כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "גנים מאוחים של משפחת NTRK וחלבוני TRK במחלת הסרטן - יעדים לטיפול מכוון מטרה - NTRK gene fusions and TRK proteins in cancer - targets for cancer therapy"
| שורה 13: | שורה 13: | ||
}} | }} | ||
{{הרחבה|ערכים=[[גנטיקה]], [[סרטן]]}} | {{הרחבה|ערכים=[[גנטיקה]], [[סרטן]]}} | ||
| + | |||
| + | == רקע == | ||
| + | איחויי NTRKs{{כ}} (Neurotrophic Tropomyosin Receptor Kinase) ספציפיים זוהו במגוון של גידולים, עם הימצאות גבוהה בסוגי [[סרטן]] נדירים מסוימים, בילדים ובמבוגרים, ועם הימצאות נמוכה ברוב סוגי הסרטן הנפוצים. | ||
| + | |||
| + | איחויי NTRKs עלולים להניע התקדמות של סרטן ולכן תוצריהם האונקוגניים (Oncogenic) מהווים מטרה לטיפול תרופתי. | ||
| + | |||
| + | התקדמות באיתור של איחויי NTRKs ופיתוח טיפולים מכווני מטרה, לעיכוב TRKs, משנים את הנוף האבחנתי והתרפויטי של הטיפול בסוגי סרטן אלה. | ||
==גנים מאוחים - Fusion genes== | ==גנים מאוחים - Fusion genes== | ||
גנים מאוחים (Fusion genes) מתקבלים מאיחוי חלקים של שני גנים שונים, ונוצרים על יד סידור-מחדש (Rearrangement) כרומוזומלי (Chromosomal). | גנים מאוחים (Fusion genes) מתקבלים מאיחוי חלקים של שני גנים שונים, ונוצרים על יד סידור-מחדש (Rearrangement) כרומוזומלי (Chromosomal). | ||
| שורה 25: | שורה 32: | ||
==משפחת הגנים של NTRK{{כ}} (Neurotrophic Tropomyosin Receptor Kinase)== | ==משפחת הגנים של NTRK{{כ}} (Neurotrophic Tropomyosin Receptor Kinase)== | ||
| − | משפחת הגנים NTRK, מורכבת מ-3 גנים (1NTRK2, NTRK ו-NTRK3) המתבטאים בעיקר, אך לא מוגבלים, למערכת העצבים המרכזית והפריפרית. גנים אלה מקודדים לשלושה הקולטנים החלבוניים הנפוצים ביותר ממשפחת | + | משפחת הגנים NTRK, מורכבת מ-3 גנים (1NTRK2, NTRK ו-NTRK3) המתבטאים בעיקר, אך לא מוגבלים, למערכת העצבים המרכזית והפריפרית. גנים אלה מקודדים לשלושה הקולטנים החלבוניים הנפוצים ביותר ממשפחת ה-Tropomyosin Receptor Kinase{{כ}} (TRK- TrkB, TrkA ו- TrkC). |
==קולטני TRK, מפעיליהם - הנוירוטרופינים והמסלול הנורמלי של העברת האותות (Signal transduction) של TRK== | ==קולטני TRK, מפעיליהם - הנוירוטרופינים והמסלול הנורמלי של העברת האותות (Signal transduction) של TRK== | ||
| − | קולטני TRK מייצגים, באופן כללי, את המבנה המוכר של קולטני | + | קולטני TRK מייצגים, באופן כללי, את המבנה המוכר של קולטני Tyrosine kinase. קולטנים אלה מורכבים מאתר חוץ-תאי אליו נקשר ה-Ligand, ממבנה החוצה את ממברנת התא ומאזור תוך תאי, בעל פעילות אנזימטית (Enzymatic) של Tyrosine kinase. |
| − | קולטני TRK הם בעלי זיקה גבוהה לארבעה ליגנדים חלבוניים מקבוצת הנוירוטרופינים (Neurotrophins) הנקשרים אליהם ומפעילים אותם. הנויטרופינים ממלאים תפקידים רבים בהתפתחות ובתפקוד של מערכת העצבים. לכל אחד מהנוירוטרופינים יש ספציפיות ל-TRK מסוים והוא נקשר אליו בזיקה גבוהה. | + | קולטני TRK הם בעלי זיקה גבוהה לארבעה ליגנדים (Ligands) חלבוניים מקבוצת הנוירוטרופינים (Neurotrophins) הנקשרים אליהם ומפעילים אותם. הנויטרופינים ממלאים תפקידים רבים בהתפתחות ובתפקוד של מערכת העצבים. לכל אחד מהנוירוטרופינים יש ספציפיות ל-TRK מסוים והוא נקשר אליו בזיקה גבוהה. |
| − | המסלול הנורמלי של העברת האותות של TRK מתחיל כאשר קשירה של נוירוטרופין לקולטני TRK, באתר החוץ תאי גורמת להיצמדות של שני קולטנים (דימריזציה). לאחר הדימריזציה מתבצעים זירחונים של שיירי | + | המסלול הנורמלי של העברת האותות של TRK מתחיל כאשר קשירה של נוירוטרופין לקולטני TRK, באתר החוץ תאי גורמת להיצמדות של שני קולטנים (דימריזציה, Dimerization). לאחר הדימריזציה מתבצעים זירחונים של שיירי Tyrosine מסוימים, הנדרשים לצורך ההפעלה של קולטן TRK ולהנעה של מסלולי העברת אותות המשכיים, היכולים להביא, בין היתר, לעליה בשגשוג תאי ולגדילה, למניעת אApoptosis (מוות תאי מתוכנן) ולהגדלה בשרידות תאית. |
| − | ==גנים מאוחים הקשורים למשפחת NTRK | + | ==גנים מאוחים הקשורים למשפחת NTRK ומנגנונים כמניעי סרטן (Oncogenic drivers)== |
| − | איחוי הגן TPM3-NTRK1, אותר בחולה עם [[סרטן של המעי הגס והחלחולת]] (CRC), בשנת 1986, ומאז זוהו, יותר מ-80 גנים מאוחים ממשפחת ה-NTRK, על פני מגוון רחב של גידולים. | + | איחוי הגן TPM3-NTRK1, אותר בחולה עם [[סרטן המעי הגס והחלחולת|סרטן של המעי הגס והחלחולת]] (CRC), בשנת 1986, ומאז זוהו, יותר מ-80 גנים מאוחים ממשפחת ה-NTRK, על פני מגוון רחב של גידולים. |
מרבית האיחויים המאפיינים את ה- NTRKs מכילים אזור של הגן השותף, המקודד לאחד או יותר אתרי דימריזציה. | מרבית האיחויים המאפיינים את ה- NTRKs מכילים אזור של הגן השותף, המקודד לאחד או יותר אתרי דימריזציה. | ||
| − | אתרי דימריזציה אלה מתווכים פעילות טירוזין קינאז הקורית ללא תלות בקישור של | + | אתרי דימריזציה אלה מתווכים פעילות טירוזין קינאז הקורית ללא תלות בקישור של Ligand לצורך הפעלה (פעילות קונסטיטוטיבית - Constitutive), ובכך מקנים פוטנציאל אונקוגני (Oncogenic potential), באמצעות אותות, המועברים ללא-הפרעה, בהמשך המסלול, ומקדמים שגשוג תאים ושרידות. הפעלה בלתי מבוקרת זו של מסלול העברת האותות, עלולה לגרום לסרטן או לסייע בהתפתחותו. |
==מחלות סרטן עם איחויי NTRKs== | ==מחלות סרטן עם איחויי NTRKs== | ||
| − | מספר מחלות סרטן נדירות מציגות שכיחות גבוהה ( | + | מספר מחלות סרטן נדירות מציגות שכיחות גבוהה (מעל 80 אחוזים) של איחויי NTRKs, בעוד שמחלות סרטן נפוצות יותר, מראות שכיחות נמוכה יותר (מתחת ל-25 אחוזים) של איחויי NTRKs. ההערכה הכללית כי היארעות איחויי NTRKs היא עד אחוז אחד מכלל הגידולים המוצקים. מסתמן, כי אירועי איחוי גנים קורים בצורה נפוצה יותר עם NTRK1 ו-NTRK3, למעט כנראה, ב[[גידולים במוח]]. |
===מחלות סרטן נדירות=== | ===מחלות סרטן נדירות=== | ||
| − | נמצא כי האיחוי ETV6-NTRK3 מופיע בכ-70 אחוזים מהמקרים של [[פיברוסרקומה של תינוקות]] (Infantile fibrosarcoma | + | נמצא כי האיחוי ETV6-NTRK3 מופיע בכ-70 אחוזים מהמקרים של [[פיברוסרקומה של תינוקות]] (Infantile fibrosarcoma ,IFS) . המחלה מייצגת פחות מ-1 אחוז מכלל מחלות הסרטן בילדים, אך היא ה-[[Sarcoma]] של רקמות רכות (שאינה Rhabdomyosarcoma), הנפוצה ביותר בילדים מתחת לגיל שנה. כמו כן נמצא האיחוי במחלה זהה היסטולוגית ל-IFS - [[נפרומה מזובלסטית מולדת]] (Congenital mesoblastic nephroma ,CMN), גידול מסוג תאי ציר (Spindle) של הכליה, אשר קורה באותה קבוצת גיל ומייצג כ-5 אחוזים מכלל מחלות הסרטן של הכליה בילדות. |
| − | האיחוי ETV6-NTRK3 נתגלה מאוחר יותר אף בשתי מחלות נדירות נוספות, ב[[קרצינומה מפרישה של השד]] (Secretory breast carcinoma | + | האיחוי ETV6-NTRK3 נתגלה מאוחר יותר אף בשתי מחלות נדירות נוספות, ב[[קרצינומה מפרישה של השד]] (Secretory breast carcinoma ,SBC) המהווה כ-0.15 האחוז מכלל סרטני השד וב[[קרצינומה מפרישה של בלוטות הרוק]] (MASC{{כ}}, Mammary analogue secretory carcinoma). |
===סוגים נפוצים של סרטן === | ===סוגים נפוצים של סרטן === | ||
איחויי NTRKs בסוגי סרטן נפוצים, מופיעים בשכיחות נמוכה יחסית, ואותרו ב[[סרטן פפילרי של בלוטת התריס]] | איחויי NTRKs בסוגי סרטן נפוצים, מופיעים בשכיחות נמוכה יחסית, ואותרו ב[[סרטן פפילרי של בלוטת התריס]] | ||
| − | (Papillary thyroid cancer - PTC), סרטן המעי הגס והחלחולת (CRC), [[סרטן התוספתן]] (Appendix cancer), [[סרטן ריאות של תאים לא-קטנים]] (Non-small cell lung cancer - NSCLC), | + | (Papillary thyroid cancer - PTC), סרטן המעי הגס והחלחולת (CRC), [[סרטן התוספתן]] (Appendix cancer), [[סרטן ריאות של תאים לא-קטנים]] (Non-small cell lung cancer - NSCLC),{{כ}} Sarcoma, {{כ}}[[Melanoma]] וב[[מחלות סרטן של מערכת העצבים המרכזית]] - כולל [[גליובלסטומה רב-צורנית]] (Glioblastoma multiforme ,GBM) וגליומות ([[Glioma|Gliomas]]) ואסטרוציטומות פדיאטריות ([[Pediatric astrocytoma|Pediatric astrocytomas]]). |
בנוסף לכך, נמצא כי מחלות סרטן נפוצות המעגנות איחויים של NTRKs, כמו סרטני ריאות ומלנומות נמצאו כבעלי נטייה לגרורות במערכת העצבים המרכזית. | בנוסף לכך, נמצא כי מחלות סרטן נפוצות המעגנות איחויים של NTRKs, כמו סרטני ריאות ומלנומות נמצאו כבעלי נטייה לגרורות במערכת העצבים המרכזית. | ||
===מחלות סרטן אחרות=== | ===מחלות סרטן אחרות=== | ||
| − | איחויים של NTRKs דווחו ב[[סרטן תוך-כבדי של דרכי המרה]] (Intrahepatic cholangiocarcinoma), ב[[סרטן כיס המרה|סרטני כיס המרה]] (Gallbladder adenocarcinomas), ב[[סרטן שד]] | + | איחויים של NTRKs דווחו ב[[סרטן תוך-כבדי של דרכי המרה]] (Intrahepatic cholangiocarcinoma), ב[[סרטן כיס המרה|סרטני כיס המרה]] (Gallbladder adenocarcinomas), ב[[סרטן שד]], ב[[גידולים סטרומליים גסטרואינטסטינליים]] (GIST{{כ}}, Gastrointestinal stromal tumours), ב[[סרטן לבלב|סרטני לבלב]] (Pancreatic carcinomas), ב[[גידולים נוירואנדוקריניים של המעי הדק]], ועוד. בנוסף לנוכחות בגידולים מוצקים, איחויים של NTRKs אותרו ב[[לוקמיה לימפובלסטית חריפה]] (Acute lymphoblastic leukaemia ,ALL) ו[[לוקמיה מיאלואידית חריפה]] (Acute myeloid leukaemia ,AML) בשכיחות של מתחת ל-5 אחוזים . |
==טיפול מכוון מטרה עם מעכבי TRKs במחלות סרטן עם איחויי NTRKs == | ==טיפול מכוון מטרה עם מעכבי TRKs במחלות סרטן עם איחויי NTRKs == | ||
| שורה 61: | שורה 68: | ||
ניסויים פרה-קליניים עם מעכבים של קולטני TRK וניסויים קליניים נוספים, עם מעכבים של טירוזין קינאז (TKIs), אישרו את התפקיד שממלאים איחויים של NTRKs כמניעים אונקוגניים (Oncogenic drivers) . | ניסויים פרה-קליניים עם מעכבים של קולטני TRK וניסויים קליניים נוספים, עם מעכבים של טירוזין קינאז (TKIs), אישרו את התפקיד שממלאים איחויים של NTRKs כמניעים אונקוגניים (Oncogenic drivers) . | ||
| − | מספר TKIs עם דרגות שונות של פעילות כנגד TrkB ,TrkA או TrkC, ניתנים לסיווג כמעכבי קינאזות מרובות (מולטי-קינאזות) עם פעילות כנגד טווח רחב של יעדים, בכללם TRKs. קבוצת מעכבי המולטי-קינאזות כוללת את [[ | + | מספר TKIs עם דרגות שונות של פעילות כנגד TrkB ,TrkA או TrkC, ניתנים לסיווג כמעכבי קינאזות מרובות (מולטי-קינאזות, Multi-kinases) עם פעילות כנגד טווח רחב של יעדים, בכללם TRKs. קבוצת מעכבי המולטי-קינאזות כוללת את [[T:Crizotinib|Crizotinib{{כ}}]], [[T:Cabozantinib|Cabozantinib]]{{כ}}, [[T:Entrectinib|Entrectinib]] ועוד. |
| − | המעכב הסלקטיבי היחיד של TRKs, הנמצא בשימוש הוא [[ | + | המעכב הסלקטיבי היחיד של TRKs, הנמצא בשימוש הוא [[T:Larotrectinib|Larotrectinib]]. |
| − | מעכבי TRKs מהדור הראשון, שאושרו לשיווק בארצות הברית ובישראל, עבור טיפול בגידולים מוצקים, המעגנים איחויים של NTRKs, ללא מוטציות עמידות, הם | + | מעכבי TRKs מהדור הראשון, שאושרו לשיווק בארצות הברית ובישראל, עבור טיפול בגידולים מוצקים, המעגנים איחויים של NTRKs, ללא מוטציות עמידות, הם Larotrectinib{{כ}} (Vitrakvi{{כ}}, Bayer ישראל) אשר אושר לשיווק עבור טיפול בכל הגילאים ו-Entrectinib{{כ}} (Rozlytrek,{{כ}} Roche ישראל) אשר אושר לשיווק עבור טיפול בילדים מגיל 12 שנים ובמבוגרים. |
| − | ===ניסויים פרה-קליניים של | + | ===ניסויים פרה-קליניים של Larotrectinib ו-Entrectinib=== |
| − | על בסיס ניסויים במבחנה (In vitro) | + | על בסיס ניסויים במבחנה (In vitro){{כ}} Larotrectinib ו-Entrectinib עיכבו קולטני TRK בריכוזים ננומולריים (Nanomolar) נמוכים ונמצאו יעילים ביותר, בעיכוב גדילה של תאים שעברו התמרה (טרנסדוקציה, Transduction) עם איחויי NTRKs שונים ושל קווי תאים של סרטן ראשוני שעיגנו סידור-מחדש של NTRKs, במבחנה ובעכברים. |
טיפול במודלים של סרטן שהכילו גנים מאוחים של NTRKs, הביאו לעיכוב של מסלולי העברת אותות, המובילים להתפתחות סרטן. | טיפול במודלים של סרטן שהכילו גנים מאוחים של NTRKs, הביאו לעיכוב של מסלולי העברת אותות, המובילים להתפתחות סרטן. | ||
| − | ===ניסויים קליניים של | + | ===ניסויים קליניים של Larotrectinib ו-Entrectinib=== |
| − | + | Larotrectinib הוא מעכב פומי פוטנטי (Potent) וסלקטיבי (Selective) של שלושת חלבוני ה-TRK. | |
הפעילות של Larotrectinib בחולים עם גידולים בעלי איחויים של NTRKs נחקרה ב-3 ניסויים קליניים שכללו חולים פדיאטריים (Pediatric), מתבגרים ומבוגרים. | הפעילות של Larotrectinib בחולים עם גידולים בעלי איחויים של NTRKs נחקרה ב-3 ניסויים קליניים שכללו חולים פדיאטריים (Pediatric), מתבגרים ומבוגרים. | ||
| − | 55 חולים עם גידולים מוצקים נכללו באנליזה הראשונית ו-159 חולים נחקרו במסגרת אנליזה מרוכזת. [[גידולים של בלוטות הרוק]] (22 אחוזים), | + | 55 חולים עם גידולים מוצקים נכללו באנליזה הראשונית ו-159 חולים נחקרו במסגרת אנליזה מרוכזת. [[גידולים של בלוטות הרוק]] (22 אחוזים), Sarcoma של רקמות רכות (20 אחוזים), Fibrosarcoma של תינוקות (IFS){{כ}} (13 אחוזים) ו[[סרטן של בלוטת התריס]] (9 אחוזים), היו הגידולים הנפוצים ביותר. |
| − | שיעור התגובה האובייקטיבית (Objective Response Rate | + | שיעור התגובה האובייקטיבית (Objective Response Rate ,ORR) היה כ-80 אחוזים, ושיעור התגובה המלאה (Complete Response ,CR) היה 16 אחוזים. תופעות הלוואי הרציניות הנפוצות ביותר, הקשורות לטיפול, היו עליות ברמות אנזימי כבד ו[[בחילה]]. |
אף על פי שרוב החולים בניסויים קיבלו לרוטרקטיניב עבור מחלה גרוררתית, במספר חולים הייתה מחלה מקומית מתקדמת, למשל 2 ילדים עם IFS של הברך, שחוו הצטמקות משמעותית של הגידולים עם הטיפול, מה שמנע כריתה של הגפיים. מקרים אלה מבליטים את השימוש הפוטנציאלי של עיכוב TRK, כטיפול נאו-אדג'ובנטי (Neoadjuvant) עבור חולים עם איחויים של NTRKs ועם מחלה שאינה גרוררתית. | אף על פי שרוב החולים בניסויים קיבלו לרוטרקטיניב עבור מחלה גרוררתית, במספר חולים הייתה מחלה מקומית מתקדמת, למשל 2 ילדים עם IFS של הברך, שחוו הצטמקות משמעותית של הגידולים עם הטיפול, מה שמנע כריתה של הגפיים. מקרים אלה מבליטים את השימוש הפוטנציאלי של עיכוב TRK, כטיפול נאו-אדג'ובנטי (Neoadjuvant) עבור חולים עם איחויים של NTRKs ועם מחלה שאינה גרוררתית. | ||
| − | אנטארקטיניב, שייך לקבוצת מעכבי המולטי קינאזות ואף הוא מעכב פומי של כלל ה-TRKs, עם פעילות נוספת כנגד ROS{{כ}}1 ו-ALK. תוצאות אנליזה מרוכזת של ניסויים קליניים עם | + | אנטארקטיניב, שייך לקבוצת מעכבי המולטי קינאזות ואף הוא מעכב פומי של כלל ה-TRKs, עם פעילות נוספת כנגד ROS{{כ}}1 ו-ALK. תוצאות אנליזה מרוכזת של ניסויים קליניים עם Entrectinib בחולים מבוגרים עם גידולים מוצקים מתקדמים או גרורתיים, ועם איחויי NTRKs, הראו שיעור תגובה אובייקטיבית (ORR) של 57 אחוזים ושיעור תגובה מליאה (CR) של 7 אחוזים. תופעות הלוואי הרציניות הנפוצות ביותר, הקשורות לטיפול, היו הפרעות במערכת העצבים. |
==עמידות לטיפול == | ==עמידות לטיפול == | ||
| − | עמידות | + | עמידות ל-Larotrectinib ול-Entrectinib עלולה להתרחש על ידי התפתחות של מוטציות ב-NTRKs. מעכבי TRKs מדור-שני, כמו [[T:Selitrectinib|Selitrectinib]]{{כ}} ([[T:Loxo|Loxo]] של Bayer) נמצאים תחת פיתוח קליני, תוך התבססות על יכולתם להתגבר על עמידות נרכשת, המתווכת על ידי מוטציות נרכשות ב- NTRKs. |
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
| − | |||
'''הבהרה''': | '''הבהרה''': | ||
גרסה מ־20:42, 18 ביולי 2020
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| גנים מאוחים של משפחת NTRK וחלבוני TRK במחלת הסרטן - יעדים לטיפול מכוון מטרה | ||
|---|---|---|
| NTRK gene fusions and TRK proteins in Cancer - Targets for cancer therapy | ||
| ||
| יוצר הערך | ד"ר צחי הרץ | |
רקע
איחויי NTRKs (Neurotrophic Tropomyosin Receptor Kinase) ספציפיים זוהו במגוון של גידולים, עם הימצאות גבוהה בסוגי סרטן נדירים מסוימים, בילדים ובמבוגרים, ועם הימצאות נמוכה ברוב סוגי הסרטן הנפוצים.
איחויי NTRKs עלולים להניע התקדמות של סרטן ולכן תוצריהם האונקוגניים (Oncogenic) מהווים מטרה לטיפול תרופתי.
התקדמות באיתור של איחויי NTRKs ופיתוח טיפולים מכווני מטרה, לעיכוב TRKs, משנים את הנוף האבחנתי והתרפויטי של הטיפול בסוגי סרטן אלה.
גנים מאוחים - Fusion genes
גנים מאוחים (Fusion genes) מתקבלים מאיחוי חלקים של שני גנים שונים, ונוצרים על יד סידור-מחדש (Rearrangement) כרומוזומלי (Chromosomal).
גנים מאוחים מהווים קבוצה חשובה של מוטציות (Mutations) ומופיעים בסוגים מסוימים של סרטן.
גנים מאוחים משחקים תפקיד סיבתי ביצירת גידולים סרטניים, וקשורים לכ-20 אחוזים מהתחלואה בסרטן.
מאחר שגנים מאוחים רבים ספציפיים לתתי-סוגים של סרטן, זיהוי מהיר ומדויק של גנים מאוחים יכול לאפיין ולרבד אבחנות של סרטן. בנוסף לכך, לעיתים קרובות, גנים מאוחים מביאים לתוצרי חלבון כימריים (Chimeric) [שמקורם ברצפי DNA (Deoxyribonucleic acid) השייכים לגנים המקודדים לחלבונים שונים), אשר נעשה בהם שימוש כיעדים לטיפול תרופתי.
בין הדוגמאות הבולטות לטיפולים תרופתיים מכווני מטרה (Targeted therapy) שפותחו כנגד תוצרי גנים מאוחים, ניתן לציין את Imatinib המכוון לגן המאוחה BCR-ABL1 (Breast CanceR ABL-1) המופיע על "כרומוזום פילדלפיה" (Philadelphia chromosome), ונוכח ביותר מ-90 אחוזים מהחולים בלוקמיה מיאלואידית כרונית ((Chronic Myeloid Leukemia-CML ו-Crizotinib המכוון לגן המאוחה EML4-ALK, הקשור עם סרטן ריאות.
משפחת הגנים של NTRK (Neurotrophic Tropomyosin Receptor Kinase)
משפחת הגנים NTRK, מורכבת מ-3 גנים (1NTRK2, NTRK ו-NTRK3) המתבטאים בעיקר, אך לא מוגבלים, למערכת העצבים המרכזית והפריפרית. גנים אלה מקודדים לשלושה הקולטנים החלבוניים הנפוצים ביותר ממשפחת ה-Tropomyosin Receptor Kinase (TRK- TrkB, TrkA ו- TrkC).
קולטני TRK, מפעיליהם - הנוירוטרופינים והמסלול הנורמלי של העברת האותות (Signal transduction) של TRK
קולטני TRK מייצגים, באופן כללי, את המבנה המוכר של קולטני Tyrosine kinase. קולטנים אלה מורכבים מאתר חוץ-תאי אליו נקשר ה-Ligand, ממבנה החוצה את ממברנת התא ומאזור תוך תאי, בעל פעילות אנזימטית (Enzymatic) של Tyrosine kinase.
קולטני TRK הם בעלי זיקה גבוהה לארבעה ליגנדים (Ligands) חלבוניים מקבוצת הנוירוטרופינים (Neurotrophins) הנקשרים אליהם ומפעילים אותם. הנויטרופינים ממלאים תפקידים רבים בהתפתחות ובתפקוד של מערכת העצבים. לכל אחד מהנוירוטרופינים יש ספציפיות ל-TRK מסוים והוא נקשר אליו בזיקה גבוהה.
המסלול הנורמלי של העברת האותות של TRK מתחיל כאשר קשירה של נוירוטרופין לקולטני TRK, באתר החוץ תאי גורמת להיצמדות של שני קולטנים (דימריזציה, Dimerization). לאחר הדימריזציה מתבצעים זירחונים של שיירי Tyrosine מסוימים, הנדרשים לצורך ההפעלה של קולטן TRK ולהנעה של מסלולי העברת אותות המשכיים, היכולים להביא, בין היתר, לעליה בשגשוג תאי ולגדילה, למניעת אApoptosis (מוות תאי מתוכנן) ולהגדלה בשרידות תאית.
גנים מאוחים הקשורים למשפחת NTRK ומנגנונים כמניעי סרטן (Oncogenic drivers)
איחוי הגן TPM3-NTRK1, אותר בחולה עם סרטן של המעי הגס והחלחולת (CRC), בשנת 1986, ומאז זוהו, יותר מ-80 גנים מאוחים ממשפחת ה-NTRK, על פני מגוון רחב של גידולים.
מרבית האיחויים המאפיינים את ה- NTRKs מכילים אזור של הגן השותף, המקודד לאחד או יותר אתרי דימריזציה. אתרי דימריזציה אלה מתווכים פעילות טירוזין קינאז הקורית ללא תלות בקישור של Ligand לצורך הפעלה (פעילות קונסטיטוטיבית - Constitutive), ובכך מקנים פוטנציאל אונקוגני (Oncogenic potential), באמצעות אותות, המועברים ללא-הפרעה, בהמשך המסלול, ומקדמים שגשוג תאים ושרידות. הפעלה בלתי מבוקרת זו של מסלול העברת האותות, עלולה לגרום לסרטן או לסייע בהתפתחותו.
מחלות סרטן עם איחויי NTRKs
מספר מחלות סרטן נדירות מציגות שכיחות גבוהה (מעל 80 אחוזים) של איחויי NTRKs, בעוד שמחלות סרטן נפוצות יותר, מראות שכיחות נמוכה יותר (מתחת ל-25 אחוזים) של איחויי NTRKs. ההערכה הכללית כי היארעות איחויי NTRKs היא עד אחוז אחד מכלל הגידולים המוצקים. מסתמן, כי אירועי איחוי גנים קורים בצורה נפוצה יותר עם NTRK1 ו-NTRK3, למעט כנראה, בגידולים במוח.
מחלות סרטן נדירות
נמצא כי האיחוי ETV6-NTRK3 מופיע בכ-70 אחוזים מהמקרים של פיברוסרקומה של תינוקות (Infantile fibrosarcoma ,IFS) . המחלה מייצגת פחות מ-1 אחוז מכלל מחלות הסרטן בילדים, אך היא ה-Sarcoma של רקמות רכות (שאינה Rhabdomyosarcoma), הנפוצה ביותר בילדים מתחת לגיל שנה. כמו כן נמצא האיחוי במחלה זהה היסטולוגית ל-IFS - נפרומה מזובלסטית מולדת (Congenital mesoblastic nephroma ,CMN), גידול מסוג תאי ציר (Spindle) של הכליה, אשר קורה באותה קבוצת גיל ומייצג כ-5 אחוזים מכלל מחלות הסרטן של הכליה בילדות.
האיחוי ETV6-NTRK3 נתגלה מאוחר יותר אף בשתי מחלות נדירות נוספות, בקרצינומה מפרישה של השד (Secretory breast carcinoma ,SBC) המהווה כ-0.15 האחוז מכלל סרטני השד ובקרצינומה מפרישה של בלוטות הרוק (MASC, Mammary analogue secretory carcinoma).
סוגים נפוצים של סרטן
איחויי NTRKs בסוגי סרטן נפוצים, מופיעים בשכיחות נמוכה יחסית, ואותרו בסרטן פפילרי של בלוטת התריס (Papillary thyroid cancer - PTC), סרטן המעי הגס והחלחולת (CRC), סרטן התוספתן (Appendix cancer), סרטן ריאות של תאים לא-קטנים (Non-small cell lung cancer - NSCLC), Sarcoma, Melanoma ובמחלות סרטן של מערכת העצבים המרכזית - כולל גליובלסטומה רב-צורנית (Glioblastoma multiforme ,GBM) וגליומות (Gliomas) ואסטרוציטומות פדיאטריות (Pediatric astrocytomas).
בנוסף לכך, נמצא כי מחלות סרטן נפוצות המעגנות איחויים של NTRKs, כמו סרטני ריאות ומלנומות נמצאו כבעלי נטייה לגרורות במערכת העצבים המרכזית.
מחלות סרטן אחרות
איחויים של NTRKs דווחו בסרטן תוך-כבדי של דרכי המרה (Intrahepatic cholangiocarcinoma), בסרטני כיס המרה (Gallbladder adenocarcinomas), בסרטן שד, בגידולים סטרומליים גסטרואינטסטינליים (GIST, Gastrointestinal stromal tumours), בסרטני לבלב (Pancreatic carcinomas), בגידולים נוירואנדוקריניים של המעי הדק, ועוד. בנוסף לנוכחות בגידולים מוצקים, איחויים של NTRKs אותרו בלוקמיה לימפובלסטית חריפה (Acute lymphoblastic leukaemia ,ALL) ולוקמיה מיאלואידית חריפה (Acute myeloid leukaemia ,AML) בשכיחות של מתחת ל-5 אחוזים .
טיפול מכוון מטרה עם מעכבי TRKs במחלות סרטן עם איחויי NTRKs
מעכבי Tyrosine kinase (TKis) כמעכבי TRKs
ניסויים פרה-קליניים עם מעכבים של קולטני TRK וניסויים קליניים נוספים, עם מעכבים של טירוזין קינאז (TKIs), אישרו את התפקיד שממלאים איחויים של NTRKs כמניעים אונקוגניים (Oncogenic drivers) .
מספר TKIs עם דרגות שונות של פעילות כנגד TrkB ,TrkA או TrkC, ניתנים לסיווג כמעכבי קינאזות מרובות (מולטי-קינאזות, Multi-kinases) עם פעילות כנגד טווח רחב של יעדים, בכללם TRKs. קבוצת מעכבי המולטי-קינאזות כוללת את Crizotinib, Cabozantinib, Entrectinib ועוד.
המעכב הסלקטיבי היחיד של TRKs, הנמצא בשימוש הוא Larotrectinib.
מעכבי TRKs מהדור הראשון, שאושרו לשיווק בארצות הברית ובישראל, עבור טיפול בגידולים מוצקים, המעגנים איחויים של NTRKs, ללא מוטציות עמידות, הם Larotrectinib (Vitrakvi, Bayer ישראל) אשר אושר לשיווק עבור טיפול בכל הגילאים ו-Entrectinib (Rozlytrek, Roche ישראל) אשר אושר לשיווק עבור טיפול בילדים מגיל 12 שנים ובמבוגרים.
ניסויים פרה-קליניים של Larotrectinib ו-Entrectinib
על בסיס ניסויים במבחנה (In vitro) Larotrectinib ו-Entrectinib עיכבו קולטני TRK בריכוזים ננומולריים (Nanomolar) נמוכים ונמצאו יעילים ביותר, בעיכוב גדילה של תאים שעברו התמרה (טרנסדוקציה, Transduction) עם איחויי NTRKs שונים ושל קווי תאים של סרטן ראשוני שעיגנו סידור-מחדש של NTRKs, במבחנה ובעכברים.
טיפול במודלים של סרטן שהכילו גנים מאוחים של NTRKs, הביאו לעיכוב של מסלולי העברת אותות, המובילים להתפתחות סרטן.
ניסויים קליניים של Larotrectinib ו-Entrectinib
Larotrectinib הוא מעכב פומי פוטנטי (Potent) וסלקטיבי (Selective) של שלושת חלבוני ה-TRK.
הפעילות של Larotrectinib בחולים עם גידולים בעלי איחויים של NTRKs נחקרה ב-3 ניסויים קליניים שכללו חולים פדיאטריים (Pediatric), מתבגרים ומבוגרים.
55 חולים עם גידולים מוצקים נכללו באנליזה הראשונית ו-159 חולים נחקרו במסגרת אנליזה מרוכזת. גידולים של בלוטות הרוק (22 אחוזים), Sarcoma של רקמות רכות (20 אחוזים), Fibrosarcoma של תינוקות (IFS) (13 אחוזים) וסרטן של בלוטת התריס (9 אחוזים), היו הגידולים הנפוצים ביותר.
שיעור התגובה האובייקטיבית (Objective Response Rate ,ORR) היה כ-80 אחוזים, ושיעור התגובה המלאה (Complete Response ,CR) היה 16 אחוזים. תופעות הלוואי הרציניות הנפוצות ביותר, הקשורות לטיפול, היו עליות ברמות אנזימי כבד ובחילה.
אף על פי שרוב החולים בניסויים קיבלו לרוטרקטיניב עבור מחלה גרוררתית, במספר חולים הייתה מחלה מקומית מתקדמת, למשל 2 ילדים עם IFS של הברך, שחוו הצטמקות משמעותית של הגידולים עם הטיפול, מה שמנע כריתה של הגפיים. מקרים אלה מבליטים את השימוש הפוטנציאלי של עיכוב TRK, כטיפול נאו-אדג'ובנטי (Neoadjuvant) עבור חולים עם איחויים של NTRKs ועם מחלה שאינה גרוררתית.
אנטארקטיניב, שייך לקבוצת מעכבי המולטי קינאזות ואף הוא מעכב פומי של כלל ה-TRKs, עם פעילות נוספת כנגד ROS1 ו-ALK. תוצאות אנליזה מרוכזת של ניסויים קליניים עם Entrectinib בחולים מבוגרים עם גידולים מוצקים מתקדמים או גרורתיים, ועם איחויי NTRKs, הראו שיעור תגובה אובייקטיבית (ORR) של 57 אחוזים ושיעור תגובה מליאה (CR) של 7 אחוזים. תופעות הלוואי הרציניות הנפוצות ביותר, הקשורות לטיפול, היו הפרעות במערכת העצבים.
עמידות לטיפול
עמידות ל-Larotrectinib ול-Entrectinib עלולה להתרחש על ידי התפתחות של מוטציות ב-NTRKs. מעכבי TRKs מדור-שני, כמו Selitrectinib (Loxo של Bayer) נמצאים תחת פיתוח קליני, תוך התבססות על יכולתם להתגבר על עמידות נרכשת, המתווכת על ידי מוטציות נרכשות ב- NTRKs.
הבהרה:
- אין באמור לעיל, משום ייעוץ או המלצה רפואית או תרופתית כלשהם, והמידע אינו בא להחליף בדיקה וייעוץ על ידי רופא מומחה או טיפול תרופתי
- בכל עניין רפואי או תרופתי, יש לפנות לרופא המטפל
ביבליוגרפיה
- The impact of translocations and gene fusions on cancer causation: Mitelman F et al., Nat Rev Cancer. 2007 Apr; 7(4):233-45.
- Detecting and targeting oncogenic fusion proteins in the genomic era: Davare MA & Tognon CE., Biol Cell. 2015 May; 107(5):111-29.
- NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy: Cocco E et al., Nat Rev Clin Oncol. 2018 Dec; 15(12):731-747.
- Gene fusions and chimeric RNAs, and their implications in cancer: Wu H et al., Genes Dis. 2019 Aug 30; 6(4):385-390.
- Tropomyosin receptor kinase (TRK) biology and the role of NTRK gene fusions in cancer:Amatu A et al., Ann Oncol. 2019 Nov; 30 Suppl 8:viii5-viii15.
- NTRK Fusions in Central Nervous System Tumors: A Rare, but Worthy Target: Gambella A et al., Int J Mol Sci. 2020 Jan 23; 21(3). pii: E753.
- Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials: Doebele RC et al., Lancet Oncol. 2020 Feb; 21(2):271-282.
- Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials: Hong DS et al., Lancet Oncol. 2020 Apr; 21(4):531-540.
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר צחי הרץ B.Pharm. Ph.D., יועץ בנושאי תרופות ותוספי תזונה