כולנגיוקרצינומה - Cholangiocarcinoma

הדפס

כולנגיוקרצינומה
Cholangiocarcinoma
Micrograph of an intrahepatic cholangiocarcinoma (right of image) adjacent to benign hepatocytes (left of image). H&E stain.
ICD-10	Chapter C 22.1
ICD-9	155.1 , 156.1
MeSH	D018281
יוצר הערך	ד"ר חני ישועה, פרופ' רן אורן

כולנגיוקרצינומה הינו גידול ממאיר שמקורו מהתמרה ממאירה של הכולנגיוציט, תא האפיתל המצפה את צינורית המרה. גידול זה הינו גידול הכבד השני בשכיחותו. בשנים האחרונות נצפתה עליה בשכיחות הגידול בארצות המערב. מדובר בגידול אגרסיבי עם שרידות ממוצעת של פחות מ-24 חודשים. הגידול מוגדר על פי מיקומו בעץ המרתי, יתכן גידול תוך כבדי או גידול חוץ כבדי. הגידול החוץ כבדי מחולק לגידול פריהילרי או מרוחק, על פי מיקומו בעץ המרתי. גידול פריהילרי מוגדר כגידול הנמצא עד 2 ס"מ מהפיצול של צינור המרה המשותף וידוע גם בשם גידול קלאצקין (Klatskin tumor). גידול מרוחק פוגע בחלק האמצעי או המרוחק של צינור המרה הראשי. המחלה הינה קשה ביותר, מגיבה לטיפול רק אם נמצאה בשלב מאוד מוקדם ומכאן חשיבות הערנות לקיומה והגילוי המוקדם בקבוצות סיכון.

אפידמיולוגיה

שכיחות הגידול שונה בארצות שונות. השכיחות הגבוהה ביותר הינה באסיה והנמוכה ביותר באוסטרליה. שכיחות הגידול הינה 10-15% מגדולי הכבד. שכיחות הגידול בארה"ב היא 1/100000 כאשר גם שם השכיחות משתנה בהתאם לקבוצה אתנית עם שכיחות גבוהה יותר בקרב היספנים ונמוכה יותר בקרב אפרו-אמריקאים. בשנים האחרונות חלה עליה בתמותה מכולנגיוקרצינמוה תוך כבדית, שיעור של 4% לשנה, ללא שינוי בתמותה מכולנגיוקרצינומה חוץ כבדית. ממצאים חדשים של השנים האחרונות מרמזים שכולנגיוקרצינומה תוך וחוץ כבדית הינם גידולים שונים מבחינה ביולוגית, עובדה היכולה להסביר את השינוי מבחינה אפידמיולוגית בשכיחות המחלה, גורמי הסיכון ושעורי התמותה.

אטיולוגיה

גורמי הסיכון לפתח כולנגיוקרצינומה מתחלקים לגורמי סיכון הקשורים למערכת המרה וכאלו שאינם קשורים למערכת המרה.

גורמים סיכון הקשורים למערכת המרה

1. גורם הסיכון השכיח ביותר להתפתחות הגידול הוא דלקת דרכי מרה טרשתית ראשונית ((Primary sclerosing cholingiris (PSC). שכיחות התפתחות כולנגיוקרצינומה בחולים עם דלקת דרכי מרה טרשתית היא 5-15%. הסיכון לפתח הגידול גבוה בעיקר בשנתיים וחצי הראשונות מהאבחון.
2. אבני מרה תוך כבדיות – הסיכוי לפתח כולנגיוקרצינומה בחולים עם אבני מרה תוך כבדיות עומד על 10%, בעוד של-70% מהחולים עם כולנגיוקרצינומה יש גם אבני מרה תוך כבדיות.
3. לחולים עם מומים של דרכי המרה כמו מחלה על שם קרולי ומחלה פיברופוליציסטית מולדת יש סיכון של 10-15% לפיתוח הגידול.
4. אדנומה או פפילומה של דרכי המרה.
5. זיהומים פרזיטריים כגון שיסטוזומה ג'פוניסום (Shistosoma japonicum), קלונורכיס סינסיס (Clonorchis sinesis) או אופיסתורכיס ויוריני (Opisthorchis viverrini), וחיידקים כגון סלמונלה טיפי (Salmonella typhi).
6. בעיות נוספות בדרכי מרה כגון כריתת כיס מרה. במספר מחקרים נמצא קשר בין המחלה לסיכון מוגבר להתפתחות כולנגיוקרצינומה, באחרים לא. לגבי שחמת מרתית ראשונית ((Primary biliary cirrhosis (PBC) לא הצליחו להוכיח קשר באופן ברור.

גורמי סיכון שאינם קשורים למערכת המרה והכבד

1. קרצינוגניים כימיקליים דוגמת חומרי ניגוד להדמיה.
2. אלכוהול –צריכה של מעל 80 גרם אלכוהול ליום הוכחה כקשורה לסיכון מוגבר להתפתחות כולנגיוקרצינומה.
3. מחלת כבד פרנכימטית כרונית - שחמת מכל סיבה שהיא. דלקת כבד אלכוהולית, המוכרומטוזיס ומחלת הכבד השומני שאינה עקב צריכת אלכוהול. בשנים האחרונות רבו הראיות שיש קשר בין זהום בצהבת נגיפית מסוג B ו-C לשכיחות מוגברת של כולנגיוקרצינומה.
4. מחלות בדרכי העיכול כמו דלקת לבלב כרונית, כיב בתריסריון ומחלת מעי דלקתית ((Inflammatory bowel disease (IBD).
5. השמנה, סוכרת ועישון נחקרו בשנים האחרונות כמצבים המעלים סיכון להתפתחות כולנגיוקרצינומה.

קליניקה

מבחינת אנמנזה המטופל יתלונן על צהבת, צואה בהירה, גרד, ירידה בתאבון, אובדן משקל וכאבי בטן ימנית עליונה. בבדיקות מעבדה ניתן לראות רמות גבוהות של בילירובין. צהבת הינה הסימן השכיח ביותר של סרטן בדרכי המרה, אך היא תתגלה מאוחר בגידולים תוך כבדיים ופריהילריים.

אבחנה

אמצעי ההדמיה כמו סונר, CT ו-MRI מוגבלים מבחינת היכולת שלהם לאבחן הגידול. לבדיקת MRCP יכולת אבחון של גדולים תוך כבדיים עם רגישות של כ86% וספיציפיות של 98% אך כיוון שמדובר בהדמיה לא חודרנית אין יכולת לדגום רקמה. בדיקת ERCP מדגימה היטב את צינוריות המרה ומאפשרת לקיחת דגימה ציטולוגית עם רגישות נמוכה אך ספציפיות של כמעט 100%. שיטות אבחנה חדשות היכולות להחליף ציטולוגיה הינן אנליזת תמונה דיגיטלית (Digitized image analysis), בה מודדים כמות DNA בגרעין התא כולל המורפולוגיה ופיזור הכרומטין, ובדיקת (Fluorescent in situ hybridization)‏ FISH לגילוי שינויים כרומוזומליים. בנוסף ניתן להשתמש ב-ERCP להשתלת תומכן על מנת להקל על צהבת.

בנוסף קיימים מספר ביומרקרים שעוזרים להגיע לאבחנה . הבעיה היא שהביומרקרים סובלים מרגישות וספיציפיות נמוכות. המרקר הגידולי בו משתמשים לרב הוא CA 19-9. הבעיה שרמה גבוהה של CA19-9 תיתכן גם בגדולי לבלב וקיבה, בשחמת מרתית ראשונית, בדלקת דרכי המרה ובגדולים גינקולוגיים. הרגישות והספציפיות לאבחנת כולנגיוקרצינומה בחולים עם דלקת דרכי מרה טרשתית ראשונית הינה 79% ו98% בהתאם עם סף של 129 יחידות למ"ל.

האבחנה המבדלת רחבה וכוללת היצרות שפירה של דרכי מרה, גדולים ממאירים של כיס המרה והלבלב ודלקת דרכי מרה טרשתית ראשונית.

טיפול

הטיפול מתבסס על טיפול ניתוחי הכולל כריתה מקומית או השתלת כבד, טיפול פוטודינמי, רדיותרפיה וטיפול תרופתי.

טיפול ניתוחי

הטיפול היעיל היחיד הוא טיפול ניתוחי רדיקלי, אולם ניתוח רדיקלי אפשרי רק ב40% מהחולים כיוון שהמחלה בדרך כלל מתגלית בשלבים מאוחרים.

פותחה חלוקה מיקרוסקופית ל-Staging של כולנגיוקרצינומה תוך כבדית, בעוד שערכה מוגבל בגידולים חוץ כבדיים. בחולים אלו גם סיווג לפי TNM הינה בעל ערך מוגבל. Staging קליני חשוב לפני החלטה על ניתוח וכולל בירור לגבי התפשטות פרוקסימלית ודיסטלית של הגידול, מעורבות כלי דם ונוכחות גרורות. הערכה זו יכולה להתבסס על דופלר-סונר, CT, MRI או EUS. ל-FDG-PET רגישות של כ-65% לגלוי גרורות.

הטיפול בגידול תוך כבדי מקומי הוא כריתת סגמנט או אונה כבדית עם אחוזי חיות לאחר 5 שנים של כ22-44%. התפשטות לכלי דם או בלוטות לימפה מורידה אחוזי חיות. גם ללא התפשטות מקומית יש אחוזים גבוהים של חזרת הגידול.

היבטים מיוחדים של חולים עם דלקת דרכי מרה טרשתית ראשונית וכולנגיוקרצינומה

1. הגידול נוטה להופיע במספר מקומות ולא מופיע כגידול בודד.
2. סיכון מוגבר להופעת גידול חדש.
3. חולים עם דלקת דרכי מרה טרשתית ראשונית נמצאים בסיכון מוגבר להתקפים דלקתיים חוזרים ולחזרת כולנגיוקרצינומה במידה ומתבצעת השקה בין דרכי המרה למעי (Biliary enteric anastamosis).
4. החולים סובלים בדרך כלל ממחלת כבד בסיסית מתקדמת.

כיום נשקלות אפשרויות השתלת כבד כטיפול בחולים עם דלקת דרכי מרה טרשתית וכולנגיוקרצינומה.

טיפול פוטודינמי

ניתן להציע טיפול זה לחולים שאינם מועמדים לטיפול ניתוחי. הטיפול לבד או עם השתלת תומך מתאים להקלת סימנים. לאחרונה הופיעו מספר פרסומים גם לגבי רדיותרפיה כטיפול בגידול פריהילרי.

טיפול תרופתי

הטיפול הכימותרפי המקובל ביותר הוא 5-Flurouracil ‏(5-פלואורואורציל) עם תוצאות מאכזבות למדי.

טיפולים נוספים שנוסו הינם Gemcitabine (גמציטאבין), שילוב של 5-פלואורואורציל עם Abiplatin ‏(Cisplatin) (אביפלטין ; ציספלטין) וEpirubicin (אפירוביצין). שילובים אפשריים נוספים הינם Xeloda ‏(Capecitabine) (קסלודה ; קפציטאבין) ו-Oxaliplatin (אוקסליפלטין) או ציספלטין.

טיפולים ביולוגיים נמצאים כעת במחקר.

ביבליוגרפיה

1. Gatto M, Alvaro D. New insights on cholangiocarcinoma. World J Gastrointest Oncol. 2010 Mar 15;2(3):136-45
2. Gatto M, Alvaro D. Cholangiocarcinoma: risk factors and clinical presentation. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010 Apr;14(4):363-7. Review
3. Cardinale V, Semeraro R, Torrice A, Gatto M, Napoli C, Bragazzi MC, Gentile R, Alvaro D. Intra-hepatic and extra-hepatic cholangiocarcinoma: New insight into epidemiology and risk factors. World J Gastrointest Oncol. 2010 Nov 15;2(11):407-16
4. Zografos GN, Farfaras A, Zagouri F, Chrysikos D, Karaliotas K. Cholangiocarcinoma: principles and current trends. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2011 Feb; 10(1):10-20

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר חני ישועה, שרותי בריאות כללית, היחידה לרפואת משפחה מחוז תל-אביב יפו; פרופ' רן אורן, מנהל המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד, המרכז האוניברסיטאי הדסה, ירושלים