השפעת הטיפול האסטרוגני על גלי חום והתפתחות שיטיון בגיל המעבר - The effect of estrogen therapy on hot flashes and dementia process during manopause

הדפס

השפעת הטיפול האסטרוגני על גלי חום והתפתחות שיטיון בגיל המעבר
The effect of Estrogen therapy on hot flashes and dementia process during manopause
שמות נוספים	השפעת גלי חום על שינויים בתפקוד המוח בגיל המעבר ויעילות מתן אסטרוגן במניעת דמנציה ומחלת אלצהיימר
יוצר הערך	ד"ר איתן פאר

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – גיל המעבר, שיטיון, הפרעה קוגניטיבית קלה

התסמין העיקרי של נשים הנכנסות למנופאוזה (Menopause, גיל המעבר) הינו גלי חום.

תדירות גלי החום, כפי שמדווחות נשים, שכיחה בשיעור של 78-84 אחוזים בשנה הראשונה שלאחר הפסקת המחזור (ווסת). אולם, עד 40 אחוזים יתלוננו על גלי חום במהלך השנה שלפני המחזור האחרון, ו-12 אחוזים עוד קודם לכן.

בנוסף, עם הגיל, ישנה נסיגה בתהליכי החשיבה, הזיכרון והעירנות, תהליכים משניים לירידה באסטרוגן. ניתן למנוע תהליכים אלו על ידי טיפול אסטרוגני מוקדם ככל האפשר (עם הפסקת המחזור).

גלי חום - פתופיזיולוגיה והבנה קלינית

התופעה הקלסית היא הרגשת חום שעולה מהחזה לצוואר ולפנים, נמשכת כ-15-30 שניות ולפעמים יותר ומלווה בדרך כלל בהזעה פרפוזית. מדידות טמפרטורה של העור או צילומי אינפרא-אדום מדגימים שינויים בטמפרטורה של כחצי מעלה.

גלי החום חולפים בדרך כלל באופן ספונטני תוך 9 חודשים עד 7 שנים מתחילת המנופאוזה, אולם עד 8 אחוזים מהנשים תמשכנה לסבול מגלי חום, בדרגה כלשהי, במהלך כל חייהן.

גלי החום מלווים בדרך כלל בתסמינים מרכזיים נוספים שהעיקרים שבהם הינם הפרעות שינה ושינויים, לעתים קשים, במצב הרוח (לכיוון הדכאוני).

הווצרות גלי החום

באזור ההיפותלמוס מצוי המרכז הטרמוגני המווסת את חום הגוף. כאשר חום הדם המגיע למרכז נמוך מ-36.4 מעלות, מפעיל המרכז מנגנון הגורם לכיווץ כלי דם תת עוריים (העור נהיה קר, כחול והשיער סומר) ולרעד של שרירים, וכך נוצר חום בגוף. כאשר עולה הטמפרטורה על 37.4 מעלות, מופעל מנגנון של הרחבת כלי דם תת-עוריים, דם חם ממרכז הגוף זורם לעור (לצורך כך יש עלייה בדופק ופלפיטציות) והחום מתאייד ישירות או דרך הזעה, כאשר העור נהיה סמוק ואדום (למשל, אחרי פעילות גופנית ספורטיבית).

קיימים גורמים שונים ברפואה היכולים להתבטא בגלי חום. למשל, פאוכרומוציטומה (Pheochromocytoma), קרצינואיד (Carcinoid), לוקמיה (Leukemia), לימפומה (Lymphoma), גידולי לבלב, אינסולינומה (Insulinoma), היפרטירואידיזם (Hyperthyroidism) ואפילפסיה (Epilepsy). בנוסף, יש לזכור שיש תרופות הגורמות לגלי חום (אלו החוסמות רצפטורי אסטרוגן, במוח), כגון Evista‏ (Raloxifene),‏ Tamoxifen או מעכבי ארומטאז. אלכוהול, עישון, השמנת יתר וסביבת מחייה חמה ללא התאמת לבוש מתאים, יכולים גם כן לגרום להזעת יתר ולגלי חום.

במרכז הטרמוגני שבהיפותלמוס נמצאים 2 קולטנים (רצפטורים, Receptors) לסרוטונין: Hydroxytryptamine 1A‏ 5‏ (HT1A‏-5), ‏2A ‏Hydroxytryptamine ‏5 (HT2A‏-5). הרצפטור HT1A‏-5 אחראי על התגובה ההיפוטרמית - הורדת החום. הרצפטור HT2A‏-5 אחראי על התגובה ההיפרטרמית - גלי החום.

במצבי חסר אסטרוגן יש ירידה בסינתזת הסרוטונין וירידה בכמות רצפטורי HT1A‏-5, לעומת זאת, מספר רצפטורי HT2A‏-5 נותר ללא שינוי. חוסר איזון זה בין הרצפטורים הוא האחראי לצמצום הטווח שבו מווסתת הטמפרטורה של הגוף, כך שבעלייה מאד קלה, של 2-3 עשיריות המעלה, כבר מופעל המנגנון האמור "לשחרר" את הגוף מ"עודף" החום. כך נוצרים גלי החום.

במתן קפסולה מחקרית לבליעה, בגודל של קפליה של תרופה אנטיביוטית, שבודקת את הטמפרטורה המרכזית (Core temperature) נמצא שקודם לעלייה בחום העור, כפי שנמדד בזמן גלי החום, יש עלייה בחום הבסיסי בגוף [השערה - יתכן והיא קשורה להפרעה בתפקוד בלוטת התריס או הורמון הקורטיזול (Cortisol) כפי שניתן למצוא לעתים קרובות במנופאוזה]. עלייה זו, היא הגוררת את מהלך האירועים הגורמים לגלי החום.

נמצא הבדל משמעותי בין מדידות אובייקטיביות של חום העור או החום המרכזי לבין דווח סובייקטיבי של המטופלת. כלומר מחקרים שבודקים באמצעות שאלונים את תדירות גלי החום יכולים לספק נתונים לא מדויקים עד 30-40 אחוזים מהמספר האמיתי.

היבט פיזיולוגי להפסקת גלי החום

עם השנים, חלה ירידה הדרגתית ועקבית ברצפטורי HT2A‏-5. קצב ירידת רצפטורים אלה הוא, ככל הנראה, נתון גנטי, אך קשור גם ביצירה פריפרית של אסטרוגן וכנראה גם אנדרוגן. נשים עם BMI‏ (Body Mass Index) גבוה סובלות משמעותית פחות מגלי חום. נשים עם גידולים מפרישי הורמונים אנדרוגניים כמעט ולא סובלות מגלי חום. כמו כן, נתון זה מסביר את הרגישות ההולכת וגוברת עם הגיל לקור והצורך של נשים מבוגרות להתעטף בבגד מחמם גם בקיץ. נוסף על כך, נשים המטופלות בתרופות המשפיעות על ספיגה ומטבוליזם של סרוטונין (כל התרופות המשתייכות לקבוצת SSRI's,‏ Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) מציינות ירידה ניכרת בגלי חום.

חשוב לזכור נתון זה, שכן הוא מהווה אלטרנטיבה טיפולית יעילה (עד 64 אחוזים) לטיפול בתסמיני גלי החום בנשים חולות סרטן שד, לדוגמא.

חזרת גלי החום לאחר הפסקת הטיפול האסטרוגני

אסטרוגן, לא זו בלבד שהוא מונע את הניוון הפיזיולוגי עם הגיל של רצפטורי גלי החום HT2A‏-5, אלא אפילו גורם ליצירה מחודשת שלהם. לכן, גם נשים שלא סבלו מגלי חום לפני תחילת הטיפול האסטרוגני (למשל אלו שקיבלו טיפול בתקופת אי סדירות המחזור המאפיינת פרי-מנופאוזה), עם הפסקת האסטרוגן, יחזרו או יתחילו לסבול מגלי חום. אצל רובן, תופעה זו לא תאריך ימים עקב הניוון של אותם רצפטורים עם הגיל.

גלי חום - מנגנוני פעולה

• פעילות גופנית - מעלה רמת גונדוטרופינים ואסטרוגן (בפרימנופאוזה) ובכך מסייעת להוריד את גלי החום. במנופאוזה, היא מעלה רמת אנדורפינים - בעיקר p אנדורפינים (Substance P, SP), המונעים גלי חום ומשפרים מאד את מצב הרוח הכללי
• אנדרוגנים - בהיפותלמוס ישנה פעילות ארומטאז ערה ביותר, הגורמת ליצירת אסטרוגן מקומי מאנדרוגנים ולכן הן יעילים להפחתת גלי חום. יתרה מזו, במידה ויש גלי חום מאד עקשניים, שלא מגיבים לטיפול אסטרוגני בלבד, תוספת של אנדרוגנים תסייע לשחרר את האישה מגלי החום
• גלי חום למרות טיפול אסטרוגני - בכדי לוודא האם לאסטרוגן יש אפקטיביות, יש לזכור שאסטרוגן במתן פומי מעלה ‏SHBG‏ (Sex Hormone Binding Globulin). חלבון זה קושר תחילה אנדרוגנים, אך במידה ורמת האנדרוגנים נמוכה מדי, הוא קושר את האסטרוגן ולכן רמת האסטרוגן החופשי המגיעה למוח נמוכה מדי. רמה נמוכה איננה מסוגלת למנוע גלי חום. ניתן לוודא תופעה זו על ידי מדידת רמת ‏FSH‏ (Follicle Stimulating Hormone) ואסטרוגן בדם. במידה ורמת FSH גבוהה מ-50 יחידות, הרי שהאסטרוגן החופשי המגיע למוח אינו מספיק לדכא את ה-FSH. רמה בדם של אסטרוגן מעל 80 מעידה על כך שהמינון הניתן אמור היה לבצע את העבודה. היות ואין הדבר כך, המסקנה היא שיש יותר מדי SHBG ופחות מדי אסטרוגן חופשי. במצבים אלה, הורדת המינון האסטרוגני תפחית יצירת SHBG. כתוצאה מכך, יהיה יותר אסטרוגן חופשי שיגיע למוח ואפקטיביות הטיפול תלך ותתגבר. ניתן לצפות שגלי החום יפחתו. במידה וגם זה לא עוזר, יש להוסיף, כאמור, אנדרוגנים
• היפוגליקמיה - בזמן ירידת סוכרים, כגון במצבי צום, יש התגברות של גלי החום. לכן נמצא שנשים האוכלות ארוחות גדולות ומספר דקות לאחר מכן נכנסות למעין מצב של היפוגליקמיה (Hypoglycemia), סובלות מאד מגלי החום. היפוגליקמיה ביחד עם גלי חום מעלה מאד יצירת פרקורסור לחלבון β עמילואיד (Amyloid beta) במוח. מספר עבודות קושרות תופעה זו להפרעה בהפרשת מלטונין (Melatonin). נעשו ניסיונות לטפל בתופעה על ידי מתן מלטונין, בהצלחה חלקית בלבד
• גלי החום גורמים להפרעות שינה קשות - הדבר בא לידי ביטוי בעיקר באותו חלק של השינה שבו אין שנת REM‏ (Rapid Eye Movement). מדובר בחלקו הראשון של הלילה. התלונות הינן של התעוררות מספר פעמים וקושי בהרדמות לאחר מכן. באותו חלק של הלילה בו מתרחשת שנת REM, בחלק השני של הלילה, התופעה פחותה

בזמן גלי חום עולה טמפרטורת הדם. המוח הינו האיבר הרגיש ביותר לשינויים בטמפרטורה שכן חלבוני המוח עוברים דה-נטורציה (פירוק והרס) בחום. לכן, כאשר חום הגוף עולה מידי חובה להורידו, ולא, נגיע לידי אובדן הכרה, פרכוסים, הזיות ואפילו מוות ממכת חום.

למרות שהמוח הוא האיבר הרגיש ביותר לגלי חום, בהיותו נתון בתוך קופסית עצם, הגולגולת, אין לו יכולת "להזיע" או להיפטר מעודף החום. במקום זאת פועל מנגנון אחר.

לאורך עורקי התרדמת, הקרוטיס (Carotid), בצוואר, נמצאים חיישני חום. כאשר הם קולטים עלייה בטמפרטורת הדם מופעל מיד מנגנון המכווץ אותם חזק, בכדי למנוע אספקת דם חם מדי למוח. המרכזים החיוניים ממשיכים לקבל אספקת דם דרך העורק הבזילארי מאחור, אולם אזורי החשיבה, הזיכרון והתגובות, האזורים הטמפוראליים, הפרייטאליים, ההיפוקמפוס ואחרים, סובלים מחוסר אספקת דם ואנוקסיה (חוסר חימצון, Anoxia) מוחית. ככל שהחום נמשך, כך נמשכת אותה היפוקסיה (ירידה בחמצון, Hypoxia) למוח ומופיעות התופעות המתוארות.

אסטרוגן, לא זו בלבד שהוא מונע גלי חום, אלא אפילו מרחיב את עורקי הקרוטיס ומגביר את זרימת הדם למוח. מספר ניסויים קליניים שבוצעו בעזרת PET-CT‏ (Positron Emission Tomography–Computed Tomography) הראו שבזמן גלי חום ישנה הפסקת זרימת הדם לאזורים אלה וכאשר ניתן לווריד עירוי עם אסטרוגן, מיד חזרה זרימת הדם למצב התקין.

יש, על כן, צורך לחשוב על גלי החום כעל גורם המפחית זרימת דם תקינה למוח, גורם לאנוקסיה מוחית ולפגיעה הרסנית על תאי עצב במוח.

השפעת האסטרוגן על פעילות המוח

אסטרוגן מווסת את מעבר הסוכר למוח. הסוכר, בהיותו הגורם האנרגטי העיקרי של המוח, חיוני לתהליכי חשיבה, זיכרון וערנות. ירידה שלו עם הגיל תורמת לנסיגה בכל התהליכים שהוזכרו.

מטבוליזם של סוכר

מכיוון שהאסטרוגן מווסת את מעבר הסוכרים למוח, בהיעדרו יש ירידה של עד 40 אחוזים ברמות הסוכר במוח (לפי בדיקות שנערכו בעכברים, חולדות ושפנים). הסוכר הוא החומר האנרגטי החשוב ביותר למוח. ירידה ברמת הסוכר גוררת ירידה ניכרת באנרגיה והאישה מרגישה נטולת חיוניות (Loss of vitality).

חידוש נוירונים

תאי העצב במוח מתחדשים בקצב של כמה מאות מדי שעה. אסטרוגן הוא האחראי על התפתחות והסתעפות דנטריטית (Dendritic), חיבור סינפטי (Synaptic) של נוירון (Neuron) מתעורר לנוירון מתכלה שהולך להעביר, דרך נוירוטרנסמיטורים (Neurotransmitters), את המידע האגור בו לנוירון החדש. רק אז הוא ימות ותאי גליה (Glial cells) יסלקו אותו מהמקום. בכך נשמר רצף התפקוד השכלי.

הגנה על נוירונים

בזמן נזק או פגיעה נוירונית במוח, מופעלים תאי האסטרוגליה (Astroglia cells) לצורך הגנה, חידוש ו"החלמת" תאי העצב שנפגעו. לאסטרוגליה ישנה מערכת ארומטאז מפותחת מאד, הנכנסת לפעולה בהתאם לגירוי ציטוקינינים (Cytokinins) המשתחררים בעת גרימת הנזק הנוירוני ומתחילה סינתזה מהירה ומתמשכת של אסטרוגן (מאנדרוגנים הנוצרים בתאים כתוצאה מפירוק כולסטרול המצוי בהם). האסטרוגן שנוצר במקום, מפעיל מספר מערכות שתפקידן לסייע בריפוי ובבלימת הנזק העצבי.

עכברים שעברו מוטציה גנטית (Knock-Out) לחיסול מערכת הארומטאז, מהווים את מודל הניסוי. גרימת נזק לתאי העצב במוח של אותם עכברים, לעומת עכברי ביקורת ללא אותה מוטציה, מראה שוני נרחב ומשמעותי ביכולת המוח לתקן נזקים ולרפא את עצמו.

תפוצת רצפטורי האסטרוגן במוח

טבלה 1 ממחישה שחלק נכבד של תפקוד המוח מצוי תחת השפעה של אסטרוגנים. למעשה, האסטרוגנים חיוניים ביותר לתפקוד תקין של פונקציות מוחיות מרובות. לאור זאת, נחשב האסטרוגן כהורמון חיוני ביותר לשמירת תפקוד מוחי תקין. אספקת אסטרוגן למוח האישה תלויה בתפקוד שחלתי תקין. עם הפסקת הפעילות השחלתית נעשית אספקה זו דרך יצירת אסטרוגן מקומית, באמצעות מערכת הארומטאז. נמצא, שמערכת זו פחותה במוח נשי מאשר גברי (הבדל מגדרי) וזאת מהסיבה הביולוגית של חסר "תיכנון" של הטבע לאריכות החיים ממנה נהנות כיום נשים (תוחלת החיים לפני אך 100 שנים הייתה 46.7 שנים בלבד, כלומר מרבית הנשים נפטרו לפני שהשחלות סיימו את תפקידן הביולוגי). לירידה באספקת אסטרוגן למוח ניתן לייחס ירידה בתפקוד מרבית המערכות המצוינות בטבלה. כן ניתן לראות בה הסבר לתופעות אותן אנו מייחסים כיום כקשורות בזקנה.

טבלה 1: תפוצת רצפטורי האסטרוגן במוח

BRAIN ZONE	FUNCTION	ERα	ERβ
1-Frontal-Cortex	Planning	+/-	++
	Behavior
	Memory
2-Temporal-Cortex	Cognition	+/-	+
	Recognition
	Memory
3-Amygdala	Emotions	+++	+++
4-Hippocampus	Short-term memory	+/-	++
5-Parietal-Cortex	Cognition	+/-	++
	Perception
	Attention
	Memory
6-Occipital- Cortex	Vision	+/-	+
7-Cerebellum	Sensory	-	+++
	Motor-coordination
8-Hypothalamus
ARC n	Reproduction	+++	+
POA n	Sexual behavior	+++	+++
SO n	Thermoregulation	-	+++
PVN n	Appetite	-	+++

תפקודים נוספים של האסטרוגן במוח

השרדות נוירונים, התמיינות (Cellular differentiation) תאי עצב לתפקודים שונים, הולכה סינפטית, יצירת נוירוטרנסמיטורים, יכולות למידה וזיכרון - כולם תלויי אסטרוגן בדרגות שונות. קיימת ירידה "טבעית" ביכולת הלמידה, השינון והזיכרון, וכן ביכולות וורבאליות (מילוליות) המיוחסות לגיל. כמו כן, האסטרוגן מונע משקעים טרשתיים והיצרות כלי דם במוח וגורם להעלאת הסינתזה של חנקן חמצני (Nitric oxide, NO) בדפנות כלי הדם ובכך גרימת הרחבתם ויצירת זרימת דם משופרת לחלקי המוח השונים.

אסטרוגן ואלצהיימר

68 אחוזים מחולי אלצהיימר הן נשים. בגיל 60, 1.25 אחוזים מכלל הנשים סובלות מדרגות שונות של המחלה. אחוז זה מכפיל עצמו כל 5 שנים (כלומר 2.5 אחוזים בגיל 65, 5 אחוזים בגיל 70, וכדומה).

למחלת אלצהיימר גורמים רבים מאד, ביניהם גורמים וסקולאריים, דלקתיים, תורשתיים, כתוצאה מטראומה ועוד.

למחלה מספר מאפיינים היסטולוגיים מוחיים, אך ללא ספק הצטברות חלבון β-עמילואיד מהווה את הסמן המובהק ביותר שלה. נמצא, שחלבון זה מתרכז בעיקר במיטוכונדריות (Mitochondria) המרוכזות ברובן בסינפסות והנחוצות לצורך יצירת האנרגיה הדרושה למעבר אינפורמציה תוך סינפטית. בניסויי מעבדה של רקמת תאי עצב מוחיים, הוספה של β-עמילואיד למצע הגידול גורמת לדגנרציה ודיסאוריינטציה של תאי העצב ואובדן מוחלט של ארגון הדנטריטים. מתן אסטרוגן למצע הגידול לפני תוספת β-עמילואיד מנע לחלוטין את הנזק האמור. באופן מיוחד, הגן האסטרוגן על המיטוכונדריות ומנע משקעי החלבון בתוכם ובכך אפשר המשך תפקוד הסינפסות. כמו כן, הגן האסטרוגן מפני הרס, דיסאורגניזציה וניוון תאי העצב שנגרמו על ידי העמילואיד.

לעומת זאת, מתן אסטרוגן לאחר מתן β-עמילואיד לא הצליח כלל להגן על תאי העצב.

ניתן להסיק, לפיכך, כי אסטרוגן אינו יעיל כטיפול במחלה לאחר שכבר החלה, אלא רק כמניעה טרם היווצרותה.

לאסטרוגן תפקידים נוספים במניעת אלצהיימר, בהם: הפחתת אפוליפופרוטאין E ‏(Apolipoprotein E), לו תפקיד בהווצרות משקעי אלצהיימר והפחתת אינטרלאוקין 6 ‏(Interleukin 6, IL-6), המשמש כזרז ליצירת משקעי אלצהיימר וכן גורם לעלייה בייצור הפרוקורסור הממיס של עמילואיד ובכך לעיכוב והפחתת החלק הלא ממיס שלו ומניעת הווצרות משקעי β-עמילואיד.

מחקרים קליניים

מינון - בניסוי שבוצע בעכברים שעברו כריתת שחלות, נמצא שמספיק מינון נמוך ביותר (1ngr/kg) בכדי למנוע הצטברות של משקעי עמילואיד במיטוכונדריות. העלאת המינון לא תרמה להגנה נוספת.

משך הטיפול - כבר אחרי שנה אחת של טיפול אסטרוגני חלה ירידה בשכיחות המחלה באופן קליני בנשים, אך הדבר היה בעל משמעות קלינית הולכת וגוברת ככל שהטיפול ההורמונלי נלקח זמן ממושך יותר. אחרי 10 שנים של נטילת טיפול הורמונלי חלופי, שכיחות מחלת האלצהיימר בקרב אותן נשים הייתה כמעט זהה לזו של גברים.

עיתוי - רק בנשים שהחלו טיפול הורמונלי לפני סיום המחזור (בתקופה הפרימנופאוזלית, בה מופיעות כבר לנשים רבות תופעות מנופאוזליות) או בנשים שהחלו טיפול הורמונלי מיד עם הפסקת המחזור, נמצאה תועלת קלינית בהפחתת מקרי האלצהיימר. בנשים שהחלו טיפול 10 שנים לאחר המחזור האחרון, לא נמצאה כל הפחתה ביחס לקבוצת הביקורת של נשים שלא השתמשו בטיפול הורמונלי כלל (מחקר MIRAGE, מחקר CACHE COUNTY ועוד). אף במחקר WHI‏ (Women's Health Initiative) בתת המחקר על אלצהיימר (WHIMS STUDY) נמצאה יעילות רק בקבוצה הצעירה, כלומר באלו שהחלו את הטיפול ההורמונלי סביב גיל 50-55. לעומת זאת, לא זו בלבד שלא הייתה כל תועלת, אלא אף נמצא יותר נזק (יותר מקרי אלצהיימר) בכל הקבוצות שהחלו טיפול הורמונלי שנים לאחר המנופאוזה.

דיכאון

ירידה בפעילות אסטרוגנית גורמת לשינויים במצבי הרוח, המתבטאת בעיקר בדיכאון ולעתים בעצבנות יתר. מצבים אלה נצפים עם ירידת רמת האסטרוגן לאחר לידה, ולעתים אף בעת שימוש בגלולות נגד הריון. בתקופת המעבר למנופאוזה מתלוננת נשים רבות (במיוחד כאשר שואלים אותן בצורה מפורשת) על תופעות אלו. היות שמתן תכשירים מקבוצת SSRI יכול לטפל בתופעות אלו ולשפר את מצבן, הרי שההנחה היא שדרך פעולת האסטרוגן במקרים אלו הינה באמצעות וויסות מערכת הסרוטונין.

אסטרוגן - תפקידים נוספים

• יצירת פרוסטציקלין (Prostacyclin) המונע יצירת טרומבוקסאן (Thromboxane), הגורם לאגרגציה (הצטברות) של טסיות ולחסימת כלי דם
• נוגד חמצון (Antioxidant) אפקטיבי ביותר ומונע את הנזק הנגרם על ידי אוקסידנטים (כגון ניקוטין)
• שיפור השינה

קישורים חיצוניים

למידע נוסף באתר האגודה הישראלית לגיל מעבר: http://www.menopause.org.il

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר איתן פאר, מנהל מרפאת גיל המעבר ורופא בכיר במחלקת נשים ויולדות, הקריה הרפואית לבריאות האדם רמב"ם, חיפה

פורסם בכתב עת רפואי בנושא גיל המעבר, ספטמבר 2009, גיליון מס' 12, Themedical