מוליבדן - Molybdenum

הדפס

מדריך בדיקות מעבדה
מוליבדן
Molybdenum
שמות אחרים	מוליבדנום
מעבדה	כימיה בדם
תחום	יסודות קורט
טווח ערכים תקין	0.3-2.0 ננוגרם/מ"ל
יוצר הערך	פרופ' בן-עמי סלע

מטרת הבדיקה

ניטור של הזנה שאינה פומית; ניטור של שחיקה של תותב אורטופדי מתכתי; בחינת מחלת molybdenum cofactor deficiency; בחינה של טוקסיות אפשרית של מוליבדנום.

מידע קליני

מוליבדנום הוא יסוד קורט חיוני הנמצא בתזונה היומית. הוא קו-פקטור של מספר אנזימים החשובים במטבוליזם של חנקן. כיוון שהוא שכיח בסביבה ובעיקר בחומרים צמחיים, חסר במוליבדנום נדיר יחסית במבוגרים הניזונים מדיאטה ממוצעת. הצריכה האופיינית של יסוד זה ברוב האזורים הגאוגרפיים היא בין 45-90 מיקרוגרם/ליום. שתן הוא המקור העיקרי להפרשת מוליבדנום מהגוף, אם כי רמות יתר שלו מופרשות גם דרך המרה. חסר מוליבדנום בהזנה ורידית מתבטא בתסמינים כגון תיאבון מופחת, פיגור בגדילה, קצב לב מוגבר, עיוורון ותרדמת. ניתן לתקן תסמינים אלה על יד תוספי מוליבדנום. מחלת חסר molybdenum cofactor היא מפגע גנטי חמור הנובע ממוטציות בגנים MOCS1, MOCS2 ו-GEPH. טוקסיות של מוליבדנום נדירה ומתרחשת בעיקר בין עובדי מכרות הנחשפים אליו, בשיעורים של למעלה מ-400 מיקרוגרם/יום. מוליבדנום מפריע לקליטת נחושת, וסבורים שהטוקסיות שלו נובעת בעיקר בגין חסר נחושת (אנמיה היפוכרומית ונויטרופניה), וכן בגין עיכוב האנזים xanthine oxidase (הגורם להצטברות של חומצת שתן). רמות מוליבדנום בנסיוב מוגברות מעל תחום הנורמה באנשים עם תותבי מפרקים מתכתיים, המורכבים בדרך כלל מכרום, קובלט ומוליבדנום.

שחיקת תותבים מגבירה את ריכוז יוני מוליבדנום בצירקולציה, כאשר ריכוזים מעל 10 ננוגרם/מ"ל במטופל עם תותבי מוליבדנום מרמזת על שחיקה משמעותית של התותב. רמות מוגברות של מוליבדנום בנסיוב יכולה להופיע בהפאטיטיס נגיפית חדה, הפאטיטיס פעילה כרונית, מחלת כבד אלכוהולית, ועוד מפגעי כבד דלקתיים (Witzleb וחב' ב-Acta Orthop משנת 2006).

מטבוליזם וחסר של מוליבדנום

מוליבדנום הוא יסוד קורט דיאטטי חיוני (Schwarz & Belaidi ב-Metal Ions in Life Sciences משנת 2013). ביונקים ידועים מספר אנזימים התלויים במוליבדנום, כאשר כולם מכילים באתר הפעיל שלהם molybdenum cofactor (להלן Moco) המבוסס על pterin: האנזימים הללו הם aldehyde dehydrogenase, xanthine oxidase, NADH dehydrogenase , sulfite oxidase ו-amidoxime reductase מיטוכונדריאלי (Mendel ב-BioFactors משנת 2009). אנשים עם חסר חמור במוליבדנום בהם האנזים sulfite oxidase בעל פעילות מוגבלת חשופים לתגובה טוקסית לסולפיטים במזון (Cohen וחב' ב- Proc Natl Acad Sci USA משנת 1973). גוף האדם מכיל בערך 0.07 מיליגרם מוליבדנום /ק"ג משקל גוף (Holleman ו-Wiberg ב-Inorganic Chem Academic Press משנת 2001), עם רמות גבוהות יותר בכבד ובכליות ונמוכות יותר בחוליות. מוליבדנום מצוי גם בתוך ה-enamel של השיניים ומונע את ריקבונם (Curzon וחב' ב-J Dental Res משנת 1971). טוקסיות חריפה ממוליבדנום לא נמצאה באדם, והטוקסיות תלויה באופן מובהק בדרגה הכימית של היסוד. מחקרים בחולדות הראו שהמינון הקטלני החציוני (LD50) הוא 180 מיליגרם/ק"ג עבור מספר תרכובות של מוליבדנום (Oak Ridge National Laboratory משנת 2007). למרות שחסרים נתונים באשר לטוקסיות באדם, מחקרים בחיות הראו שצריכה יומית כרונית של מעל 10 מיליגרם מוליבדנום, עלולה לגרום לשלשולים, עיכוב בגדילה, משקל גוף ירוד, אי-פריון ושיגדון (gout). צריכה בסדר גודל כזה של מוליבדנום עלולה להשפיע על הריאות, הכליות והכבד (Coughlan ב-J Inherit Metab Dis משנת 1983, Barceloux ו-Barceloux ב-Clin Toxicol משנת 1999). ידוע גם ש-sodium tungstate הוא מעכב תחרותי של מוליבדנום, כאשר tungsten דיאטטי מפחית את רמות מוליבדנום ברקמות.

ריכוזים נמוכים של מוליבדנום בקרקע ברצועה הגיאוגרפית מצפון סין לאירן, גורמת לחסר כללי דיאטטי של מוליבדנום, והיא מיוחסת לשיעורים מוגברים של סרטן הוושט (Yang ב-Cancer Res משנת 1980, Nouri וחב' ב-Arch Iranian Med משנת 2008, ו-Zheng וחב' ב-Acta Ped Sin משנת 1982). בהשוואה לארה"ב בה ריכוזי מוליבדנום בקרקע גבוהים יותר, אנשים החיים באזורים עם ריכוזי מוליבדנום פחותים בקרקע נמצאים בסיכון גבוה פי-16 ללקות בקרצינומה של תאי הקשקש בוושט (Taylor וחב' ב-Cancer Res משנת 1994).

חסר מוליבדנום דווח גם כתוצאה של הזנה ורידית של מזון נטול-מוליבדנום לפרקי זמן ממושכים. מצב זה גורם להצטברות urate וסולפיט, בדומה למצב של חסר של molybdenum cofactor. עם זאת, התוצאות הנוירולוגיות אינן כה בולטות כמו שמוצאים בחסר מולד של ה-cofactor (על פי Abumrad ב-Bull NY Acad Med משנת 1984).

כתוצאה מהפיזור הנרחב של מוליבדנום בסביבה ובעיקר בחומר צמחי, חסר מוליבדנום נדיר יחסית בקרב מבוגרים הניזונים מדיאטות ממוצעות ונורמליות. צריכת מוליבדנום יומית ממוצעת ברוב האזורים הגיאוגרפיים היא בין 45 עד 90 מיקרוגרם. מעלי גירה הצורכים כמויות גדולות של מוליבדנום סובלים משלשולים, פיגור בגדילה, אנמיה ו-achromotrichia (או פרווה דלת פיגמנט). ניתן להקל על תסמינים אלה על ידי מתן תוספי נחושת, מתן מזון עתיר-נחושת או הזרקת נחושת (Suttle ב-Proc Nutr Soc משנת 1974). תסמיני חסר נחושת עלולים להחמיר בחסר של גופרית (Hauer ב-Wayback Machine משנת 2010). חסר של נחושת יכול להיות מושרה למטרות טיפוליות על ידי ammonium tetrathiomolybdate שמסוגל להיקשר לנחושת. רמות גבוהות של מוליבדנום עלולות להפריע לצריכת או ספיגת נחושת, ולגרום לחסר בנחושת. מוליבדנום מונע מחלבוני הפלזמה מקשירת נחושת, וכן מגביר את רמת הנחושת המופרשת בשתן. Tetrethiomolybdate הוכנס כטיפול במחלת Wilson והוא פועל הן למניעת ספיגת נחושת במעי, והן בהגברת הפרשת הנחושת. תכשיר זה נמצא מונע גם אנגיוגניות על ידי מניעת תהליך הטרנסלוקציה בממברנה התלוי ביוני נחושת (Brewer וחב' ב-Arch Neurol משנת 2003). הטיפול ב- tetrathiomolybdate נראה מסלול מבטיח במקרים של סרטן, ניוון-המקולה-התלוי-בגיל או בתרחישים אחרים בהם מעורב שגשוג פתולוגי של כלי דם (Brewer וחב' ב-Clin Cancer Res משנת 2004).

אבק המכיל מוליבדנום כמו גם אדים, הנקלטים במכרות או בעבודות מתכת, עלולים להיות טוקסיים, כיוון שאבק הנספג בסינוסים עלול להיבלע בהמשך. חשיפה ממושכת לרמות נמוכות של מוליבדנום עלולה לגרום לגירוי בעור ובעיניים. ההנחיות הן שרמת המוליבדנום המרבית המותרת בחשיפה למשך 8 שעות ביממה היא 5 מיליגרם/מ³. חשיפה של 60-600 מיליגרם/מ³, עלולה לגרום לעייפות, כאבי ראש ופרקים, ואילו חשיפה ל-5,000 מיליגרם/מ³ עלולה אף לסכן חיים.

חסר ב-molybdenum cofactor

חסר ב-molybdenum cofactor הוא תרחיש נדיר (המתרחש ב-1 ל-100 עד 200 אלף יילודים ברחבי העולם) ומאופיין על ידי תפקוד מוחי לקוי (אצפלופתיה) המחמיר עם הזמן. תינוקות עם פגם זה נראים נורמלים בלידה, אך תוך שבוע הם מפגינים קשיים בהזנתם, ומפתחים פרכוסים שאינם משתפרים בטיפול. אנומליה מוחית המתבטאת באטרופיה של רקמת המוח, מובילה לפיגור התפתחותי בולט, אי אפשרות לישיבה עצמאית או יכולת דיבור. אחוז קטן של תינוקות עם חסר זה, מפגין תגובה נחרדת מוגזמת לגירויים בלתי צפויים כרעשים רמים (hyperekplexia). תסמינים נוספים של חסר ב-molybdenum cofactor הם מיקרוצפאלוס, ותווי פנים "גסים". בדיקות מעבדה של לוקים בחסר הקופקטור, מגלים בשתן רמה גבוהה של סולפיטים, של S-sulfocysteine, של xanthine ושל hypoxanthine, ורמה נמוכה של uric acid בדם. התמותה בקרב תינוקות/ילדים אלה מתרחשת בשנות החיים הראשונות. בספרות הרפואית מתוארים רק כ-150 מקרים של חסר הקופקטור, אם כי ההשערה היא שמדובר במספר גדול משמעותי, שהרי רוב המקרים אינם מאובחנים (Bayram וחב' ב-Eur J Pediatr Neurol משנת 2013, Mendel ב-J Biol Chem מאותה שנה, Reiss וחב' ב-Am J Hum Genet משנת 2001, ו-Reiss ו-Johnson ב-Hum Mutat משנת 2003).

חסר של molybdenum cofactor נגרם על ידי מוטציות בגנים MOCS2 ,MOCS1 ו-GPHN. ישנן 3 צורות של מפגע זה, B ,A ו-C. שלוש צורות אלו זהות בתסמיניהן, אך נבדלות אחת מהאחרת על פי הגן הפגום שלהן: מוטציות בגן MOSC1 גורמות לצורה A; מוטציות בגן MOCS2 גורמות לצורה B; ומוטציות בגן GPHN גורמות לצורה C. החלבונים הנוצרים מכול אחד משלושת הגנים האמורים, משתתפים בביוסינתזה של molybdenum cofactor, החיוני לפעילות של האנזימים שהוזכרו למעלה. נראה ש-sulfite המבוקע בדרך כלל על ידי על ידי אחד האנזימים התלויים ב-molybdenum cofactor, הוא טוקסי במיוחד בעיקר למוח. הצטברות sulfite בריכוז גבוה, אחראי להופעת אנצפלופתיה, פרכוסים, והתסמינים הנוספים בחסר הקופקטור. ההורשה של חסר ב-molybdenum cofactor היא אוטוזומלית-רצסיבית. שמות נוספים לחסר קופקטור זה הם: combined deficiency of sulfite oxidase, xanthine dehydrogenase, combined molybdoflavoprotein enzyme deficiency, combined xanthine oxidase and sulfite oxidase and aldehyde oxidase deficiency, ו-MOCOD.

חסר מוליבדנום בחיות

חסר מוליבדנום אמור להתרחש בקרקע חומצית, עשירה באוקסידים של ברזל. צמחים עם רמות מוליבדנום רעילות לצאן ולבקר צומחים לרוב על קרקע רקבובית, או בקרקע עם ניקוז ירוד. יחסי הגומלין המטבוליים בין מוליבדנום, נחושת וגופרית הם בעלי חשיבות ביולוגית (Bremmer ב-Proc Nutr Soc משנת 1979, Kaul וחב' ב-J Am Chem Soc משנת 1985, Allen ו-Growthorne ב-J Inorg Biochem משנת 1986, ו-Rajagopalan ב-Nutr Rev משנת 1987). ניתן לייצר חסר של מוליבדנום בחולדות על ידי הכללת 45-94 מיליגרם של טונגסטן, בצורת טונגסטאט בכל קילוגרם מזון. אכילת מזון דל במוליבדנום עלול לגרום להופעת אבני קסנטין בכבשים (Askew ב-N Z J Agrc Res משנת 1958). דיאטה דלה במוליבדנום בה הואכלו עזים (Anke וחב' ב-Trace Elements metab in Men & Animals משנת 1978), ותרנגולות (Payne ו-Bains ב-Vet Rec משנת 1975), גרמה להשפעה מזיקה בתחום הפוריות. עזים סבלו משיעור גבוה של הפלות, ותרנגולות סבלו אף הן מתמותה מוגברת של אפרוחים. באוסטרליה ובארה"ב תוארה בחסר מוליבדנום תסמונת בתרנגולות שבאה לביטוי באיבוד נוצות, פגם בהתגרמות העצם, ושינויי סחוס בפרקים שגרמו לעופות אלה לאיבוד תנועה. הקשר לחסר מולבדנום הודגם בבהירות על ידי העלמות מלאה או חלקית של תסמינים אלה כאשר הוסף למזון מוליבדנום בריכוז של 0.5 עד 2.5 מיליגרם/ק"ג משקל (Bains ו-Mckenzie ב-Aust Vet J משנת 1975, ו-Payne ב-Trace Element Metabolism משנת 1978).

סכנות בריאותיות מעודף מוליבדנום

באנשים בריאים צריכת דיאטה עתירת מוליבדנום בדרך כלל אינה מהווה סכנה בריאותית כיוון שעודף היסוד מופרש במהירות בשתן (Novotny ב- J Evid Compl Alt Medמשנת 2011). מחקר אחד שנערך בארמניה עם ריכוזי מוליבדנום גבוהים בקרקע בחן צריכה יומית גבוהה של 10-15 מיליגרם ליום. נמצא שחלק מצורכי מוליבדנום ברמה זאת, חוו כאבי פרקים, תסמינים דומים לשיגדון, ורמות גבוהות במיוחד של חומצת שתן.

רמות סף עליון נסבלות של מוליבדנום

גיל	זכרים	נקבות	היריון	הנקה
0 עד שנה	לא נקבע	לא נקבע
1-3 שנה	300mcg	300 mcg
4-8 שנה	600mcg	600mcg
9–13 שנה	1,100mcg	1,100mcg
14–18 שנה	1,700mcg	1,700mcg
מעל 19 שנה	2,000mcg	2,000mcg
			1,700mcg
				2,000mcg

מי שתיה בדרך כלל מכילים רק כמויות קטנות של מוליבדנום. לפי נתוני ה-EPA משנת 2017. 0.8% ממי השתייה שנבחנו הכילו מוליבדנום בריכוז של מעל 40 מיקרוגרם/ליטר. על פי NHANES בסקר בשנים 1988-1994 כמות המוליבדנום הנצרכת ממי השתייה ב-100 הערים הגדולות ביותר בארה"ב היא בערך 3 מיקרוגרם ליום, על בסיס שתייה של 2 ליטר מים ביום.

תוספי מוליבדנום

מוליבדנום זמין כתוסף בצורת מוליבדנום כלוריד, מוליבדנום אספרטאט, סודיום מוליבדאט, מוליבדנום גליצינאט, מוליבדנום ציטראט, מוליבדנום פיקולינאט ואמוניום מוליבדאט.

הפרשת מוליבדנום מהגוף

רוב המוליבדנום מופרש מהגוף בשתן בצורת מוליבדאט. יתרה מכך, הפרשה בשתן של מוליבדנום מוגברת ככל שרמת מוליבדנום בדיאטה גבוהה יותר. כמויות קטנות של מוליבדנום מופרשות מהגוף בצואה בצורת מרה, וכמויות קטנות מופרשות בזיעה או בשיער (Gropper וחב' ב- Advanced Nutrition and Human Metabolism משנת 2006).

RDAs של מוליבדנום

גיל	זכרים	נקבות	היריון	הנקה
לידה עד 6 חודשים	2 מיקרוגרם	2 מיקרוגרם
7-12 חודשים	3 מיקרוגרם	3 מיקרוגרם
1-3 שנים	17 מיקרוגרם	17 מיקרוגרם
4-8 שנים	22 מיקרוגרם	22 מיקרוגרם
9-13 שנים	34 מיקרוגרם	34 מיקרוגרם
14-18 שנים	43 מיקרוגרם	43 מיקרוגרם	50 מיקרוגרם	50 מיקרוגרם
19 שנה ומעלה	45 מיקרוגרם	45 מיקרוגרם	50 מיקרוגרם	50 מיקרוגרם

(נתוני הטבלה על פי Beedham ב-Drug Metab Rev משנת 1985; Tsongas וחב' בסקר משנת 1980).