבים אינסולץ אנאלוגי קצר טווח עם nph כיחסים קבועים ומיועדים להזרקה בין 3־2 פעמים ביום. תכשירים אלו מגבילים את היכולת לשנות מינון של כל סוג בפני עצמו ומתאימים בעיקר למטופלים האוכלים ארוחות מסודרות וקבועות. תחפות המשלבות אינסולין אתך טווח 1-3-GLP Agonists - קבוצה חדשה של תרופות שנעסה לשימוש לאחרונה. היתרון בתרופות אלו הוא שמקבלים את היתתנות של שתי תרופות בהזרקה אחת. מחד אינסולין אחך טווח השומר על ערכי גלוקוז בסיסיים קבועים, ומאידך GLP-1 Agonist עם השפעה על ערכי גלוקוז גם לאחר אחחות. העלייה ההדרגתית במינון מאפשרת אמון מיטבי הענות משופרת ופחות תופעות לואי מאשר שימוש נפרד במרכיבי התכשיר“■“.

טבלה 2. שמות התרופות הניתנות בוויקה, הננויות והמסחויות, הקיימות בארץ שם גנרי(מסחרי) קבוצה Liraglutide (Victoza) Exenatide XR (Bydureon) Duiaglutide (Trulicity) GLPt- Agonists Liraglutide+Degludec (Xultophy) Lixisenatide+Glargine (Soliqua) GLP1- Agonists+Basal Insulin Glargine lOOu/ml (Lantus) Glargine 100u/ml Biosimilar (Basaglar) Glargine 300u/ml (Toujeo) Detemir (Levemir) Degludec (Tregludec) Long acting (Basal) Insulin Lispro (Humalog) Aspart (Novorapid) Glulisine(Apidra) Short acting Insulin Aspart+NPH (Novomix 50,30) Lispro+NPH (Humalog Mix 50,25) Combination Insulin

סיכום במאמר זה נסקרו קבוצות התרופות המשמשות לטיפול בחולי הסוכרת. תוארו מנגנוני הפעולה של התרופות השונות ופורטו היתרונות והחסתנות שלהן. דגש מיוחד ניתן לתרופות לק יתרון מוכח במניעת תחלואה ו\או תמותה קרדיווסקולארית. כעת נשאר רק להתאים למטופל הנכון את התרופה הנכונה. ד״ר ליאור סולקין, אנדוקרינולוג ורופא סוכרת, המרכז הרפואי שערי צדק, ירושלים וטרותי בריאות כללית רמלה